地中海貧血

盡管地中海貧血是一種良性病，但對(duì)患病兒童生長發(fā)育等多方面仍存在嚴(yán)重影響。目前，造血干細(xì)胞移植是最有效的治療手段。地貧患者如何提升移植成功率？移植前如何規(guī)范祛鐵？移植前又需注意哪些關(guān)鍵問題？東莞臺(tái)心醫(yī)院、高博醫(yī)學(xué)（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院廖建云醫(yī)生，將帶來專業(yè)解答！

原文鏈接：地貧札記①丨判斷是否地中海貧血，從一張血常規(guī)單開始……地中海貧血，也被稱為珠蛋白生成障礙貧血，是由一種或幾種珠蛋白肽鏈合成障礙（部分或全部缺乏）而引起的遺傳性溶血性疾病。地貧嚴(yán)重影響生命健康，對(duì)患者個(gè)人、家庭和社會(huì)都帶來巨大的負(fù)擔(dān)。為此，東莞臺(tái)心醫(yī)院、高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行哪戏酱焊唬▋和┭翰⊙芯吭壕臏?zhǔn)備了地貧系列科普，旨在普及地貧的防治、篩查、規(guī)范治療，詳細(xì)介紹了地貧的規(guī)范治療、注意事項(xiàng)，并隨時(shí)進(jìn)行更新，希望幫助大家更全面地了解地貧，打贏這場沒有硝煙的戰(zhàn)爭！地貧是一種隱性基因遺傳病，多數(shù)人只是攜帶地貧基因而不表現(xiàn)出任何貧血癥狀，我們稱之為地貧基因攜帶者。也有部分顯性基因攜帶者會(huì)出現(xiàn)面色蒼白、貧血、脾臟腫大等癥狀。如果要了解個(gè)人地貧患病或攜帶基因情況，必須接受正規(guī)的臨床地貧篩查和基因檢測才能確定。血常規(guī)檢查項(xiàng)目在全身體檢中是最基本的體檢項(xiàng)目，通過觀察血細(xì)胞的數(shù)量變化及形態(tài)分布從而判斷血液狀況及疾病，可以發(fā)現(xiàn)許多全身性疾病的早期跡象。對(duì)于疑似地貧患者，血常規(guī)檢查單上的報(bào)告關(guān)鍵有兩點(diǎn)：血紅蛋白合成障礙，紅系增生旺盛。重點(diǎn)關(guān)注紅系指標(biāo)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）升高或者正常、低血紅蛋白（HGB）低或者接近正常平均紅細(xì)胞體積（MCV）低平均血細(xì)胞血紅蛋白量（MCH）低平均血細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）低網(wǎng)織紅細(xì)胞(RET)升高地貧患者因造血代償可合并WBC和PLT升高注意：缺鐵性貧血、地中海貧血從血常規(guī)上看都表現(xiàn)為“小細(xì)胞低色素性貧血”即MCV、MCH、MCHC均低。但是這兩種貧血的發(fā)病機(jī)制、治療措施是完全不一樣的，需要正確區(qū)分。血紅蛋白電泳是篩查地貧的重要手段。在血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)疑似地貧后，可以通過血紅蛋白電泳進(jìn)一步確認(rèn)血紅蛋白的類型和含量。珠蛋白鏈有α、β、y不同類型，由于地貧患者的某類珠蛋白鏈合成異常，檢測后可以發(fā)現(xiàn)具體是哪一種珠蛋白鏈的合成降低或缺失，也可以根據(jù)缺失多少判斷疾病嚴(yán)重程度。血紅蛋白電泳參考數(shù)值正常成人血紅蛋白電泳：HbA(α2β2)，約占97%；HbA2(α2δ2)占2-3%；HbF(α2γ2)）占1%；重型和中間型β患者的HbF↑輕型β患者的HbA2↑輕型α患者的HbA2↓HbH病或Barts胎兒水腫綜合征患者的HbH與HbBart’s↑基因缺陷使組成血紅蛋白的α和β珠蛋白鏈的比例失衡（正常α:β＝1:1）。地貧基因檢測即通過采集受檢者外周血、羊水、臍血、絨毛、其他胎兒組織等，判斷樣本的珠蛋白基因是否存在片段缺失及相應(yīng)的缺失類型。紅細(xì)胞中的血紅蛋白主要由兩種珠蛋白組成：α-珠蛋白鏈和β珠蛋白鏈。α基因異常導(dǎo)致α鏈合成障礙——α地中海貧血，β基因異常導(dǎo)致β鏈合成障礙——β地中海貧血。通過檢測能明確地貧基因突變或缺失類型，并對(duì)地貧患者進(jìn)行基因確診，還可以檢出輕型攜帶者，有助于減少和防止重型地貧兒的出生。哪些人需要進(jìn)行地貧基因檢測新婚夫婦、備孕夫婦孕產(chǎn)婦地中海貧血患者及其主要家庭成員育有地貧患兒的正常夫婦新生兒地貧是我國南方地區(qū)最常見、危害最大的常染色體隱性遺傳病。多數(shù)人只是攜帶地貧基因而不表現(xiàn)出任何癥狀，或者癥狀非常輕微，易被忽略。通過地貧基因檢測及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，明確患病或基因攜帶情況，對(duì)于生育指導(dǎo)、促進(jìn)確診、預(yù)后干預(yù)和治療有重要意義。何岳林東莞臺(tái)心醫(yī)院高博醫(yī)學(xué)（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院南方春富（兒童〉血液研究院副院長中國保健協(xié)會(huì)臍帶血應(yīng)用委員會(huì)常委廣東省地中海貧血協(xié)會(huì)專業(yè)委員會(huì)常委廣東省保健協(xié)會(huì)臍帶血應(yīng)用委員會(huì)常委廣東省免疫過敏學(xué)組委員第十屆兒科宋慶齡醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)《異基因造血千細(xì)胞移植治療重型地中海芡血臨床研究》主要獲獎(jiǎng)人從事兒童造血干細(xì)胞移植及兒童白血病、腫瘤及兒童免疫性疾病及兒童危重癥治療30多年，擅長各種類型異基因造血千細(xì)胞移植治療兒童血液腫瘤及先天免疫缺陷等疾病。已完成各類造血干細(xì)胞移植超1000例。

原文鏈接：大齡地貧患者移植三連問，何岳林教授這樣回答！大齡地貧患者，到底要不要移植？能不能移植？?相對(duì)于年紀(jì)小的重型地貧患者移植目標(biāo)明確，大齡地貧患者對(duì)于造血干細(xì)胞移植的必要性和可能性有更多的疑問。東莞臺(tái)心醫(yī)院、高博醫(yī)學(xué)（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院特別邀請(qǐng)何岳林教授針對(duì)大齡地貧患者移植的必要性和可能性進(jìn)行解答，希望幫助大家收獲健康。由于早期移植技術(shù)的限制，部分地貧患者及家屬更傾向于全相合移植，甚至為了等待全相合供者而不斷推遲移植時(shí)間；也有部分地貧患者及家屬傾向于基因治療未選擇移植。種種原因?qū)е虏糠值刎毣颊咴诙冗^青春發(fā)育期后仍未移植。大齡地貧患者還有必要移植嗎？臨床需要考慮3個(gè)關(guān)鍵因素：是否符合移植適應(yīng)證、是否有合適的供者、身體狀態(tài)是否允許移植。根據(jù)2021版中國造血干細(xì)胞移植專家共識(shí)：重型地中海貧血、輸血依賴的中間型地貧等，有明確的移植適應(yīng)證，一般建議盡量在患兒（2～6歲）這個(gè)年齡段接受異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。隨著年齡增加，重型和輸血依賴的中間型地貧患者輸血、排鐵的壓力也會(huì)不斷增長。長期輸血會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生供體特異性抗體（DSA），出現(xiàn)鐵沉積等，對(duì)患者的生長發(fā)育及器官功能等產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響，導(dǎo)致移植風(fēng)險(xiǎn)增加。