發(fā)作性運動障礙

疾病科普|發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙與16p11.2染色體微缺失什么是發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙？發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙，英文簡稱PKD，是最常見的發(fā)作性運動障礙疾病。PKD主要在兒童期和青春期起病，表現(xiàn)為突然運動（如坐位起立、起跑、過馬路等）誘發(fā)的肢體不自主動作，包括舞蹈樣動作、肢體僵硬扭轉等。發(fā)作時患者意識清楚，每次發(fā)作多在1分鐘內自行緩解。發(fā)作頻繁者，可達每日十余次至數(shù)十次。頻繁的發(fā)作給患者的工作生活，特別是青春期患兒的心理健康造成了負擔。?(圖1：PKD發(fā)作表現(xiàn))什么是16p11.2染色體微缺失？16p11.2染色體微缺失是最常見的染色體結構病變之一。人有23對染色體，包括22對常染色體和1對性染色體。16p11.2染色體微缺失是指第16號常染色體短臂（p）的11.2區(qū)帶發(fā)生了缺失，缺失大小為550kb左右，包含了近30個基因在內。16p11.2染色體微缺失可引起多種復雜表型，如語言發(fā)育遲緩、運動發(fā)育遲緩、自閉癥、智力障礙、癲癇、肥胖、頭圍增大、脊柱畸形、先天性心臟病等。部分16p11.2微缺失攜帶者可完全正常，不出現(xiàn)任何臨床表型，即存在外顯不全的現(xiàn)象。（備注：本文所指的16p11.2染色體微缺失是指位于斷裂點BP4與BP5之間的近端16p11.2染色體微缺失。）???(圖2：16p11.2染色體微缺失及其包含的基因)16p11.2染色體微缺失和PKD之間有何聯(lián)系？PKD可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性（繼發(fā)于其他疾病）。原發(fā)性PKD主要由PRRT2和TMEM151A基因突變引起，部分病例也可由KCNA1基因突變引起。其中，PRRT2基因是首個被鑒定的PKD的致病基因。PRRT2基因突變約占家族性PKD患者的77%~93%，占散發(fā)性PKD患者的21%~45%，是目前引起原發(fā)性PKD的最主要的原因。PRRT2基因突變的形式以移碼突變、無義突變、錯義突變?yōu)橹?，還包括剪接位點以及內含子區(qū)的突變。目前認為，突變主要通過引起PRRT2蛋白功能喪失進而造成疾病。PRRT2基因位于16號染色體16p11.2處。因此，16p11.2染色體微缺失可同時造成PRRT2基因整個缺失，從而可引起PKD的發(fā)生。但有趣的是，目前已報道超過400例的16p11.2染色體微缺失患者，但僅有個別患者被報道存在PKD表現(xiàn)。出現(xiàn)這個現(xiàn)象的具體原因尚未闡明，需要后續(xù)的進一步研究。攜帶16p11.2染色體微缺失的PKD患者臨床特點通過篩查本中心收集的PKD患者隊列并收集文獻報道的16p11.2染色體微缺失引起的PKD案例，我們共找到18例由16p11.2染色體微缺失引起的PKD患者，分析發(fā)現(xiàn)此類患者具有下列特點：1）常合并輕度發(fā)育障礙表現(xiàn)在收集的18例患者中，這些患者除典型的PKD表現(xiàn)外，約80%（12/15）的患者存在輕度的語言發(fā)育遲緩，部分患者有發(fā)音吐詞欠清的表現(xiàn)；約64%（9/14）的患者存在學習能力下降的表現(xiàn)，表現(xiàn)為在校成績落后，個別患者需要接受特殊教育；此外，約43%（6/14）的患者存在輕度的運動發(fā)育遲緩，表現(xiàn)為運動里程碑較同齡人晚，運動協(xié)調能力欠佳。盡管存在輕度的發(fā)育障礙，但未發(fā)現(xiàn)這些患者存在嚴重的智力障礙，自閉癥譜系病以及先天畸形等嚴重表型。2）可有輕度異常顱腦磁共振（MR）表現(xiàn)原發(fā)性PKD患者的顱腦MR多正常。在攜帶16p11.2染色體微缺失的PKD患者中，我們發(fā)現(xiàn)約50%的患者存在異常的顱腦MR表現(xiàn)，如蛛網(wǎng)膜囊腫、皮脂腺囊腫、小腦萎縮等，盡管部分異常屬于良性病變。3）多見于散發(fā)患者常見的PRRT2基因突變多為常染色體顯性遺傳，患者常有PKD家族史。對于散發(fā)患者而言，PRRT2突變常遺傳自攜帶突變但無臨床表現(xiàn)的父親/母親，僅約5%的攜帶PRRT2突變的患者其突變?yōu)樾律蛔?，即突變?yōu)榛純涸谑芫寻l(fā)育或胚胎發(fā)育的過程中自發(fā)產生的。據(jù)文獻報道，16p11.2染色體微缺失大多為新發(fā)突變，因而在散發(fā)患者中更為常見。在我們統(tǒng)計的12例經過家系驗證的PKD患者中，11例患者的16p11.2染色體微缺失為新發(fā)突變，僅有1例患者遺傳自其父親。但該例患者的父親并無PKD以及發(fā)育障礙表現(xiàn)，僅有肥胖和頭圍增大的表現(xiàn)。這可能與16p11.2染色體微缺失具有不同的表現(xiàn)度有關。(圖3：攜帶16p11.2染色體微缺失的PKD患者臨床特點分析)16p11.2染色體微缺失的篩查上述結果表明對于常規(guī)PRRT2突變檢測陰性的PKD患者，應注重生長發(fā)育史的詢問，以及16p11.2染色體微缺失的篩查。目前通過基于全外顯子組測序數(shù)據(jù)的生信分析，可初步分析得到是否存在16p11.2染色體微缺失。進一步通過染色體微陣列分析技術（chromosomalmicroarrayanalysis,CMA）或低深度全基因組測序（CNV-seq）可確認是否存在16p11.2染色體微缺失。16p11.2染色體微缺失是否會遺傳？對于攜帶16p11.2染色體微缺失的患者，其生育的子女有50%的可能性會遺傳到16p11.2染色體微缺失。但由于16p11.2染色體微缺失綜合征具有外顯不全以及表現(xiàn)度差異的現(xiàn)象，無法預估攜帶16p11.2染色體微缺失患兒有無表型以及表型的輕重。產前診斷或胚胎植入前診斷有助于提示胚胎是否攜帶16p11.2染色體微缺失，但是否進行產前干預，需要臨床醫(yī)師和患者家庭共同商討決定。

脊髓固有性肌陣攣(propriospinalmyoclonus,PSM)是突然的肌肉抽動,主要累及腹部、軀干和頸部肌肉,是一種罕見的運動障礙疾病。有癥狀性PSM、特發(fā)性PSM和功能性PSM。該病少見,臨床上容易誤診而延誤治療。尤其是入睡期PSM很罕見,其肌陣攣常導致入睡困難,患者可能因此出現(xiàn)對睡眠的恐懼,出現(xiàn)焦慮和抑郁,也可自傷或傷他人。肌陣攣主要累及軀干肌肉，形式多變、強度變化無常。肌陣攣常始于胸腹部，順著脊柱向上肢、下肢和頸部擴散?？赏捣磸桶l(fā)生，可單獨出現(xiàn)，間隔期長短不一，也可呈叢集性發(fā)生，特發(fā)性主要發(fā)生在患者躺下時。入睡期PSM診斷：(1)主訴以頸部、腹部、軀干部位為主的突然抽動;(2)抽動發(fā)生于清醒放松狀態(tài),和思睡期,即患者試圖入睡時;(3)抽動在思維活動時或進入穩(wěn)定睡眠時消失;(4)抽動可導致入睡困難;(5)上述癥狀無法用其他睡眠障礙、神經系統(tǒng)或其他系統(tǒng)疾病、精神障礙以及藥物使用解釋?；诩￡嚁佒话l(fā)生在患者由清醒向睡眠或由睡眠向清醒轉換的過程中這一現(xiàn)象，推測特定的意識狀態(tài)可能對脊髓的運動產生有易化作用。功能性PSM診斷:(1)急性起病;(2)癥狀快速進展,可短期內自發(fā)緩解;(3)既往軀體化障礙;(4)無客觀性癥狀,合并精神疾病;(5)抽動表現(xiàn)多樣、不一致,發(fā)作時注意轉移可短暫停止;(6)面部肌肉受累。但半數(shù)功能性PSM和癥狀性PSM均可急性起病,僅11%PSM患者的癥狀存在快速進展,因此急性起病、快速進展對于診斷功能性PSM意義有待進一步明確。皮質動作準備電位(Bereitschaftspotential,BP)是功能性PSM特有,反映了額中央皮質在肌陣攣發(fā)作前的神經元活動,提示為肌陣攣動作做準備,見于約63%功能性PSM患者。入睡期PSM常有腹部抽動主訴,與入睡明確相關,而癥狀性PSM常有明確原發(fā)病因及器質性病灶體征,診斷相對容易。功能性PSM則以發(fā)作形式多樣、起源多灶為特點,常合并精神障礙,腦電圖BP現(xiàn)象是特異性表現(xiàn),但僅在2/3患者中出現(xiàn),有時診斷較為困難,需綜合考慮臨床電生理表現(xiàn)。治療癥狀性PSM首要是病因治療。對癥治療主要為氯硝西泮(0.5~2mg每晚一次)等苯二氮卓類藥物,德巴金、唑尼沙胺對部分患者有效。其他藥物包括卡馬西平、潑尼松、巴氯酚,療效尚不明確。對神經電刺激以及認知行為治療有效支持功能性PSM診斷。肉毒素治療可用于治療功能性PSM。左乙拉西坦可能有效。

運動障礙，并不是單純的運動不能（癱瘓），而是一個很大的概念。它包括帕金森綜合征、僵直綜合征，還包括震顫、肌張力障礙、舞蹈癥、投擲癥、手足徐動癥等許多癥狀。一般來說，目前主要認為運動障礙的癥狀來自大腦深部結構的損害，最為典型的損害部位是基底神經節(jié)。大腦深部損害的原因，可能是神經變性（神經細胞逐漸的死亡），也可能是結構性的損傷（如腦積水、腦內占位性病變等）。除此以外，還有很多全身性的疾病，也會表現(xiàn)為運動障礙的癥狀。全身性的疾病導致的運動障礙，最常見的原因是感染性疾病、自身免疫疾病、副腫瘤綜合征、代謝和內分泌疾病等。這可以涉及很多專業(yè)、很多科室，因此有時候排查起來并不是那么容易。然而，要識別和治療潛在的全身性疾病，對于病人來說是很重要的，這可以從根本上改善神經系統(tǒng)的癥狀。相當于是“治本”而不是“治標”了。這也是運動障礙疾病中能夠“治本”的一個重要方向。以下列出有運動障礙癥狀，但是是全身性疾病的常見病因，供醫(yī)生排查：感染性疾病●Whipple?。貉?咀嚼肌節(jié)律性運動●?神經梅毒：帕金森綜合征，舞蹈癥●?中樞神經系統(tǒng)結核：震顫、舞蹈癥、肌陣攣、肌張力障礙、帕金森綜合征●?人免疫缺陷病毒感染：偏身舞蹈癥、震顫、帕金森綜合征、肌張力障礙●?弓形蟲?。浩砦璧?偏身投擲癥●?腦囊蟲?。海ê币姡┡两鹕C合征、偏身舞蹈癥●?萊姆?。号两鹕C合征●?鏈球菌感染：帕金森綜合征、小舞蹈?。▋和?其他病毒感染自身免疫性疾病●?系統(tǒng)性紅斑狼瘡：舞蹈癥、帕金森綜合征（少見）●?干燥綜合征：帕金森綜合征●?抗磷脂抗體綜合癥：（罕見）帕金森綜合征、舞蹈癥●?橋本腦?。赫痤?、共濟失調、肌陣攣●?僵人綜合癥：脊柱前凸、共濟失調●?神經白塞病：舞蹈癥、共濟失調●?乳糜瀉：共濟失調、帕金森綜合征、舞蹈癥副腫瘤疾病●?抗Yo抗體：共濟失調、震顫●?抗NMDA受體抗體腦炎：肌張力障礙、口面運動障礙、投擲癥、肌節(jié)律性運動●?抗Amphiphysin抗體：僵人綜合征（脊柱前凸、肌肉強直、共濟失調）●?抗Hu抗體：肌張力障礙、舞蹈癥、震顫、帕金森綜合征●?抗CV2抗體：舞蹈癥、肌張力障礙、共濟失調●?抗Ma1/Ma2抗體：帕金森綜合征●?抗VGKC抗體：肌陣攣●?抗Tr抗體：共濟失調●?抗Ri抗體：肌張力障礙、帕金森綜合征（類似PSP）、斜視眼陣攣-肌陣攣●?抗VGCC抗體：共濟失調代謝性疾病●?肝豆狀核變性：肌張力障礙、共濟失調、撲翼樣震顫●?獲得性肝腦變性：口頰舌運動障礙、帕金森綜合征●?血色素沉著?。汗矟д{、震顫、帕金森綜合征●?腎衰竭：姿勢保持不能、不寧腿綜合癥、帕金森綜合征（罕見）內分泌疾病●?非酮癥性高血糖：偏側舞蹈-偏身投擲征、姿勢保持不能●?低血糖：陣發(fā)性舞蹈癥●?甲狀腺功能亢進癥：震顫、舞蹈癥●?甲狀腺功能減退癥：帕金森綜合征●?甲狀旁腺功能減退癥：帕金森綜合征、共濟失調、震顫血液疾病●?紅細胞增多癥：舞蹈癥●?舞蹈癥-棘紅細胞增多癥：舞蹈癥、進食性肌張力障礙●McLeod綜合癥：舞蹈癥脂質體貯積癥●?戈謝病：帕金森綜合征、肌張力障礙中毒疾病●?一氧化碳：帕金森綜合征●?鎂帕金森綜合征●MPTP：帕金森綜合征●?麻黃堿：帕金森綜合征●?二硫化碳：帕金森綜合征●?氰化物：帕金森綜合征、肌張力障礙、睜眼失用●?乙醇：共濟失調、帕金森綜合征●?鉈：舞蹈癥這樣的列舉，讓我們對先前解釋過的一類帕金森綜合征，有更多的理解。一個簡單的“感染”實際上背后還有很多可能性。帕金森綜合征的病因參考資料：PoeweW,Djamshidian-TehraniA.Movementdisordersinsystemicdiseases.NeurolClin.2015Feb;33(1):269-97.