目前對(duì)移植的年齡上限還沒有定論，只要身體狀態(tài)合適，選擇合適的移植方案，患者和家屬有移植意愿，就可以選擇移植。根據(jù)意大利pesaro經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于年齡大于17歲移植多因素分析：肝大2cm，肝纖維化和不規(guī)律祛鐵，是3個(gè)不良預(yù)后因素，會(huì)降低生存率。隨著移植技術(shù)越來越成熟和檢查水平的提高，加上核磁共振（MRI）對(duì)心鐵、肝鐵的準(zhǔn)確評(píng)估，只要達(dá)到移植中心對(duì)身體狀態(tài)評(píng)估可耐受移植手術(shù)，均可接受移植。在移植前需要做好這些準(zhǔn)備:?全面評(píng)估身體狀態(tài)移植前/日常生活中調(diào)整好身體各項(xiàng)指標(biāo)，有利于進(jìn)一步改善患者預(yù)后，全面評(píng)估各項(xiàng)指標(biāo)，包括：心臟、肝臟和腎臟等功能評(píng)估；心臟和肝臟鐵負(fù)荷水平的評(píng)估；注意鼻咽、肺部等有無慢性炎癥；注意有無疾病相關(guān)的并發(fā)癥，如糖尿病等；檢查口腔（齲齒、牙齦炎等）、泌尿系統(tǒng)、胃腸道等是否有感染。?規(guī)律輸血和祛鐵輸血：常年維持血紅蛋白在80-90g/L以上，減少因貧血導(dǎo)致的貧血性心臟病、肝脾腫大、營養(yǎng)不良等影響。祛鐵：移植前血清鐵蛋白最好維持在3000ng/ml以下，MRI心鐵和肝鐵輕度或者中度以內(nèi)。預(yù)防鐵過載和鐵過載相關(guān)的組織損傷，可使移植中并發(fā)癥減少。?生育力保存無論是移植還是基因治療，預(yù)處理過程中都需要使用細(xì)胞毒藥物，可能會(huì)對(duì)生殖系統(tǒng)造成影響。特別是青春期的孩子，男孩可能會(huì)影響精子的發(fā)育，女孩不但可能影響卵子的發(fā)育，還會(huì)影響雌性激素的分泌。因此建議：移植前，男孩到精子庫保存精子，女孩保存卵巢和卵子。當(dāng)然，如果選擇不移植，長期輸血造成鐵沉積也可能會(huì)影響內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而影響生育力。醫(yī)生和家屬仍需持續(xù)關(guān)注患者的生長發(fā)育情況。?骨質(zhì)疏松問題日常補(bǔ)充不足，以及貧血和祛鐵藥物的應(yīng)用都可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。建議定期檢查骨密度，足量補(bǔ)充維生素D和鈣。目前本中心地貧移植方案主要包括:1.HLA全相合：親緣和非親緣、同胞新鮮臍帶血2.HLA半相合：體內(nèi)祛T(原半相合移植方案：HLA親緣半相合、互補(bǔ)性移植-HLA親緣半相合+無關(guān)臍血)、體外祛T（半相合異基因造血干細(xì)胞移植T細(xì)胞清除術(shù)）通常，如果有同胞全相合供者，我們可以選同胞供者；如果沒有同胞全相合供者，我們可以找配型全相合的無關(guān)供者；如果沒有配型完全相合的供者，我們可以做半相合。超過18歲仍未移植的患者，通常是前期沒有找到同胞供者或無關(guān)全相合供者。得益于造血干細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展及大量的臨床研究，我國半相合移植技術(shù)取得了巨大成功，目前有經(jīng)驗(yàn)的移植中心將其應(yīng)用于重型地貧目的移植成功率與全相合移植的結(jié)果幾乎一致。本中心已完成29例16歲以上大齡地貧患者移植，總生存率（OS）94.1%，無病生存率（TFS）94.1%，無植入失敗。李春富教授團(tuán)隊(duì)持續(xù)獨(dú)創(chuàng)性改良造血干細(xì)胞移植技術(shù)，2019年開始推出半相合異基因造血干細(xì)胞移植T細(xì)胞清除術(shù)（體外祛T）取得了巨大的發(fā)展和進(jìn)步。目前高博春富研究院已成功開展350多例體外祛T半相合移植，應(yīng)用于輸血依賴型地貧、高危難治白血病、再生障礙性貧血、先天免疫缺陷、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等多個(gè)病種，優(yōu)勢明顯：植入快，患者在院時(shí)間短，出院用藥少，少用或者不用免疫抑制劑，隨訪時(shí)間顯著縮短；移植期間血液制品使用少；移植后并發(fā)癥（GVHD、VOD、TMA）少，口腔及消化系統(tǒng)損傷少；惡性病復(fù)發(fā)率低。溫馨提示：由于患者個(gè)體存在差異，科普內(nèi)容可供參考。血液病患者請(qǐng)?jiān)诳茖W(xué)認(rèn)知的基礎(chǔ)上與主管醫(yī)生保持溝通，由主管醫(yī)生評(píng)估并給予診療建議。何岳林東莞臺(tái)心醫(yī)院高博醫(yī)學(xué)（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院南方春富（兒童）血液研究院副院長中國保健協(xié)會(huì)臍帶血應(yīng)用委員會(huì)常委廣東省地中海貧血協(xié)會(huì)專業(yè)委員會(huì)常委廣東省保健協(xié)會(huì)臍帶血應(yīng)用委員會(huì)常委廣東省免疫過敏學(xué)組委員第十屆兒科宋慶齡醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)《異基因造血干細(xì)胞移植治療重型地中海貧血臨床研究》主要獲獎(jiǎng)人從事兒童造血干細(xì)胞移植及兒童白血病、腫瘤及兒童免疫性疾病及兒童危重癥治療30多年，擅長各種類型異基因造血干細(xì)胞移植治療兒童血液腫瘤及先天免疫缺陷等疾病。已完成各類造血干細(xì)胞移植超1000例。

原文鏈接：地貧移植的最佳年齡如何選擇？有必要一直等全合嗎？重型地中海貧血是一種良性血液病，造血干細(xì)胞移植（HSCT）是目前應(yīng)用最廣泛的地貧根治方法。通過造血干細(xì)胞移植，可以有效的治愈重型地貧，幫助患者獲得較高的生活質(zhì)量。但是在移植過程中，不少家屬對(duì)于移植年齡和移植方案選擇依然存在困惑：“什么時(shí)候移植最好？移植年齡越小越好嗎？”“等了3年還是沒有找到全合，還要繼續(xù)等待嗎？”……東莞臺(tái)心醫(yī)院，高博醫(yī)學(xué)（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院何岳林教授就這些問題給予了詳細(xì)解答。移植的時(shí)機(jī)要考慮多方面因素，年齡只是其中一種因素。移植年齡段也并不是越小越好，最佳年齡通常是在2-8歲。之所以選擇這個(gè)2-8歲年齡段，主要有三方面的原因：1）2歲之前是小孩子生長發(fā)育的高峰期，在這個(gè)階段孩子的體重、身高會(huì)逐月發(fā)生明顯的變化。而2歲以后，孩子會(huì)進(jìn)入一個(gè)相對(duì)緩慢的生長周期，這種狀態(tài)會(huì)持續(xù)到青春發(fā)育期。所以移植盡量避開生長發(fā)育的高峰期，不要打斷孩子的生長發(fā)育。此外，多數(shù)地貧患兒在2歲前的輸血、排鐵壓力并不大，可以通過輸血維持正常生活。2）移植是一個(gè)漫長的過程，如果孩子的年齡過小，認(rèn)知度和配合度不高，移植的過程中醫(yī)護(hù)溝通會(huì)更困難，家長也會(huì)更辛苦。