在罕見的累及神經系統(tǒng)的運動障礙疾病中，有很大一部分比例是遺傳基因相關的，我們接下來分別列出它們。希望這對醫(yī)生來說是一份學習的資源，對患者而言，有時候是一個繼續(xù)明確診斷的理由。今天列舉：通過避免誘因，來達到治療效果的遺傳性罕見運動障礙疾?。?、兒童交替性偏癱致病基因：鈉鉀泵（ATP1A3）運動障礙表現(xiàn)：發(fā)作性物理、肌張力障礙、舞蹈癥其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、眼球活動異常治療方法：避免緊張、壓力、勞累，氟桂利嗪、睡眠治療效果：可預防或減輕癥狀2、生物素-硫胺素（維生素B1）反應性基底節(jié)病致病基因：硫胺素轉運體（SLC19A3）運動障礙表現(xiàn)：發(fā)作性或進展性肌張力障礙、帕金森綜合征、共濟失調其他臨床表現(xiàn)：腦病、癲癇發(fā)作（常因代謝代償不足，如禁食、感染或發(fā)熱等誘發(fā)）治療方法：生物素+硫胺素，避免或治療如禁食、感染或發(fā)熱等代謝代償不足的誘因治療效果：早期治療可以預防或逆轉癥狀3、發(fā)作性共濟失調2型致病基因：電壓門控鈣離子通道的α1A亞基（CACNA1A）運動障礙表現(xiàn)：共濟失調（發(fā)作性和進行性）、肌張力障礙其他臨床表現(xiàn)：偏頭痛、癲癇治療方法：避免壓力、禁食、勞累等誘因，4-氨基吡啶、乙酰唑胺治療效果：預防或減少發(fā)作4、戊二酸尿癥1型致病基因：戊二酰輔酶A脫氫酶（GCDH）運動障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、帕金森綜合征其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、腦病危象（常因代謝代償不足誘發(fā)）治療方法：避免或治療禁食、感染、發(fā)熱等代謝代償不足的誘因、飲食中限制賴氨酸、左旋肉堿治療效果：減輕長期癥狀5、楓糖尿病致病基因：支鏈α-酮酸脫氫酶復合物（BCKDHA、BCKDHB、DBT）運動障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、震顫、共濟失調（可能為發(fā)作性）其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、發(fā)作性腦病（常因代謝代償不足誘發(fā)）治療方法：避免禁食、感染、發(fā)熱等代謝代償不足的誘因，飲食限制亮氨酸治療效果：治療可能減少發(fā)作6、甲基丙二酸尿癥致病基因：甲基丙二酰輔酶A變位酶（MUT）運動障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、舞蹈癥其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、聽覺受損、腦病危象（常因代謝代償不足誘發(fā)）治療方法：避免禁食、感染、發(fā)熱等代謝代償不足的誘因，飲食限制蛋白質，左旋肉堿治療效果：針對誘因的治療可能減輕危象7、發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙（PKD）致病基因：多種原因（如PRRT2）運動障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、舞蹈癥、震顫其他臨床表現(xiàn)：-治療方法：避免突然行動、壓力、緊張、疲勞，卡馬西平及其他抗癲癇藥物治療效果：對很多患者可預防癥狀發(fā)作8、發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙（PNKD）致病基因：多種原因運動障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、舞蹈癥、震顫其他臨床表現(xiàn)：-治療方法：避免壓力、緊張、酒精、咖啡因治療效果：對很多患者可預防癥狀發(fā)作9、?丙酸血癥致病基因：丙酰輔酶A羧化酶（PCCA、PCCB）運動障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、舞蹈癥其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、腦病危象、癲癇發(fā)作、視神經萎縮（常因代謝代償不足誘發(fā)）治療方法：避免禁食、感染、發(fā)熱等代謝代償不足的誘因，飲食限制蛋白質，左旋肉堿治療效果：早期處理可預防或減輕癥狀10、快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征致病基因：鈉鉀泵（ATP1A3）運動障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、帕金森綜合征、震顫、共濟失調其他臨床表現(xiàn)：認知障礙、精神癥狀、癲癇發(fā)作治療方法：避免情緒激動、身體壓力、疲勞、酒精等誘因治療效果：完全或部分預防癥狀參考資料：LynchDS,WadeC,PaivaARB,JohnN,KinsellaJA,Merwická,AhmedRM,WarrenJD,MummeryCJ,SchottJM,FoxNC,HouldenH,AdamsME,DavagnanamI,MurphyE,ChatawayJ.Practicalapproachtothediagnosisofadult-onsetleukodystrophies:anupdatedguideinthegenomicera.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2019May;90(5):543-554.

在罕見的累及神經系統(tǒng)的運動障礙疾病中，有很大一部分比例是遺傳基因相關的，我們接下來分別列出它們。希望這對醫(yī)生來說是一份學習的資源，對患者而言，有時候是一個繼續(xù)明確診斷的理由。今天列舉：通過補充維生素，來達到治療效果的遺傳性罕見運動障礙疾病：無β脂蛋白血癥致病基因：甘油三酯微粒轉運蛋白（MTTP）運動障礙表現(xiàn)：共濟失調、舞蹈癥、肌張力障礙、帕金森綜合征其他臨床表現(xiàn)：色素性視網(wǎng)膜炎、癡呆、癲癇發(fā)作、棘紅細胞增多癥、脂肪吸收障礙治療方法：飲食限制脂肪、維生素E、維生素A治療效果：早期治療可預防癥狀發(fā)生芳香族氨基酸脫羧酶缺乏致病基因：芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）運動障礙表現(xiàn)：肌張力障礙其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、肌張力低下、動眼危象治療方法：多巴胺激動劑、單胺氧化酶抑制劑、維生素B6治療效果：部分患者可逆轉癥狀維生素E缺乏共濟失調致病基因：α-生育酚轉移蛋白（TTPA）運動障礙表現(xiàn)：共濟失調、肌張力障礙其他臨床表現(xiàn)：周圍神經病、視力受損治療方法：維生素E治療效果：早期治療可預防癥狀生物素-硫胺素（維生素B1）反應性基底節(jié)病致病基因：硫胺素轉運體（SLC19A3）運動障礙表現(xiàn)：發(fā)作性或進展性肌張力障礙、帕金森綜合征、共濟失調其他臨床表現(xiàn)：腦病、癲癇發(fā)作（常因代謝代償不足誘發(fā)）治療方法：生物素+硫胺素，避免或治療誘因治療效果：早期治療可以預防或逆轉癥狀生物素（維生素H）酰胺酶缺乏致病基因：生物素酰胺酶（BTD）運動障礙表現(xiàn)：共濟失調、痙攣性癱瘓、肌張力障礙其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、視覺和聽覺損害、皮膚改變治療方法：生物素治療效果：早期治療可預防癥狀腦葉酸缺乏致病基因：葉酸轉運體（FLR1、SLC46A1）運動障礙表現(xiàn)：共濟失調、肌張力障礙、肌肉痙攣其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、精神癥狀治療方法：亞葉酸治療效果：早期治療可預防癥狀鈷胺素（維生素B12）缺乏致病基因：鈷胺素缺乏（多基因）運動障礙表現(xiàn)：共濟失調、肌張力障礙、肌肉痙攣其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、腦病、癲癇發(fā)作（常因代謝代償不足誘發(fā)）治療方法：鈷胺素（維生素B12）衍生物治療效果：早期治療可減輕癥狀輔酶Q10缺乏致病基因：輔酶Q10缺乏（多基因）運動障礙表現(xiàn)：共濟失調、肌張力障礙、震顫、肌肉痙攣其他臨床表現(xiàn)：多種不同表現(xiàn)治療方法：輔酶Q10治療效果：可預防或逆轉癥狀高胱胺酸尿癥致病基因：胱硫醚β-合酶（CBS）運動障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、帕金森綜合征其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、近視、異位晶狀體、精神癥狀治療方法：維生素B6、飲食限制甲硫氨酸、甜菜堿治療效果：早期治療可預防大部分癥狀?丙酮酸脫氫酶復合物缺乏癥致病基因：丙酮酸脫氫酶復合體（多基因）運動障礙表現(xiàn)：慢性或發(fā)作性肌張力障礙、共濟失調其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、腦病、癲癇發(fā)作治療方法：維生素B1、生酮飲食、三庚酸甘油酯治療效果：可減輕癥狀參考資料：LynchDS,WadeC,PaivaARB,JohnN,KinsellaJA,Merwická,AhmedRM,WarrenJD,MummeryCJ,SchottJM,FoxNC,HouldenH,AdamsME,DavagnanamI,MurphyE,ChatawayJ.Practicalapproachtothediagnosisofadult-onsetleukodystrophies:anupdatedguideinthegenomicera.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2019May;90(5):543-554.