一般孩子在3-4歲以后，溝通能力和認(rèn)知能力會(huì)有一個(gè)大的提升，在移植過程中的配合度和依從性相對(duì)更高，這時(shí)候做移植可以有效減少家屬的護(hù)理負(fù)擔(dān)。3）控制移植年齡，重型地貧患者隨著年齡增加，輸血和排鐵壓力會(huì)相應(yīng)增加，如果排鐵做的不好會(huì)導(dǎo)致鐵沉積，對(duì)器官功能造成嚴(yán)重?fù)p傷，影響移植的成功率和長期生活質(zhì)量。同時(shí)，輸血過多也會(huì)產(chǎn)生HLA抗體，影響移植成功率。因此，2歲-8歲之間，身體狀態(tài)調(diào)整好，是比較合適移植的年齡段。注意，年齡超過這個(gè)階段也可以做移植，目前對(duì)移植的年齡上限還沒有定論，只要身體狀態(tài)調(diào)整好即可。目前的移植方案主要包括:HLA全相合（親緣和非親緣、同胞新鮮臍帶血）、HLA半相合（HLA親緣半相合、互補(bǔ)性移植-HLA親緣半相合+無關(guān)臍血、TDH新方案-異基因造血干細(xì)胞移植T細(xì)胞去除術(shù)）。通常，如果有同胞全相合供者，我們可以選同胞供者；如果沒有同胞全相合供者，我們可以找配型相合的無關(guān)供者；如果沒有配型完全相合的供者，我們可以做半相合移植（互補(bǔ)性移植），個(gè)別點(diǎn)位不合但接近相合，也是可以進(jìn)行移植的。為什么不建議等待？我們從以下幾個(gè)方面分析:1）移植方案因人而異，移植狀態(tài)的影響非常重要。在何岳林教授負(fù)責(zé)的III期臨床項(xiàng)目中，一群長期規(guī)律輸血、排鐵的孩子同期進(jìn)行移植，由于身體狀態(tài)調(diào)整較好，雖然選擇了不同的移植方案，但全部都成功移植。2）每個(gè)人有獨(dú)特的HLA基因組合，相當(dāng)于每個(gè)人的基因身份證，部分患者較為少見的基因點(diǎn)位，也決定了很難找到完全相合的供者。在實(shí)際配型的過程中，如果可以幸運(yùn)地匹配到全相合供者當(dāng)然很好，但是如果一年之內(nèi)在中華骨髓庫中都找不到無關(guān)全相合供者，與其一直等待，不如選擇半相合移植。之所以許多家屬希望做全相合移植，是因?yàn)榧覍僬J(rèn)為全相合的成功率更高，費(fèi)用更低，術(shù)后排異和并發(fā)癥相對(duì)較少。但是隨著移植技術(shù)更加成熟，移植方案也在不斷優(yōu)化，在半相合移植方案基礎(chǔ)上，李春富教授團(tuán)隊(duì)持續(xù)獨(dú)創(chuàng)性改良造血干細(xì)胞移植技術(shù)，推出TDH新方案-異基因造血干細(xì)胞移植T細(xì)胞去除術(shù)，取得了巨大的發(fā)展和進(jìn)步。截至2024年12月已成功開展超過430多例TDH新方案移植，應(yīng)用于地貧、急性淋巴細(xì)胞白血病、免疫性疾病等多個(gè)病種，優(yōu)勢明顯：·植入快，患者在院時(shí)間短，出院用藥少、隨訪時(shí)間顯著縮短·移植期間血液制品使用少·移植后并發(fā)癥（GVHD、VOD、TMA）少，口腔及消化系統(tǒng)損傷少·惡性病復(fù)發(fā)率低，目前無復(fù)發(fā)病例因此，如果孩子處于最佳移植年齡段，身體狀態(tài)適合移植，建議家屬不用執(zhí)著等待全相合。溫馨提示：由于患者個(gè)體存在差異，血液病患者請(qǐng)?jiān)诳茖W(xué)認(rèn)知的基礎(chǔ)上與主管醫(yī)生保持溝通，由主管醫(yī)生評(píng)估并給予診療建議。

地中海貧血，其實(shí)并不罕見，在四川、兩廣地區(qū)經(jīng)常有。在漫長的隨訪和治療過程中，許多患者可能合并缺鐵性貧血。在治療過程中，許多患者都有誤區(qū)，覺得要把鐵劑補(bǔ)充到很充足才夠，這是不合理的。對(duì)于這樣的情況，保持“適度缺鐵”，其實(shí)是更為有利的。如果肌體鐵劑含量過高，可能引起相關(guān)的臟器損傷。不過，對(duì)于地中海貧血的患者而言，做好家族遺傳檢測，做好生育基因檢測，優(yōu)生優(yōu)育，更為重要！最后，地中海貧血合并缺鐵性貧血，要掌握合理的治療目標(biāo)。尋求專業(yè)的紅細(xì)胞疾病治療專家，做好長期隨訪。

1什么是地中海貧血？真的是地中海地區(qū)特有的疾病嗎？?人體紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白由亞鐵血紅素和2對(duì)珠蛋白肽鏈構(gòu)成，肽鏈一般為一對(duì)α鏈，一對(duì)其他的非α的肽鏈，比如最常見的是β鏈。如果珠蛋白基因缺失或突變，會(huì)使得珠蛋白肽鏈生成障礙，導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短，很快被破壞，表現(xiàn)出貧血、黃染，因?yàn)橹饕谄⑴K破壞，會(huì)出現(xiàn)脾臟腫大。而嚴(yán)重的長期貧血和紅細(xì)胞的破壞，骨髓代償性造血使得患者的顱骨等扁骨形態(tài)發(fā)生異常，使得患者的呈現(xiàn)“方頭”和眼距增寬的呆滯面容。機(jī)體會(huì)營養(yǎng)丟失（大量紅細(xì)胞破壞），體質(zhì)差，消瘦，生長發(fā)育遲緩。由于此癥在地中海一帶較為常見，因而得名。??地中海貧血并不是地中海地區(qū)特有的疾病。在國外，除了地中海地區(qū)以外，非洲、中東、南亞和東南亞也是地貧的高發(fā)區(qū)域。在我國，地中海貧血以南方地區(qū)多見，是長江以南各省發(fā)病率最高，影響最大的遺傳病之一，尤其是在廣東、廣西、福建、海南等地區(qū)。2地中海貧血與一般貧血有什么區(qū)別？??地中海貧血與一般貧血區(qū)別如下：n?一般貧血可以由多種原因引起，如缺鐵、維生素缺乏或慢性疾??；地中海貧血?jiǎng)t是由基因突變導(dǎo)致的一種遺傳性疾病。n?一般貧血不會(huì)遺傳給下一代，而地中海貧血會(huì)遺傳至下一代。n?血紅蛋白結(jié)構(gòu)：地中海貧血患者的珠蛋白鏈的合成障礙會(huì)導(dǎo)致其血紅蛋白結(jié)構(gòu)異常，而一般貧血患者的血紅蛋白結(jié)構(gòu)通常是正常的。n?一般貧血的治療方法因其不同的病因而各有不同，如補(bǔ)充缺乏的營養(yǎng)物質(zhì)，解決貧血的病因后，患者的貧血或可得到治愈；而地中海貧血患者的一般治療方法是如輸血、羅特西普改善貧血、鐵螯合療法、脾切除或異基因造血干細(xì)胞移植等。骨髓移植是治愈地中海貧血的唯一治療方法。3地中海貧血會(huì)傳染嗎？會(huì)遺傳嗎？??地中海貧血是一種可遺傳的溶血性單基因疾病，因此并不會(huì)傳染，但是會(huì)遺傳至下一代。4地中海貧血有什么不同類型嗎？會(huì)出現(xiàn)哪些癥狀？影響生活嗎？??地中海貧血是一組疾病，包括很多類型，其中最常見的是α和β地中海貧血，?還可以根據(jù)地中海貧血的病情嚴(yán)重度分為輕型、中型和重型的地中海貧血?；颊邥?huì)出現(xiàn)一系列貧血相關(guān)的癥狀，比如易疲勞、暈眩、指甲及眼瞼蒼白等，嚴(yán)重的貧血甚至可能會(huì)威脅生命。輕型可無明顯異常表現(xiàn)。中型通常有脾大和貧血。重型在出生半年之后，出現(xiàn)進(jìn)行性加重的貧血、黃疸、脾大；甲狀腺或性腺等多個(gè)內(nèi)分泌器官受損；發(fā)育遲緩、骨質(zhì)疏松、下肢潰瘍等等一系列癥狀。??長期輸血治療也會(huì)帶來很多并發(fā)癥，例如因輸血引起的繼發(fā)性鐵過載會(huì)對(duì)患者的心臟、肝臟、胰臟和各個(gè)內(nèi)分泌器官造成影響，患者會(huì)出現(xiàn)心臟衰竭、肝硬化、肝功能衰退，或者因多種內(nèi)分泌失調(diào)而變得身材矮小和發(fā)育不全等等。