發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia, PKD)(MIM 128200)是發(fā)作性運動障礙(Paroxysmal dyskinesia)中的最常見的一種，是一組由突然運動所誘發(fā)的非隨意運動障礙疾病，發(fā)作時以異常運動或異常姿勢為特征，如肌張力障礙、舞蹈樣動作、手足徐動、投擲樣動作等，每次持續(xù)數(shù)秒至數(shù)十秒，發(fā)作間期正常1, 2。PKD是一種高度異質性疾病，大部分研究認為與遺傳有關，隨著分子生物學和遺傳學技術的發(fā)展，該病的首個致病基因被發(fā)現(xiàn)3-5，由此對其的研究也在不斷深入，本文將該疾病的臨床表現(xiàn)及其遺傳學的研究進展綜述如下。 1.PKD臨床特征 PKD由Kertesz于1967年首次報道2，2004年Bruno等提出了PKD的臨床診斷標準1:由突然動作誘發(fā)；發(fā)作持續(xù)時間短暫（小于1分鐘）；發(fā)作期間意識清晰；發(fā)病年齡1-20歲，如有家族史，起病年齡可適當放寬；苯妥因鈉或卡馬西平能有效控制發(fā)作；神經系統(tǒng)體格檢查及神經電生理檢查正常且排除其他疾病。 PKD發(fā)病年齡可從6個月至33歲不等，但多見于7-15歲青少年，男女比例4:1～8:1，尤其在散發(fā)病例中，男女差異更為明顯6。典型的PKD發(fā)作往往由突然動作誘發(fā)，比如起跑、起立開門或者接電話等，運動形式、速度、幅度的改變，意圖動作甚至在持續(xù)動作中加入其他動作時也能誘發(fā)6-8，此外聲音或圖像的刺激、過度通氣、情緒緊張等也可誘發(fā)6。70%的PKD患者發(fā)作前有預感，多數(shù)表現(xiàn)為受累肢體無力感1。部分患者在出現(xiàn)預感后可通過減慢患側肢體動作以阻止發(fā)作6。PKD發(fā)作形式包括肌張力障礙、舞蹈樣動作、投擲動作或以上非隨意運動形式的任意組合6，其中肌張力障礙是最常見的發(fā)作形式7。通常發(fā)作多累及一側肢體，也可兩側肢體同時受累或一側重于另一側。30%的患者發(fā)作時可累及面部肌肉，并因此出現(xiàn)言語表達障礙9。在頻繁發(fā)作的患者中，發(fā)作間期存在“不應期”，即在前次發(fā)作后的約20分鐘內，任何運動都不能再次誘發(fā)發(fā)作10。95%的患者發(fā)作時間小于1分鐘1，對于發(fā)作持續(xù)時間過長的“PKD”患者，須考慮是否存在繼發(fā)性因素，如心因性運動障礙等。值得注意的是，部分PKD患者還合并有嬰兒驚厥（Infantile Convulsions，IC）、良性家族性嬰兒驚厥(Benign Familial Infantile Seizures，BFIS)、嬰兒驚厥伴陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥(Infantile Convulsions and Paroxysmal Choreoathetosis，ICCA)、偏頭痛(migraine)、偏癱型偏頭痛(Hemiplegic migraine, HM)、發(fā)作性共濟失調(Episodeic ataxia, EA)等發(fā)作性疾病4, 11-31。PKD患者每天發(fā)作頻率各異，多數(shù)患者每日發(fā)作1-20次不等，也有患者每日發(fā)作20次以上1。PKD發(fā)作頻率的高峰期往往出現(xiàn)在青春期，發(fā)作頻率最高可至30-100次/天。PKD有自愈傾向，多數(shù)患者發(fā)作次數(shù)在20歲后逐漸減少，部分在30歲后甚至完全消失1。絕大多數(shù)患者對抗癲癇藥物敏感，尤以卡馬西平為著，研究表明86%的患者對卡馬西平或苯妥英鈉敏感1。在兒童PKD患者中，苯妥英鈉用量與治療癲癇時用量相似，而在成人患者中小劑量即可控制癥狀6。Houser等建議成人患者藥物用量苯妥因鈉每日5mg/kg或卡馬西平每日7-15mg/kg9。托吡酯、巴比妥類藥物亦可作為治療藥物6。由于PKD的自愈性，該疾病預后良好，對患者遠期生存無影響1，但對于未確診和治療的病人，頻繁發(fā)作會明顯影響患者生活質量。 2.PKD遺傳學研究 已報道的PKD病例中大部分呈家族性，也有散發(fā)病例。家族性PKD遺傳方式多為常染色體顯性遺傳，伴有不完全外顯，但也有隱性遺傳的家系報道32-36。家族性PKD中，單純性PKD較少見，多伴有IC、BFIS、ICCA、偏頭痛或其他神經系統(tǒng)疾病。目前共發(fā)現(xiàn)了三個與PKD有關的位點EKD1（Episodic Kinesigenic Dyskinesia 1），EKD2，EKD336-38。 2.1 EKD1與PRRT2基因 對PKD致病基因定位研究的突破來源于對PKD與ICCA綜合征同質性的認識35。ICCA綜合征于1997年由Szepetowski等首次報道，該疾病患者主要表現(xiàn)在嬰兒時期出現(xiàn)非熱性驚厥和青少年期發(fā)生發(fā)作的性舞蹈手足徐動癥(choreoathetosis，CA)39。家族性ICCA綜合征亦呈常染色體顯性遺傳。連鎖分析和單倍型分析將致病基因定位于16號染色體D16S401與D16S517之間約10cM的區(qū)域(16p12-q12)39。之后Tomita等于1999年對8個日本PKD家系進行連鎖及單體型分析，將PKD基因定位于16p11.2-q12.1,并命名為EKD1（Episodic Kinesigenic Dyskinesia 1）38，該區(qū)域與之前的ICCA位點有6．6cM的重疊區(qū)域39, 40，這些家系具有典型的PKD發(fā)作特點，且其中部分患者有嬰兒期非熱性驚厥病史。由于交叉的臨床表現(xiàn)及定位，故許多學者認為PKD與ICCA綜合征可能是同一種疾病的不同臨床表現(xiàn)。之后，Bennettn等對一個美國PKD家系的研究將并將致病位點定位于16p11.2- q12.1上的D16S3100和D16S771之間約18cM的區(qū)域內32，這個區(qū)域與先前日本家系的PKD位點有9.8cM的重疊，而與ICCA綜合征的位點有3.4cM的重疊，這個結果更進一步證實了PKD和ICCA遺傳同質性的觀點。2011年，中國的研究小組率先證實PRRT2基因(Proline-rich transmembrane protein 2, PRRT2)為家族性PKD的致病基因3-5。 2.1.1 PRRT2突變與表型 PRRT2基因位于染色體16p11.2，包含4個外顯子。自PRRT2基因被證實為家族性PKD的致病基因以來，迄今為止已有約20種PPRT2基因突變在PKD患者中得以明確41, 42，其中突變c.649dupC(p.R217PfsX7) 為突變熱點，約占64%41-43。此外，由于PKD病人常合并其他神經系統(tǒng)發(fā)作性疾病，例如ICCA、BFIS等，且由于部分疾病的定位與EKD1接近，因此這些發(fā)作性疾病也引起學者的關注。近期的研究發(fā)現(xiàn)，在IC、BFIS、ICCA、HM、ET、熱性驚厥(Febrile Seizures,FS)、偏頭痛、發(fā)作性非運動源性運動障礙(Paroxysmal Non-kinesigenic Dyskinesia, PNKD)及發(fā)作性過度運動發(fā)性運動障礙(Paroxysmal Exercise-induced Dyskinesia, PED)家系及散發(fā)患者中也存在PRRT2基因突變4, 11-31, 41, 42, 44-53。這些結果提示上述一系列發(fā)作性疾病包括PKD有可能是同一疾病的不同表型。由于與PRRT2基因相關的疾病譜不斷擴大，PRRT2-相關疾?。≒RRT2-related Disorders，PRD）這一名稱被提出41, 42，目前在PRD中發(fā)現(xiàn)的突變有57種，致病突變多位于PRRT2基因2號及3號外顯子，其中無義突變占31種（54%），其他突變類型包括錯義突變16種（33%）、剪切位突變6種（11%）和插入突變1中（2%）（表2）41, 42。而在所有突變中c.649dupC(p.R217PfsX8)出現(xiàn)的頻率最高，由該突變導致的PRD患者占所有PRD患者的69%，該突變仍為突變熱點（表2）41, 42。該突變?yōu)橐拼a突變，其造成終止密碼子提前出現(xiàn)，引起肽鏈截短，因此推測此突變導致PRRT2編碼蛋白功能缺失進而引起疾病產生。目前PRRT2基因突變基因型與表型間的關系尚不明確，同一突變，例如c.649dupC，可導致幾乎所有PRD表型3-5, 11-31, 41-44, 46-49, 52-58，其確切原因尚不得而知，但推測可能在于存在其他的突變引起修飾或甲基化形式的不同。 值得注意的是在目前已報道的與PRD病例中，具有陽性家族史的患者存在PRRT2基因突變的比例為88%，而散發(fā)病例只有35%存在PRRT2基因突變41, 42。其中對于PKD同樣如此，PKD家系中發(fā)現(xiàn)PRRT2基因突變的占到91%，而散發(fā)病人僅有35%41, 42,并且散發(fā)PKD病人多為單純性PKD，提示散發(fā)PKD的致病基因也許存在于EKD3（先前定位于EKD2的家系被證實存在PRRT2基因突變）14, 36, 37, 59。基于上述情況，對于存在陽性家族史的PRD患者，PRRT2基因篩查首選，在篩查策略上可優(yōu)先篩查熱點突變c.649dupC（p.R217PfsX7）。 2.1.2 PRRT2與PKD發(fā)病機制 PRRT2基因編碼340個氨基酸，為跨膜蛋白，包含2個胞外區(qū)（氨基酸殘基1-268及339-340），1個胞漿區(qū)（氨基酸殘基290-317）和2個跨膜區(qū)（氨基酸殘基269-289及318-338），且其跨膜區(qū)高度保守，提示具有重要的生理功能。PRRT2的mRNA在蒼白球、小腦、丘腦底核、小腦腳、尾狀核及大腦皮層均有高表達3。小鼠中PRRT2基因的表達量隨年齡而有所不同，在胚胎期16天前小鼠腦組織中PRRT2基因表達量始終保持低水平而后逐漸上升，至出生后7日時在腦和脊髓大量表達，而到生后14日，PRRT2基因表達量達到最高峰，隨后再次出現(xiàn)下降并且進入成年后繼續(xù)維持下降趨勢3。小鼠組織中PRRT2表達量隨年齡而變化的現(xiàn)象符合PKD發(fā)病和緩解具有年齡依賴性的特征。 PRRT2基因突變中無義突變占到多數(shù)，且大部分位于N端的胞外區(qū)（表2），其結果是引起肽鏈不同程度的截短，并導致C端跨膜區(qū)的缺失。通過對這些截短蛋白的功能研究后證實截短的PRRT2蛋白不能錨定于胞膜，由此推測膜定位功能的缺失可能與疾病的發(fā)生有關3。而大部分錯義突變位于含有跨膜區(qū)的C端（表2），這些點突變可能直接造成跨膜區(qū)功能的異常而同樣導致膜定位功能的改變。體外培養(yǎng)的細胞系中截短的PRRT2蛋白并沒有表達，這一現(xiàn)象推測可能與無義突變介導的mRNA降解 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD) 有關18。NMD是一種mRNA水平的調控機制，其通過識別和降解含有提前終止密碼子的轉錄產物阻止有潛在毒害作用的截短蛋白的表達60。在PKD中由于PRRT2 mRNA降解引起單倍體不足（haploinsufficiency）61同樣可能造成PRRT2蛋白功能缺失進而導致疾病的發(fā)生。 然而PRRT2是如何進一步引發(fā)疾病的發(fā)生仍不明確，但PNKD的致病機制給了PRRT2功能研究一絲啟示。PNKD同樣是發(fā)作性運動障礙疾病中的一種，其臨床表現(xiàn)和PKD有著一定的相似，這提示兩者的致病機制同樣可能存在共通之處。PNKD蛋白參與了神經突觸調節(jié)過程，并且PNKD基因突變會干擾多巴胺能信號傳導過程62。巧合的是，既往一項酵母雙雜交篩選研究中曾發(fā)現(xiàn)，PRRT2與囊泡蛋白SNAP25(Synaptosomal-associated protein,25kDa)存在相互作用63。近期的研究也證實了PRRT2與SNAP25是相互作用蛋白18。SNAP25是Q-SNARE突觸前蛋白，其與突觸融合蛋白1（syntaxin-1）及突觸泡蛋白-2（synaptobrevin2），也稱為囊泡相關膜蛋白－2(vesicle-associated membrane protein-2,VAMP-2）共同組成胞吐復合體（SNAP receptors, SNARE）參與神經突觸囊泡胞吐過程64。此外，SNAP25還參與電壓門控的鈣離子通道(Voltage-gated calcium channels,VGCC)的調控，其中包括與偏癱型偏頭痛相關的Cav2.1鈣離子通道42。