以上都會(huì)對(duì)患者造成極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且也會(huì)對(duì)患者求職、婚姻等產(chǎn)生不利影響，極大的影響了患者的生活質(zhì)量。5地中海貧血篩查的方法有哪些？??血常規(guī)檢查：地中海貧血患者的紅細(xì)胞總數(shù)和血紅蛋白會(huì)顯著下降；??血紅蛋白電泳試驗(yàn)：通過電泳技術(shù)將血液中的不同血紅蛋白類型分離出來，并定量分析，可以鑒定出患者血紅蛋白的類型，確定地中海貧血的診斷。??基因檢測：分離和檢測致病基因，即β-地中海貧血基因或α-地中海貧血基因，可確定患者是否攜帶此類基因突變。??胎兒篩查：在懷孕期間可通過羊膜穿刺、臍帶穿刺等方法，檢測胎兒是否具有地中海貧血基因突變。??以上方法必須在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)和監(jiān)督下進(jìn)行，并綜合患者的臨床表現(xiàn)和家族史進(jìn)行分析。6自己很健康，沒有任何癥狀，需要接受地貧檢查嗎？??如果患者沒有任何癥狀且感覺自己身體狀況良好，進(jìn)行地中海貧血檢查并不是必須的。但是在某些情況下，患者可能需要考慮接受檢查：a)?家族史：如果家族中有地貧病史，尤其是如果父母、兄弟姐妹患有地貧，那么該患者很有可能攜帶地貧基因。地中海貧血的基因攜帶者并不發(fā)病，外表及身體機(jī)能與常人無異。在這種情況下，患者可以做相關(guān)的地貧檢查來了解自己是否是潛在的攜帶者。b)?孕前檢查：如果患者計(jì)劃懷孕，也可以考慮進(jìn)行地貧檢查。如果患者和患者的伴侶都是地貧攜帶者，那么他們的孩子很有可能會(huì)患有地貧。c)?居住在高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)：在我國，地中海貧血以南方地區(qū)多見，尤其是在廣東、廣西、海南。如果患者是來自這些地區(qū)，也可以考慮做地貧檢查。d)?在接受地貧檢查之前，可以咨詢醫(yī)生來確定是否有必要進(jìn)行檢測。7地中海貧血能治愈嗎？治療方案有哪些？??地中海貧血是一種因珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈生成障礙而導(dǎo)致的遺傳性溶血性貧血，是一種基因缺陷引起的疾病。目前異基因造血干細(xì)胞移植是治愈地中海貧血的唯一方法，但是異基因造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)癥非常嚴(yán)格，只有滿足特定條件下才可以進(jìn)行骨髓移植治療，存在較高風(fēng)險(xiǎn)，需要適合患者的供體，并且有許多并發(fā)癥。因此并不是所有患者都適合接受這種治療。??目前臨床中的傳統(tǒng)治療方案是定期輸血、去鐵、脾切除以及異基因造血干細(xì)胞移植。此外，今年，羅特西普作為一種治療成人輸血依賴型β地中海貧血的全新機(jī)制的藥物已經(jīng)進(jìn)入中國醫(yī)保，一項(xiàng)3期、雙盲試驗(yàn)結(jié)果表明，在固定的12周期間，羅特西普使輸血負(fù)擔(dān)降低了至少33%。在a地貧及兒童β地貧方面，羅特西普正在開展臨床研究。近幾年，也有其他關(guān)于基因的治療方法仍在探索中。8地貧基因攜帶者不能生孩子嗎？如何才能避免生育地貧患兒？??地中海貧血基因攜帶者可以生孩子，但是如果夫婦雙方都攜帶地中海貧血基因，則有可能生出患有地中海貧血的孩子。??為了避免生出患有地中海貧血的兒童，有以下方法可以提供幫助：u?遺傳咨詢：了解家族遺傳史，如果有地中海貧血病例，需要進(jìn)行基因分析檢測，明確夫婦雙方是否為地中海貧血基因攜帶者，排查地中海貧血患兒的幾率，再進(jìn)行備孕。u?產(chǎn)前診斷：即使是只有一方是地貧基因攜帶者也應(yīng)該做產(chǎn)前診斷，攜帶地貧基因會(huì)導(dǎo)致孩子的血紅蛋白水平低于正常，體力與耐力弱于正常人，會(huì)在生活的各方面受到不同程度的影響。u?對(duì)于攜帶地中海貧血基因的夫婦，可以通過人工授精、試管嬰兒等技術(shù)篩查出健康胚胎進(jìn)行移植，以避免地中海貧血的基因傳遞。n?總的來說，避免生出地中海貧血患兒的關(guān)鍵是早期篩查，如有必要，可以通過技術(shù)篩查出健康胚胎進(jìn)行移植。

β地中海貧血（β地貧）是由于β珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致的遺傳性溶血性疾病，是WHO關(guān)注的全球社會(huì)公共問題之一，我國南方地區(qū)如廣東、廣西、海南、云南、貴州、江西、湖南、四川、重慶、福建、香港、澳門及臺(tái)灣是β地貧的高發(fā)區(qū)。20世紀(jì)80年代以前輸血依賴型β地貧（TDT）被認(rèn)為是致死性疾病，隨著醫(yī)療技術(shù)及社會(huì)經(jīng)濟(jì)文化的巨大進(jìn)步，TDT得到了有效的預(yù)防及管理，患者的壽命得到了極大的延長，生存質(zhì)量得到了顯著的提高。為進(jìn)一步提高我國TDT（特別是成年TDT）的診斷及治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)征求有關(guān)專家的意見，參考最新的國際地中海貧血聯(lián)盟（TIF）的指南及我國以往的專家共識(shí)和相關(guān)文獻(xiàn)，形成這部指南，旨在進(jìn)一步規(guī)范我國TDT的診斷及治療。一、證據(jù)水平及推薦等級(jí)本指南參考文獻(xiàn)來自PubMed、OVID平臺(tái)數(shù)據(jù)庫、Springer-Link、ElsevierScienceDirect電子期刊、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)資源。文獻(xiàn)參照2001年英國牛津循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)分級(jí)與推薦意見強(qiáng)度[1]，將證據(jù)水平分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ共5個(gè)級(jí)別，推薦等級(jí)分為A、B、C和D共4個(gè)等級(jí)。本指南中以[證據(jù)水平/推薦等級(jí)]表示。二、TDT病因和病理生理人類β珠蛋白基因簇定位于第11號(hào)染色體短臂1區(qū)5帶4亞帶（11p15.4）。β地貧是由于β珠蛋白基因發(fā)生突變，導(dǎo)致β珠蛋白基因的轉(zhuǎn)錄、前體mRNA的加工、mRNA的翻譯及β珠蛋白肽鏈的完整性發(fā)生障礙，致使β珠蛋白肽鏈的合成不足或完全不能合成，直接影響正常的成人血紅蛋白（HbA）的合成并引起α珠蛋白肽鏈與非α珠蛋白肽鏈的合成比例不平衡，從而導(dǎo)致α珠蛋白肽鏈相對(duì)過剩。相對(duì)過剩的α珠蛋白肽鏈可在紅細(xì)胞內(nèi)形成包涵體，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜的氧化損傷，造成紅細(xì)胞破壞及骨髓的無效造血，臨床上引起貧血、黃疸、脾大、骨髓腔擴(kuò)大引起的地貧外貌等癥狀及體征，這是β地貧主要病理基礎(chǔ)[2]（圖1）。正常人自父母雙方各遺傳一條正常β珠蛋白基因，合成正常量的β珠蛋白肽鏈。若自父母遺傳了異常β珠蛋白基因，則可導(dǎo)致本病。β地貧大部分是點(diǎn)突變，少部分為基因缺失。基因突變致β鏈的生成完全受抑制者稱為β0地貧，部分受抑制者稱為β+地貧[3]。TDT的基因型多為純合子或復(fù)合雜合子狀態(tài)。