SNAP25蛋白在基底節(jié)區(qū)高表達且參與了突觸前膜鈣離子介導的胞吐過程。研究發(fā)現(xiàn)在興奮的神經元中SNAP25能負向調控VGCC，而SNAP25突變的小鼠興奮性較野生型明顯增高，但通過抗癲癇藥物能改善小鼠的興奮狀態(tài)65。提示PKD的致病機制可能與PNKD類似由于參與突觸調控過程的蛋白功能異常引起，并繼而引起神經元的高興奮性。作為SNAP25相互作用蛋白的PRRT2發(fā)生功能缺失后很可能通過影響SNAP25介導的突觸囊泡胞吐過程或VGCC調控導致疾病的發(fā)生。 2.2 EKD2 2000年，通過對一個印度PKD家系的研究，將致病基因位點定位于16q13-q22．1之間的15.8cM的區(qū)域。由于該位點和之前在日本家系中發(fā)現(xiàn)的位點和ICCA綜合征的位點不同，故把它認定是PKD的第二個位點，命名為EKD236。該家系后證實存在PRRT2基因突變14, 36。 2.3 EKD3 2002年，Spacey等人37報道了一個英國PKD家系，該家系成員中PKD患者發(fā)病年齡6-13歲，且均為單純性PKD，不伴有IC、BFIC、ICCA等其它神經系統(tǒng)疾病。通過連鎖分析和單倍體分析，其疾病位點與之前兩個PKD位點和ICCA綜合征的位點不連鎖，并且在16號染色體上沒有找到相關連鎖區(qū)域，因此認為存在第三個PKD位點，且該家系為單純性PKD，故認為第三個位點與單純性PKD相關37, 59。 綜上，隨著首個PKD致病基因的明確，對于PKD及其相關疾病的認識在不斷加深，雖然目前PKD的致病機制仍不完全明了，但隨著研究的不斷深入，PKD臨床癥狀復雜多樣及遺傳異質性之謎將解開。同時也將會給其他PKD致病基因的發(fā)現(xiàn)和基因產物的研究提供新的視野。

1、發(fā)作性運動誘發(fā)的運動障礙（paroxysmal kinesigenic dyskinesia ，PKD）是最發(fā)作性運動障礙常見的發(fā)作類型，在兒童期或青年期起病，由突然的運動誘發(fā)，常出現(xiàn)在從坐位站起時，突然驚嚇、過度換氣也可誘發(fā)，表現(xiàn)由靜止到運動時的發(fā)作，姿勢肌張力不全或舞蹈綜合征，一般持續(xù)時間為1-5分鐘，每天又多次，發(fā)作時意識清，神經系統(tǒng)監(jiān)察無異常，腦電圖間期和發(fā)作期均為正常，65-72%有家族史，部分患者本人或家系成員有嬰兒良性癲癇病史。2、發(fā)作性非運動誘發(fā)的運動障礙（paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia PNKD），PNKD并不被突然的運動引起，可自發(fā)也可可由飲酒、咖啡、茶、疲勞、饑餓、精神刺激等誘發(fā)，發(fā)作時間教PKD長，常常持續(xù)5分鐘以上，甚至數(shù)小時，發(fā)作頻率較低，每天僅有1-3次，并可有數(shù)月的間隔期，可有感覺異常先兆，發(fā)作時語言功能受累，意識清，發(fā)病年齡小于PKD，PNKD可有家族史，但也可為散發(fā)病例。3、發(fā)作性持續(xù)運動誘發(fā)的運動障礙（paroxysmal exercise-induced dyskinesia PED），通常在持續(xù)運動后特別是行走和跑步后出現(xiàn)發(fā)作性的肌張力不全，多維持5-30分鐘，停止誘發(fā)后才可緩解。4、發(fā)作性夜發(fā)性運動障礙（paroxysmal hypnogenicdyskinesia，PHD)PHD 睡眠期反復出現(xiàn)肌張力不全、舞蹈手足徐動樣動作，發(fā)作不超過1分鐘，每夜可發(fā)作多次。病因不明，抗癲癇藥卡馬西平對多數(shù)PHD療效很好。PKD病人發(fā)作期未見異常放電。

隨便聊聊(一)：PKD2014-03-29caol聊聊神經遺傳吧難得遇到一個相對空閑的周末，自然免不了和QQ群里的病友們聊聊，回答他們的一些咨詢。今天聊的最多的是PKD群，群成員數(shù)從前幾年的30多人已經壯大到269人，里面自然很多是我的老病人。討論很熱鬧，大家不斷爆料自己遇到的各種奇葩的就診和生活工作經歷，最讓他們苦惱的是大部分醫(yī)生對這個疾病的了解不夠，在確診之前經常被誤診；怕親朋好友知道自己有這個病抬不起頭來。他們想讓我更多地宣傳，讓大家認識和關注這個疾病。想起2008年去河南山區(qū)采集PKD家系時，PKD致病基因還不明確，6年過去了，我們的團隊一直致力于PKD診治和研究工作，接觸了很多PKD患者和家屬，也深知他們內心的苦楚，也覺得有必要做些科普宣傳。而且我們也感覺到PKD并沒有預期的那么罕見。病例：女性，15歲，反復突然動作時誘發(fā)肢體扭動4年。2年前開始出現(xiàn)上課被點名回答問題，100米短跑起跑，聽到電話鈴響站立接電話等從靜止狀態(tài)到突然動作時出現(xiàn)右側下肢的僵硬足內翻，右手不自主扭動，伴有面部肌肉的僵硬，講話變音甚至講話不能的情況。這種發(fā)作一般在邁出1-2步后出現(xiàn)，持續(xù)約10秒，但可長至30秒，發(fā)作時意識清晰，發(fā)作間期完全正常。發(fā)作前經常有要發(fā)作的預感，若此時停住不動，也?？煽刂票苊獠话l(fā)。勞累時發(fā)作頻繁，發(fā)作最多時每天可達50余次，少時只有數(shù)次，甚至一天不發(fā)。否認家族史。1歲時曾有一次發(fā)熱驚厥史。查體未見異常。頭顱MRI,腦電圖等均正常。PRRT2基因檢測發(fā)現(xiàn)c.649dupC雜合突變。診斷為：發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia，PKD)診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷一般不難，但需排除繼發(fā)性PKD。輔助檢查首選頭顱磁共振及腦電圖。（1）突然運動誘發(fā)的不自主運動；（2）每次發(fā)作一般不超過1分鐘；（3）發(fā)作期無意識喪失，無疼痛感；（4）神經系統(tǒng)檢查正常，排除其他疾病；（5）抗癲癇藥物治療有效，特別是苯妥英鈉或卡馬西平；（6）無家族史者發(fā)病年齡常在1-20歲。PKD對于卡馬西平治療效果很好。結合我們對許多PKD患者的治療經驗，我們推薦卡馬西平為首選治療藥物，50毫克或100毫克，每天晚上睡前服用。僅極少數(shù)患者需要200毫克/天，,也有患者25毫克隔天服用達到很好的效果。如果有皮膚過敏等副作用，則需及時停藥和換藥。其他抗癇藥物如苯妥英鈉、拉莫三嗪、奧卡西平、妥吡酯等也能獲得滿意療效。PRRT2基因檢測可以進一步明確診斷，但一部分病人不存在PRRT2基因突變，目前認為與其它未知基因相關，有待于研究者們進一步明確。感謝本團隊lancy，shirley等醫(yī)生這幾年為PKD的診治做出的貢獻。歡迎關注PKD病友群：PKD之家歡迎患友咨詢：rjsn.sjyc@qq.com歡迎關注本微信平臺：聊聊神經遺傳吧