染色體上的2個(gè)等位基因都有相同致病突變的個(gè)體稱為純合子；同源染色體上只有1個(gè)致病突變的個(gè)體稱為雜合子；2個(gè)等位基因的致病突變不同的個(gè)體稱為復(fù)合雜合子。若雙親均為β地貧雜合子，其子女獲得TDT的概率為25%，雜合子概率為50%，余25%為正常。三、TDT臨床表現(xiàn)臨床根據(jù)貧血嚴(yán)重程度和是否需要定期輸血將β地貧分為TDT和非輸血依賴型β地貧（NTDT）。TDT患者需要定期輸血才能存活，如果沒有足夠的輸血支持會(huì)出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，并且生存期很短。TDT患者包括重型β地貧、少數(shù)中間型β地貧、嚴(yán)重HbE/β地貧。NTDT患者包括輕型及中間型β地貧、HbE/β地貧。輕型患者一般無癥狀或只有輕度貧血，多在家系調(diào)查時(shí)被篩查發(fā)現(xiàn)。中間型多于幼兒期出現(xiàn)中度貧血，但嚴(yán)重度不及重型，少數(shù)中間型β地貧可進(jìn)展為TDT。重型β地貧又稱Cooley貧血，出生后3~6個(gè)月開始出現(xiàn)臨床癥狀，且呈慢性進(jìn)行性加重，早期癥狀為食欲不佳、喂養(yǎng)困難、腹瀉、易激惹、發(fā)育緩慢、體重不增；隨后面色逐漸蒼白，肝脾特別是脾臟進(jìn)行性腫大，腹部逐漸膨大；1歲后體征越來越明顯，貧血進(jìn)行性加重，鞏膜黃染、生長發(fā)育遲緩、身材矮小、肌肉無力、骨骼變形、頭顱增大，額部、頂部、枕部隆起，顴骨隆起，鼻梁塌陷，上頜及牙齒前突，形成典型的"地貧外貌"。巨脾可繼發(fā)脾功能亢進(jìn)而引起血細(xì)胞減少，時(shí)常有感染、發(fā)熱、鼻出血等。癥狀體征隨年齡增長而日益明顯。TDT患者長期反復(fù)輸血可致繼發(fā)性鐵過載，過多的鐵沉著于心肌、肝、胰腺和腦垂體等，引起器官功能受損并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，包括合并凝血功能障礙、糖代謝異常、生長發(fā)育遲緩、骨質(zhì)疏松等；其中最嚴(yán)重的是心力衰竭，是導(dǎo)致地貧患者死亡的主要原因之一。近20年來，經(jīng)推廣規(guī)范的輸血和祛鐵治療，大多數(shù)TDT患者不再出現(xiàn)本病典型特征的臨床癥狀和體征，生存期明顯延長，逐漸進(jìn)入成年期。四、TDT診斷1．臨床表現(xiàn)：首診時(shí)典型的臨床特征。2．血液學(xué)改變：①外周血HGB<70g/L，呈小細(xì)胞低色素性貧血，紅細(xì)胞平均容積（MCV）<80fl、紅細(xì)胞平均血紅蛋白（MCH）<28pg、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）<320g/L。紅細(xì)胞形態(tài)不一、大小不等、中央淡染區(qū)擴(kuò)大，出現(xiàn)靶形紅細(xì)胞和紅細(xì)胞碎片，嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞、多嗜性紅細(xì)胞、有核紅細(xì)胞增加，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例增高。部分患兒由于骨髓造血功能代償增加可致PLT增高。脾功能亢進(jìn)時(shí)，WBC和PLT減低。②骨髓象呈紅細(xì)胞系統(tǒng)增生明顯活躍，以中、晚幼紅細(xì)胞占多數(shù)，成熟紅細(xì)胞改變與外周血相同。③紅細(xì)胞滲透脆性明顯降低。3．血紅蛋白分析：未啟動(dòng)治療（輸血）前，血紅蛋白電泳顯示胎兒血紅蛋白（HbF）顯著增高，一般達(dá)30%~90%，是診斷TDT的重要依據(jù)。部分患者血紅蛋白A2（HbA2）含量升高。HbF不增高應(yīng)排除近期輸血的影響，可在輸血后復(fù)查。4．區(qū)域及家系調(diào)查：區(qū)域調(diào)查顯示患者來自地貧高發(fā)區(qū)域?；颊吒改赣H外周血常規(guī)呈小細(xì)胞低素性貧血，血紅蛋白電泳示HbA2含量升高（3.5%~6.0%），HbF多正常；基因檢測證實(shí)為β地貧基因攜帶者。5．基因診斷：可采用等位基因特異性寡核苷酸探針點(diǎn)雜交（PCR-ASO）、反向點(diǎn)雜交（RDB）和DNA測序等方法檢測β地貧基因缺陷的類型。目前世界范圍內(nèi)已發(fā)現(xiàn)300多種β珠蛋白基因突變類型，中國人群中已發(fā)現(xiàn)50多種，目前國內(nèi)實(shí)驗(yàn)室多應(yīng)用反向點(diǎn)雜交方法進(jìn)行地貧的基因診斷，但該方法主要針對(duì)我國常見的珠蛋白基因突變類型進(jìn)行檢測。因此，臨床診斷成立的TDT，且基因不是已知突變類型者，應(yīng)在明確家族調(diào)查資料證實(shí)父母均為輕型β地貧的背景下，開展基因測序。6．診斷與鑒別診斷：典型的TDT患者診斷并不困難。對(duì)于進(jìn)行性嚴(yán)重貧血的患兒，有脾臟腫大，MCV、MCH、MCHC明顯降低，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例增高，外周血涂片顯示紅細(xì)胞大小不均、有靶形紅細(xì)胞，紅細(xì)胞滲透脆性降低，HbF含量顯著增高，大多可以確診。家族史和籍貫對(duì)診斷有重要意義，必要時(shí)作顱骨X線檢查及血紅蛋白分析，疑似病例需作基因診斷（圖2、圖3）。需與缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、新生兒黃疸、紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、再生障礙性貧血、幼年型粒-單核細(xì)胞白血病等相鑒別。五、TDT治療規(guī)范性輸血和去鐵治療是維持TDT患者生存的主要方法，造血干細(xì)胞移植（HSCT）是目前臨床根治的唯一方法，基因治療及新藥是地貧治療領(lǐng)域發(fā)展的新手段。（一）輸血療法目的在于維持患者血紅蛋白濃度接近正常水平，減輕代償性骨髓增生及髓外造血，減少腸道鐵吸收，防止慢性缺氧，保障患者正常生長發(fā)育及改善生存質(zhì)量的需求。1．輸血計(jì)劃：初次輸血指征：（1）明確地貧診斷。（2）存在如下情況：①明顯的貧血癥狀；②生長發(fā)育緩慢/生長受限；③過多髓內(nèi)造血產(chǎn)生的并發(fā)癥，如病理性骨折和面部改變；④具有臨床意義的髓外造血[Ⅴ/D]。輸血頻率及目標(biāo)值：（1）每2~5周輸血1次，每次輸紅細(xì)胞0.5~1.0單位/10kg（國內(nèi)將200ml全血中提取的紅細(xì)胞定義為1單位），輸血時(shí)間根據(jù)輸血反應(yīng)和心功能狀態(tài)調(diào)整，宜4h內(nèi)輸完，但可依據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)延長；（2）維持輸血前HGB水平在95~105g/L（通常要使輸血后HGB達(dá)到130~150g/L），這可保障正常生長發(fā)育及體育活動(dòng)[2]；（3）維持輸血前HGB在110~120g/L，更適合于心臟病、出現(xiàn)臨床顯著髓外造血或其他疾病，以及骨髓增生未得到充分抑制的患者；（4）重度貧血患者，每次輸注紅細(xì)胞量宜少，速度宜慢，可少量多次[Ⅴ/D]。2．血液制品的選擇[Ⅱ/B][2]：（1）選擇ABO及Rh（D）血型相同的紅細(xì)胞制品，有條件時(shí)還可選擇與抗原C、E及Kell（Mur）相匹配的紅細(xì)胞制品；（2）推薦使用去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞；（3）對(duì)合并自身免疫性溶血性貧血者應(yīng)選擇洗滌紅細(xì)胞；（4）避免應(yīng)用血緣相關(guān)親屬的血液。（二）祛鐵治療1．鐵過載評(píng)估：TDT患者因長期反復(fù)輸血，以及長期貧血，腸道鐵吸收過多導(dǎo)致繼發(fā)性鐵過載，是地貧常見并發(fā)癥。目前評(píng)估鐵過載狀況的方法主要有：血清鐵蛋白（SF）、肝鐵濃度（LIC）及心鐵濃度（MIC）等。SF檢測是反映機(jī)體鐵過載狀況最簡單實(shí)用的方法，SF升高提示鐵負(fù)荷增加，但需排除感染、肝功能損害、腫瘤、溶血、酗酒等因素影響。建議每3~6個(gè)月動(dòng)態(tài)檢測SF1次[Ⅴ/D]。近年，MRI已廣泛應(yīng)用于評(píng)估地貧患者體內(nèi)臟器鐵過載情況。肝臟MRIT2可反映肝臟鐵負(fù)荷情況，并與LIC檢測存在相關(guān)性：LIC3~7mgFe/g干重提示輕度鐵過載；7~15mgFe/g干重提示中度鐵過載；>15mgFe/g干重提示重度鐵過載[Ⅰ/A]。LIC需每1~2年評(píng)估1次[Ⅴ/D]。MIC目前常用心臟MRIT2值評(píng)估：T2<10ms提示患者心臟有重度鐵過載，建議每3個(gè)月復(fù)查1次；T2值位于10~20ms，提示患者心臟有輕至中度鐵過載，建議每年復(fù)查1次；T2>20ms提示患者心臟暫無明顯鐵過載，可每2年復(fù)查1次[4][Ⅱ/B]。肝穿刺活檢后通過原子吸收光譜學(xué)測定LIC是評(píng)價(jià)機(jī)體鐵負(fù)荷狀況的金標(biāo)準(zhǔn)，該檢測方法的敏感性及特異性均高，同時(shí)還可進(jìn)行肝組織病理學(xué)分析，判斷有無肝纖維化等。但肝穿刺活檢為創(chuàng)傷性檢查、操作復(fù)雜，有出血傾向的患者不適用。2．祛鐵治療的時(shí)機(jī)：（1）輸血次數(shù)≥10次；（2）在排除活動(dòng)性炎癥、肝病、腫瘤、溶血、酗酒等因素影響后，SF>1000μg/L或LIC≥5mgFe/g干重。祛鐵治療后每3~6個(gè)月監(jiān)測SF或MRI，當(dāng)SF<500μg/L或LIC<5mgFe/g干重可暫停使用鐵螯合劑[2][Ⅴ/D]。在3歲前開展祛鐵治療，要特別監(jiān)測生長和骨骼發(fā)育情況，并且減少劑量。3．祛鐵治療策略：祛鐵藥物及其選擇：目前臨床上應(yīng)用的鐵螯合劑主要包括去鐵胺（DFO）、去鐵酮（DFP）和地拉羅司（DFX）。（1）DFO：DFO代謝半衰期為20~30min，代謝后主要通過尿液排出。DFO為大分子物質(zhì)，腸道無法吸收。用藥方法[2]：①將DFO配成10%的濃度，推薦采用輸液泵持續(xù)皮下注射，每次輸注時(shí)間8~12h[Ⅰ/A]。②兒童標(biāo)準(zhǔn)劑量為20~40mg·kg-1·d-1，成人劑量可高達(dá)50~60mg·kg-1·d-1，每周連續(xù)應(yīng)用5~7d[Ⅰ/A]。③維生素C與DFO聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)其從尿中排鐵的作用，維生素C劑量2~3mg·kg-1·d-1[Ⅱ/B]。④如SF持續(xù)升高>2500μg/L或LIC>15mgFe/g干重或心臟MRIT2值<10ms，或出現(xiàn)明顯鐵相關(guān)性心肌?。ㄗ笫疑溲?jǐn)?shù)<55%，心律失?；蛐牧λソ撸┗蚬撬枰浦睬暗幕颊?，需強(qiáng)化或挽救祛鐵治療（具體見"祛鐵治療方案"）[Ⅱ/B]。治療指數(shù)（毒性指數(shù)）＝平均每日DFO劑量（mg/kg）/血清鐵蛋白（μg/L）。應(yīng)保持治療指數(shù)<0.025，以減少DFO的不良反應(yīng)[Ⅰ/A]。建議每年使用DFO至少225d[2][Ⅱ/B]。注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)：①用藥前后應(yīng)監(jiān)測血清鐵蛋白。②皮下注射部位首選腹部，每天應(yīng)更換腹部注射部位，以助藥物吸收。③維生素C可動(dòng)員鐵及氧化代謝并間接影響心肌細(xì)胞，在重度鐵過載時(shí)不宜使用大劑量維生素C；停用DFO期間也應(yīng)停止服用維生素C[Ⅱ/B]。④DFO偶見過敏反應(yīng)，長期使用偶可致白內(nèi)障和長骨發(fā)育障礙，劑量過大可引起視力和聽覺減退。建議檢查生長發(fā)育及骨發(fā)育，定期檢測視力及聽力[Ⅴ/D]。⑤對(duì)DFO依從性不好或不耐受的患者，可換用DFP或DFX。（2）DFP：DFP是口服鐵鰲合劑，代謝半衰期為3~4h，主要經(jīng)尿液排出。研究表明DFP對(duì)心臟鐵過載有較強(qiáng)的治療作用[5][Ⅰ/A]。用藥方法：①標(biāo)準(zhǔn)劑量為75mg·kg-1·d-1，分3次口服，最大劑量不超過100mg·kg-1·d-1[2][Ⅰ/A]。②適用于6歲以上的患兒。注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)[6]：①目前維生素C在DFP治療中的聯(lián)合作用尚未明確，不推薦聯(lián)合應(yīng)用。②DFP常見的不良反應(yīng)是關(guān)節(jié)痛（主要是大關(guān)節(jié)）、一過性的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)和鋅缺乏。③嚴(yán)重不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少（ANC<1.5×109/L）和粒細(xì)胞缺乏（ANC<0.5×109/L），建議定期監(jiān)測外周血常規(guī)[Ⅴ/D]。④DFP會(huì)引起聽力及視力受損，建議定期監(jiān)測聽力，必要時(shí)每年進(jìn)行1次眼科檢查，包括視網(wǎng)膜評(píng)估。⑤DFP可透過血腦屏障，過量會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷（>230mg·kg-1·d-1），但較為罕見。（3）DFX：DFX為口服鐵螯合劑，代謝半衰期8~16h，主要經(jīng)糞便排出。用藥方法：①DFX常用劑量為20~40mg·kg-1·d-1。②適用于2歲以上的患兒，每日1次，餐前口服。注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)[7]：①DFX可引起胃腸道反應(yīng)、皮疹、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，偶有聽覺減退。②DFX還可引起肌酐升高，建議定期檢查腎功能，腎功能不全時(shí)應(yīng)慎用，若尿蛋白/肌酐比值明顯上升，超過1mg/g，應(yīng)考慮中斷或減量[Ⅴ/D]。（4）聯(lián)合用藥：單獨(dú)應(yīng)用鐵螯合劑而祛鐵療效不佳，可予2種鐵螯合劑聯(lián)合應(yīng)用。聯(lián)合策略包括應(yīng)用DFO和DFP、DFP和DFX、DFO和DFX[5,8]。TDT合并急性心力衰竭者建議在高劑量連續(xù)靜脈滴注DFO基礎(chǔ)上口服DFP或DFX治療[5,8][Ⅱ/B]。（5）祛鐵治療方案見圖4。