發(fā)作性運動障礙是否屬于癲癇發(fā)作，目前專家觀點不一致。一種觀點認為：發(fā)作性運動障礙屬于反射性癲癇、運動誘發(fā)的癲癇、家族性額葉癲癇，因癲癇與發(fā)作性運動障礙都具有反復發(fā)作性、刻板性、一過性、發(fā)作時間短、AED有效；而另一種觀點認為：發(fā)作性運動障礙不同于癲癇發(fā)作，因腦電圖發(fā)作期未見異常，臨床發(fā)作不同于癲癇，無意識障礙、能回憶發(fā)病經過。 發(fā)作性運動障礙(paroxysmal dyskinesia, PD)是一類少見的發(fā)作性神經系統(tǒng)疾病, 表現(xiàn)為突然出現(xiàn)且反復發(fā)作的異常運動, 而發(fā)作間期表現(xiàn)正常。包括：發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙( PKD)、發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙( PNKD)、發(fā)作性過度運動導致的運動障礙( PED）和睡眠誘發(fā)性發(fā)作性運動障礙( PHD)一、發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙( paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD)： 亦稱發(fā)作性運動誘發(fā)性舞蹈手足徐動癥( paroxysmal kinesigenic choreathetosis, PKC )，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)性PKD 多有明確的家族史，呈常染色體顯性遺傳，基因定位16q11.2-q12.1；繼發(fā)性PKD 可見于基底節(jié)梗死、多發(fā)性硬化、腦外傷、缺氧性腦病、甲亢、甲狀旁腺減低引起的低血鈣、糖尿病及顱內感染、顱內淋巴瘤、甲狀腺功能減退等。 PKD 發(fā)病年齡為4 個月～ 57 歲，以兒童、青少年為主。臨床以發(fā)作性姿勢性肌張力障礙、舞蹈樣動作及扭轉樣動作為特征，通常單側或不對稱，或者雙側呈交替性，可累及肢體、面部、頸部、軀干肌肉，嚴重可摔倒、說不出話。發(fā)作時意識清楚，無舌咬破、二便失禁，發(fā)作后無失憶或意識模糊。 誘因: 多由突然變化的運動或姿勢所誘發(fā)，特別是經過一段時間的休息，如：從椅子上站立（開門、接電話、老師點名上臺）、跑步（體育課、趕公交）、游泳、走路速度加快（迅速過人行道）、下車、下講臺、電梯。也可咀嚼、驚嚇、緊張、熱和冷誘發(fā)。持續(xù)時間數(shù)秒鐘、數(shù)十秒鐘，很少超過5min，發(fā)作頻率高達100次/d, 通常每天發(fā)生，可以間隔1月或以上。許多患者主訴發(fā)作前有不同的異常感覺，稱之為“先兆”。發(fā)作經常持續(xù)幾秒到1～2min，一般不超過5min。 抗癲癇藥物治療有效。二、發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙 發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙 (paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia, PNKD)，即文獻中報道的發(fā)作性肌張力障礙性舞蹈手足徐動 ( paroxysimal dyston ia choreoathetosis, PDC)。此型自發(fā)發(fā)生, 不被突然的運動誘發(fā), 但發(fā)病年齡要早于PKD。 可被飲酒、咖啡、茶、月經、疲勞所誘發(fā)或自然發(fā)生, 但不被突然運動誘發(fā)，持續(xù)時間數(shù)分鐘至數(shù)小時, 可超過1天，通常為5分鐘到4小時。發(fā)作頻率低，可每年數(shù)次到每天數(shù)次，起病時間中位數(shù)12歲（3-30歲），隨年齡增加可部分或完全緩解，睡眠可終止發(fā)作。 發(fā)作表現(xiàn)肌張力障礙、徐動癥、舞蹈癥和芭蕾舞癥的各種組合形式，可單側或雙側，可局部或全身受累，語言功能常受到影響，發(fā)作期無意識喪失。發(fā)作間期神經系統(tǒng)檢查正常，腦電圖正常。家族史符合常染色體顯性遺傳，基因定位2q31-36。藥物治療效果不佳, 但氯硝西泮可能有效，Lee認為免疫機制方面起到一定的作用 MS 是繼發(fā)性PNKD 的病因之一, 其它病因包括腦炎、圍產期缺氧、胱氨酸尿癥、甲旁低、假性甲旁低、甲亢、甲狀腺毒癥、TIA、頭外傷、低血糖、基底節(jié)鈣化、AIDS、糖尿病等。 PNKD 很難治療, 抗驚厥藥物反應欠佳。抗毒蕈堿的藥物、苯甲托品、敏使朗等合用苯妥英鈉有效，卡馬西平、苯二氮卓 類藥物、乙酰唑胺、苯海索和氟哌啶醇已用于試驗治療取得不同結果。左旋多巴反應不一。三、發(fā)作性過度運動導致的運動障礙( PED) 發(fā)作性過度運動導致的運動障礙 (paroxysimal exercise- induced dystonia, PED)，亦稱發(fā)作性持續(xù)運動誘發(fā)的舞蹈徐動癥（paroxysmal exercise-induced choreoathethosis)，在長時間運動后發(fā)生，發(fā)作前5-15min的走路或跑步。被動的肢體運動、講話、咀嚼、應激、熱冷、月經期、酒精可促發(fā)。發(fā)作頻率每天1-2次到每月5次，持續(xù)5-30min。多累積雙側下肢，或單側面部、頸部和軀干，但上肢少見。發(fā)病年齡24個月到30歲，多在兒童期，男女平等。常染色體顯性遺傳，基因定位于16q-11.2. 抗癲癇藥物無效, 左旋多巴和乙酰唑胺可能部分有效。