（三）改善無效造血羅特西普（luspatercept）是一種晚期紅細(xì)胞成熟劑，可促進(jìn)β地貧患者骨髓內(nèi)幼紅細(xì)胞向晚期紅細(xì)胞分化成熟，適用于治療需要定期輸注紅細(xì)胞且紅細(xì)胞輸注≤15單位/24周的≥18歲β地貧成人患者（境外臨床研究中1單位紅細(xì)胞指200~350ml濃縮紅細(xì)胞，應(yīng)根據(jù)中國的臨床實(shí)踐進(jìn)行換算）；推薦起始劑量為1.0mg/kg，皮下注射，每3周1次；以1.0mg/kg起始劑量至少連續(xù)給藥2次（6周）后未達(dá)到紅細(xì)胞輸注負(fù)荷降低，則應(yīng)將劑量增加至1.25mg/kg。最大治療劑量不應(yīng)超過每3周1.25mg/kg[Ⅰ/A]。羅特西普常見不良事件包括一過性骨痛、關(guān)節(jié)痛、眩暈、高血壓和高尿酸血癥，大多數(shù)為輕中度[9][Ⅰ/A]。目前，羅特西普對(duì)兒童TDT患者的療效和安全性的相關(guān)研究正在進(jìn)行中。（四）HSCTHSCT是目前根治TDT的唯一方法。我國主要地貧移植中心的地貧移植無地貧生存（TFS）率達(dá)90%以上，是TDT治療的最佳選擇。根據(jù)供者來源、人類白細(xì)胞抗原（HLA）不同，地貧移植分為HLA全相合同胞供者移植（MSD-HSCT）、非血緣供者移植（UD-HSCT）和HLA單倍體移植（Haplo-HSCT）；根據(jù)干細(xì)胞來源分為骨髓移植（BMT）、外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）和臍帶血移植（UCBT）。1．移植前危險(xiǎn)度評(píng)估及移植時(shí)機(jī)[10]：既往國際多采用Pesaro評(píng)分，根據(jù)有無肝腫大（肋緣下≤2cm）、肝纖維化和鐵螯合劑是否規(guī)則應(yīng)用分成三個(gè)危險(xiǎn)度。我國重型地貧患者絕大多數(shù)屬于Ⅱ度及以上，少有Ⅰ度。因肝活檢為侵入性操作，故Pesaro分級(jí)方案在我國的臨床應(yīng)用有一定的局限性。因此移植前規(guī)則輸血及規(guī)則祛鐵治療尤為關(guān)鍵。HSCT最佳年齡為2~7歲，年齡≥16歲是移植的高危因素[Ⅰ/A]；此外，患者年齡≥7歲同時(shí)伴肝右肋緣下≥5cm也是移植的高危因素,移植相關(guān)死亡率增加。對(duì)有HLA全相合供者、年齡16歲以下、器官功能正常、沒有嚴(yán)重感染的TDT患者，宜盡快考慮移植。2．移植供者及干細(xì)胞選擇[11]：（1）人類白細(xì)胞抗原（HLA）配型選擇供者：選擇順序是HLA全相合同胞供者?非血緣HLA全相合供者?單倍體供者。有經(jīng)驗(yàn)的HSCT中心可考慮進(jìn)行非血緣或單倍體HSCT。HLA全相合同胞BMT和PBSCT植入率高，而UCBT則應(yīng)保證一定閾值的單個(gè)核細(xì)胞數(shù)（MNC）和CD34+細(xì)胞數(shù)[Ⅱ/B]。（2）不同移植方式的MNC和CD34+細(xì)胞閾值推薦：BMT時(shí)要求MNC為（2~4）×108/kg，CD34+細(xì)胞為（2~4）×106/kg；PBSCT時(shí)MNC≥4×108/kg，CD34+細(xì)胞≥4×106/kg；UBCT時(shí)MNC≥3.7×107/kg，CD34+細(xì)胞≥2.3×105/kg，方才有利于植入[Ⅴ/D]。3．移植預(yù)處理方案[12]：經(jīng)典清髓方案為白消安（BU）及環(huán)磷酰胺（Cy）。為減少移植物排斥及移植物抗宿主?。℅VHD），預(yù)處理方案中可酌情加用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）、氟達(dá)拉濱（Flu）和塞替派（TT）[Ⅲ/B]。國內(nèi)常用的移植預(yù)處理方案包括：廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的BU+Cy+Flu+ATG方案（GX-07-TM）[13]和南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院的BU+Cy+Flu+TT方案（NF-08-TM）[14]等。4．GVHD的預(yù)防方案：HLA全相合同胞供者移植建議采用環(huán)孢素（CsA）+短程甲氨蝶呤（MTX）+霉酚酸酯（MMF）方案[13]；術(shù)后維持CsA血藥濃度（200±50）mg/L，如無GVHD表現(xiàn)，移植術(shù)后12個(gè)月起緩慢減量，至術(shù)后18個(gè)月停用，取得很好的臨床效果，無關(guān)供者移植和單倍體移植建議選擇他克莫司（FK506）+MTX+MMF方案[15]或選擇PTCY方案[16][Ⅲ/B]。FK506的目標(biāo)谷濃度范圍為（10±5）μg/L。5．肝靜脈閉塞?。╒OD）的防治方案：地貧患者因肝鐵過載等原因，VOD發(fā)生率高達(dá)10%[17]，應(yīng)十分注意VOD的預(yù)防、早期診斷及治療。VOD預(yù)防可采用肝素、前列地爾、熊去氧膽酸等；治療方面，除可應(yīng)用肝素、前列地爾和熊去氧膽酸治療外，應(yīng)及早暫停環(huán)孢素或他克莫司，有利于防止VOD病情進(jìn)展惡化，改用甲潑尼龍聯(lián)合CD25單抗等加強(qiáng)GVHD預(yù)防，并停用損害肝功能的藥物。待病情緩解后再嘗試改用環(huán)孢素或他克莫司或改用其他免疫抑制劑[17]。6．移植后嵌合狀態(tài)：移植后監(jiān)測供者植入百分比對(duì)預(yù)測移植排斥或移植失敗有重要的臨床意義。移植后嵌合狀態(tài)分3個(gè)水平：嵌合程度1（受者細(xì)胞百分比<10%），嵌合程度2（受者細(xì)胞百分比占10%~25%），嵌合程度3（受者細(xì)胞百分比>25%）。宿主殘余造血干細(xì)胞比例升高會(huì)增加移植物排斥風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)出現(xiàn)嵌合程度3時(shí)，患者存在較高移植物排斥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)嵌合程度1患者，應(yīng)嚴(yán)密觀察；對(duì)嵌合程度2患者，可減停免疫抑制藥物；對(duì)嵌合程度3患者，可應(yīng)用供者淋巴細(xì)胞或供者干細(xì)胞輸注，建議造血干細(xì)胞植入后3個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測嵌合狀態(tài)，以后可每1~3個(gè)月進(jìn)行監(jiān)測，直到移植后2年[18][Ⅱ/B]。（五）脾切除脾切除術(shù)為治療TDT患者的姑息手段，脾切除的指征為[2]：（1）依賴輸血量明顯增多，如維持HGB90~105g/L，每年紅細(xì)胞輸注量>200ml/kg者，且經(jīng)規(guī)則祛鐵治療而鐵負(fù)荷仍增加[Ⅱ/B]。（2）脾功能亢進(jìn)者，患者出現(xiàn)紅細(xì)胞破壞增加，持續(xù)的白細(xì)胞減少或血小板減少，臨床上出現(xiàn)反復(fù)感染或出血。（3）脾臟增大并有伴隨癥狀者，如患者出現(xiàn)明顯左上腹疼痛或易飽感，巨脾引起壓迫及脾破裂等可能。符合以上指征之一可行脾切除術(shù)，建議行脾切除術(shù)時(shí)患者年齡≥5歲，5歲以下進(jìn)行脾切除會(huì)增加嚴(yán)重膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。全脾切除的外科手術(shù)有開腹和腹腔鏡兩種方法。腹腔鏡手術(shù)顯著降低了術(shù)后30d的死亡率，縮短住院時(shí)間，顯著減少肺部、傷口感染并發(fā)癥。脾切除后暴發(fā)性感染是手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥，需加強(qiáng)抗感染治療。術(shù)前和術(shù)后使用廣譜抗生素。建議術(shù)前4~6周或至少提前2周完成免疫接種，包括肺炎鏈球菌、B型流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌等疫苗，并在術(shù)后重復(fù)接種（B型流感嗜血桿菌尚未推薦重復(fù)接種）。建議術(shù)后每年接種流感病毒疫苗[Ⅱ/B]。血栓形成也是脾切除術(shù)后的常見并發(fā)癥，建議定期監(jiān)測凝血功能及血常規(guī)，處于高凝狀態(tài)或血小板明顯增高的患者可予抗凝劑治療[2][Ⅱ/B]。肺動(dòng)脈高壓在TDT中也越來越常見，年齡增長和脾切除術(shù)是主要危險(xiǎn)因素。在許多患者中，脾臟鐵負(fù)荷接近肝臟鐵負(fù)荷，輸血依賴型地貧患者脾臟切除后，鐵會(huì)重新定向并積聚在肝臟、心臟和其他器官中，除非使用有效祛鐵治療方案，這些器官的鐵負(fù)荷將會(huì)增加，建議地貧患者脾臟切除后應(yīng)重新評(píng)估臟器鐵負(fù)荷情況[2]。（六）基因治療地貧是單基因遺傳性疾病，是基因治療的理想對(duì)象。目前β地貧的基因治療可分為基因替代療法和基因編輯療法兩種。基因替代療法是采用慢病毒載體將正確的β珠蛋白基因?qū)牖颊咴煅杉?xì)胞，并回輸給患者，達(dá)到提升β珠蛋白表達(dá)，促使HbA生成的目標(biāo)。此類代表性藥物是美國藍(lán)鳥生物公司的"LentiGlobin"（Zynteglo），于2019年在歐洲有條件批準(zhǔn)上市?；蚓庉嫰煼ㄊ峭ㄟ^抑制γ珠蛋白基因簇的調(diào)控因子BCL11A從而提高γ珠蛋白基因表達(dá)。通過CRISPR基因編輯BCL11A，以提升γ珠蛋白基因表達(dá)，改善患者貧血狀況。瑞士CRISPRTherapeutics公司于2018年8月31日啟動(dòng)了全球首個(gè)基于CRISPR基因編輯技術(shù)提高γ珠蛋白表達(dá)的臨床試驗(yàn)，受試患者平均隨訪8.7個(gè)月，絕大部分患者的HbF表達(dá)顯著提高，部分患者的總HGB量大于100g/L[19]。國內(nèi)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)先后利用CRISPR-Cas9技術(shù)靶向γ珠蛋白編輯靶點(diǎn)，進(jìn)行了基因編輯治療TDT患者的臨床研究，均已取得初步成效，共完成10余例TDT基因治療，患者HbF在移植后1個(gè)月開始出現(xiàn)顯著上升，使部分TDT患者擺脫輸血依賴，研究隨訪仍在進(jìn)行中。然而，目前基因治療臨床經(jīng)驗(yàn)有限，需要更多的臨床數(shù)據(jù)和大規(guī)模試驗(yàn)來證明基因治療是一種安全和治愈性的治療方法。（七）探索性治療近10年來，隨著對(duì)沙利度胺治療β地貧機(jī)制研究的深入，以及臨床試驗(yàn)的不斷更新，沙利度胺被證實(shí)是一種有前景的HbF誘導(dǎo)劑，可改善β地貧患者的血紅蛋白水平及減少輸血依賴，其療效尚未得到廣泛共識(shí)[20][Ⅱ/B]。目前沙利度胺僅在成人患者中有使用經(jīng)驗(yàn)，使用劑量為50~100mg/d[Ⅴ/D]。沙利度胺治療β地貧的有效性及安全性仍處于不斷探索階段，包括最佳有效劑量、是否改善器官鐵過載、作用機(jī)制等問題尚未得到解決，仍需要更多大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)。六、TDT的預(yù)防TDT危害大，臨床治療成本高，效果仍不理想。因此，預(yù)防控制顯得尤為重要。預(yù)防控制的主要措施包括社區(qū)篩查、遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。對(duì)于有TDT患兒出生史、夫妻均為地貧攜帶者的高危孕婦應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷包括取胎兒絨毛、羊水及胎兒臍帶血作基因分析。其中以早期絨毛為首選，取胎兒絨毛以孕8~12周為最佳時(shí)間；若錯(cuò)過采集絨毛的時(shí)機(jī)，可于孕16~24周采集羊水，并經(jīng)培養(yǎng)去除母血細(xì)胞后提取胎兒DNA進(jìn)行基因分析；經(jīng)胎兒臍靜脈穿刺取血樣提取胎兒DNA也可以用于產(chǎn)前診斷，一般在孕20~26周進(jìn)行。但上述均為侵入性產(chǎn)前診斷途徑，存在一定風(fēng)險(xiǎn)。近年來逐漸發(fā)展了一種非損傷性、非侵入性產(chǎn)前診斷方法，即從孕婦外周血中提取胎兒DNA用于基因分析。產(chǎn)前診斷是預(yù)防與監(jiān)控的結(jié)果，具有很強(qiáng)的社會(huì)意義和實(shí)用價(jià)值，特別是在地貧高發(fā)區(qū)，是預(yù)防地貧的關(guān)鍵。轉(zhuǎn)自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(11)?:889-896.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.11.002

有兩個(gè)經(jīng)驗(yàn)公式可以作為地中海貧血的初步篩查：1.紅細(xì)胞計(jì)數(shù)×100/平均紅細(xì)胞體積＞7提示地中海貧血可疑；2.Mentzer指數(shù)=平均紅細(xì)胞體積/紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，＞12.5缺鐵性貧血可能性大，＜12.5地中海貧血可能性大。https://mp.weixin.qq.com/s/b_h8GHmJbcZfgRoh9cHQtg

雖然都是小細(xì)胞低色素性貧血，但是地中海貧血和缺鐵性貧血的紅細(xì)胞形態(tài)，仍有著明顯的不一樣。一直以來，學(xué)者們都希望找到通過一個(gè)簡單的血常規(guī)檢查即可鑒別地中海貧血和缺鐵性貧血的方法。提出了許多的鑒別公式。并且對(duì)于這些公式都得特異性和敏感性，以及其鑒別診斷效能進(jìn)行了比較。所以根據(jù)公式，下面這個(gè)化驗(yàn)單計(jì)算如下例如：mentzler公式：MCV/RBC=9.3，當(dāng)小于13時(shí)提示更可能地貧。greenandking公式：MCVxMCVxRDW/(Hbx100)=61,小于65提示地中海貧血ricerca公式：RDW/RBC=20.4÷5.92=3.4,小于4.4提示更可能地貧。Englandandfraser公式：MCV-(5xHb)-RBC=-0.12,小于0提示地貧。以上只是方便臨床醫(yī)生判斷的經(jīng)驗(yàn)公式，并不作為確診的主要依據(jù)，在文獻(xiàn)中提示以上幾個(gè)特異性和判斷效能較高，選其中簡單的一個(gè)判斷公式即可，能夠大概給你一個(gè)方向。在臨床中，個(gè)人比較愛用到容易記憶且檢驗(yàn)效能相對(duì)高公式如Mentzler公式MCV/RBC【界值13】注：RDW化驗(yàn)單上常常有兩種結(jié)果，RDW-CV(紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù))和RDW-SD（紅細(xì)胞分布寬度標(biāo)準(zhǔn)差），公式計(jì)算中多使用RDW-CV，目前很多實(shí)驗(yàn)室也都慢慢摒棄了RDW-SD的檢測了。https://mp.weixin.qq.com/s/UiOa6dVCVqikN7H0w2SHYw