四、睡眠誘發(fā)性發(fā)作性運動障礙( PHD) 睡眠誘發(fā)性發(fā)作性運動障礙（paroxysmal hypnogenic dyskinesia, PHD )，亦稱夜間發(fā)作性肌張力障礙（nocturnal paroxysmal dystonia, NPD），是在NREM 睡眠期反復出現(xiàn)的刻板的肌張力障礙或運動障礙(如投擲樣或手足徐動、舞蹈樣動作) 的發(fā)作。與額葉癲癇相混淆，多數(shù)認為屬于常染色體顯性遺傳夜發(fā)性額葉癲癇。目前仍存有爭議，一種觀點認為本病類似于異常睡眠中的夜驚, 但短暫的持續(xù)時間、刻板性、反復發(fā)作性, 對卡馬西平有效而對苯二氮卓類藥物無效不支持這種觀點。另一種觀點認為本病是與睡眠有關的癲癇的一種表現(xiàn)形式。有人則認為本病與發(fā)作性夜驚、發(fā)作性夜游癥構成了夜間額葉癲癇, 只是持續(xù)時間不同。 發(fā)病年齡從嬰兒時期到50歲, 男女無差異，短時間發(fā)作持續(xù)時間為15～60s,長時間發(fā)作持續(xù)時間可達60min。短時間PHD發(fā)作持續(xù)時間一般不超過1min，發(fā)作通常在臨床和腦電圖覺醒之前，每晚可反復發(fā)作數(shù)次, 最多達15次, 每夜或幾乎每夜均有發(fā)作，發(fā)作時眼睛張開, 頭抬起, 隨后出現(xiàn)軀體和肢體肌張力障礙的姿勢, 伴隨著投擲樣或舞蹈樣或手足徐動樣的動作, 刻板, 常伴有聲音出現(xiàn)，發(fā)作結束時神志清醒，如果不被打擾，可恢復睡眠。長時間PHD發(fā)作同短時間NPD類似，但持續(xù)時間長，可達1小時發(fā)作可致嚴重的睡眠障礙, 患者常有失眠的主訴。 對短時間發(fā)作者用小劑量卡馬西平有良好的治療效果, 睡前口服200mg, 如無效可逐漸增加劑量直到癥狀控制。對發(fā)作持續(xù)2min以上者無有效的處理方法

發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia，PKD)，過去也稱發(fā)作性運動誘發(fā)性舞蹈樣手足徐動癥，是發(fā)作性運動障礙中最常見的類型，臨床上以突然運動誘發(fā)的運動或姿勢異常為特征，如短暫頻繁發(fā)作的肌張力障礙、手足徐動、舞蹈樣動作、投擲樣動作等。由于該病少見，發(fā)作間期正常，容易被誤診。1、病因：PKD可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性大多有明確的家族史，符合常染色體顯性遺傳方式，有外顯不全現(xiàn)象，也有散發(fā)病例，其致病基因被定位于第16號染色體上,目前明確的PKD1型是由于PRRT2基因所致，其中c.649dupC突變是中國PKD1的突變熱點，大約在60%左右。結合我們瑞金醫(yī)院檢測的結果，我們發(fā)現(xiàn)許多家系中有不完全外顯的情況，父母之一攜帶突變但沒有發(fā)病，傳給了小孩，小孩發(fā)病了，由于現(xiàn)在很多是獨生子女，這樣就以散發(fā)的形式出現(xiàn)，但事實上還是遺傳所致。繼發(fā)性PKD見于多發(fā)性硬化、腦外傷、腦血管疾病、圍產期缺氧性腦病及甲狀腺功能亢進、糖尿病，低鈣血癥等代謝異常疾病。2、臨床特點：PKD多在青少年期發(fā)病，男性居多，主要在突然改變姿勢、運動方向或力量負荷時發(fā)生，靜止狀態(tài)下突發(fā)的自主動作是本病最重要的誘發(fā)因素，如坐位突然站立時，久站后跑步，轉身、舉手等，也可由緊張、驚嚇、焦慮、興奮、過度換氣等非特異性因素誘發(fā)，約70%的病人主訴發(fā)作前有“先兆”，如受累部位肢體發(fā)麻、發(fā)涼、緊箍感、沉重感等。發(fā)作時患者無意識障礙，主要表現(xiàn)為肢體的肌張力不全、舞蹈、手足徐動、投擲樣動作等，多為單側肢體發(fā)作，部分患者累及雙側，少數(shù)呈左右交替發(fā)作，當面部或下頜肌肉受累時，可影響語言以及出現(xiàn)面部的奇怪表情等。發(fā)作持續(xù)數(shù)秒至數(shù)10秒，一般不超過5分鐘。PKD發(fā)作頻繁，許多病人每天發(fā)作近20次，尤其在青春期可高達30～100次，在20歲后可逐漸減少。3、診斷：根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷一般不難，但需排除繼發(fā)性PKD。輔助檢查首選頭顱磁共振及腦電圖。Bruno等人于2004年通過綜合分析121例病人臨床資料后提出最新的PKD診斷標準:（1）突然運動誘發(fā)的不自主運動；（2）每次發(fā)作一般不超過1分鐘；（3）發(fā)作期無意識喪失，無疼痛感；（4）神經系統(tǒng)檢查正常，排除其他疾病；（5）抗癲癇藥物治療有效，特別是苯妥英鈉或卡馬西平；（6）無家族史者發(fā)病年齡常在1～20歲。4、鑒別診斷：(1)發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙(Paroxysmal Nonkinesigenic Dyskinesia，PNKD)：由多種因素誘發(fā)，如咖啡、酒精、疲勞等，而并非由突然運動誘發(fā)，癥狀與PKD相似，持續(xù)時間可以數(shù)分鐘到數(shù)小時，但發(fā)作頻率較低，每天僅有1～3次，可有數(shù)月的間隔期。MR-1基因是其致病基因。(2)發(fā)作性過度運動導致的運動障礙(Paroxysmal Exertion induced Dyskinesia，PED)：癥狀發(fā)生與長時間或過量的運動有關，如走路、跑步等，最常累及腳部的運動，抗癲癇藥基本無效。(3)陣發(fā)性共濟失調(Episodic Ataxia，EA)：可被突然的運動刺激觸發(fā)，但主要表現(xiàn)為運動協(xié)調功能和平衡功能的障礙，常伴有頭和手的姿勢性震顫以及面部和手部肌肉的細抽搐。5、治療：一般PKD對于抗癲癇藥物治療反應較好，特別是卡馬西平和苯妥英鈉。結合我們對許多PKD患者的治療經驗，我們推薦的首選治療：得理多（卡馬西平）50毫克至100毫克，每天晚上睡前服用。部分病人需要200毫克，如果有皮膚過敏等副作用，則需要換藥。其他抗癇藥物如拉莫三嗪、奧卡西平、妥吡酯等也能獲得滿意療效。6、基因檢測：有患者需要明確診斷，基因檢測的話，可以和我們聯(lián)系。【聯(lián)系方式】郵箱：rjsn.sjyc@qq.com