頜骨骨髓炎

2018年，Roberto等人對采用血管化骨瓣進行MRONJ患者下頜骨缺損的文獻進行了系統(tǒng)性回顧分析，發(fā)現(xiàn)自2008年至2017年，共有18篇文獻報道了83例患者，其中女性47例（56.62%），男性19例（22.89%），年齡從41歲至82歲不等。 這些患者中常見的疾病包括乳腺癌（28.91%）、多發(fā)性骨髓瘤（22.89%）、骨質(zhì)疏松（14.45%）、前列腺癌（9.63%）、肺癌（2.4%）、骨髓性白血病合并骨質(zhì)疏松（1.2%），其余未提供相關(guān)信息。 最常見的修復(fù)部位為下頜骨（97.59%），其次為上頜骨（2.41%）。 唑來膦酸是出現(xiàn)MRONJ最為主要的藥物（42.16%），其次為帕米膦酸二鈉（7.22%）、阿侖膦酸（8.43）、伊班膦酸（2.4%）、和依替膦酸（1.2）。用藥時間從15個月至96個月不等。 應(yīng)用最多的血管化骨瓣為腓骨瓣（81.92%），其次為髂骨瓣（12.04%）和肩胛骨瓣（6.02%）。皮瓣成功率為96.16%。 頜骨切除最為常見的為下頜骨次全切（32.53%）、區(qū)段截骨（26.5%）和部分切除（2.4%）。 術(shù)后短期內(nèi)的并發(fā)癥包括頸部血腫、傷口感染、鈦板排斥反應(yīng)、肺炎、下肢深靜脈血栓。 文獻報道的隨訪時間介于2周至99月，其中有5例（6.02%）患者出現(xiàn)了MRONJ復(fù)發(fā)，2例患者是為對側(cè)未進行手術(shù)的部分發(fā)生復(fù)發(fā)，2例在頜骨截骨邊界出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，1例在移植的骨瓣上出現(xiàn)了骨壞死。討論要點：1.適應(yīng)癥選擇對于早期的MRONJ，采用相對保守的治療手段（抗生素和/或止痛藥，聯(lián)合應(yīng)用漱口水）或局限的手術(shù)治療（包括清除術(shù)、局部頜骨刮治術(shù)）可能就會起到效果，而根治性的切除（區(qū)段截骨或下頜骨次全切/全切除）多是對于進展期患者采用，主要是Ⅱ-Ⅲ期患者，以及保守治療或局限的手術(shù)治療無效時可嘗試采用根治性治療。局限性手術(shù)創(chuàng)傷小，但容易復(fù)發(fā)，根治性切除后會出現(xiàn)頜骨連續(xù)性缺損，對于其修復(fù)手術(shù)存在爭議?？梢灾苯雨P(guān)閉傷口，但這樣會影響咀嚼功能，面型外觀。有學者采用重建板聯(lián)合頜下腺轉(zhuǎn)位進行頜骨缺損修復(fù)，但這種技術(shù)存在鈦板松動、折斷及外露的問題，僅適用于短期改善患者癥狀。本文進行介紹的血管化骨瓣修復(fù)頜骨缺損既是針對醫(yī)生和患者的擔憂進行的調(diào)查。目前看，對于進展期或難治性的MRONJ病例，采用根治性切除臨床效果更為確切。但對于早期患者不建議采用根治性切除手段。2.成功率及并發(fā)癥 目前病例報道超過10例病例的醫(yī)療單位已經(jīng)有多個，本篇文章已經(jīng)提供了數(shù)據(jù)證明血管化骨瓣修復(fù)MRONJ骨缺損與其他頜骨缺損修復(fù)病例的成功率無明顯差別。整體看采用這種技術(shù)進行治療后復(fù)發(fā)率低（6.02%），5例復(fù)發(fā)患者中有2例是在對側(cè)發(fā)生的，僅有2例是在手術(shù)切緣發(fā)生的，因此提示在手術(shù)頜骨切除時應(yīng)充分截骨達正常頜骨切緣。 術(shù)后并發(fā)癥少（6.02%），最常見的并發(fā)癥為術(shù)后感染。因為MRONJ本身就是感染性疾病，手術(shù)過程中應(yīng)充分清創(chuàng)，術(shù)后給與足量抗生素。 進一步的文獻信息，請參考PMID: 29977926

三、腫瘤疾病患者化療前口腔（牙科）治療所有化療前的患者，即使口腔衛(wèi)生良好，也需要養(yǎng)成每4個月進行口腔科常規(guī)檢查的就診習慣?？谇豢漆t(yī)生可評估口腔內(nèi)軟硬組織情況，同時所有患者均應(yīng)熟悉MRONJ疾病及其預(yù)防措施，并通過口腔科就診獲得維護良好口腔衛(wèi)生的能力。如果化療前患者口腔情況不容樂觀，甚至存在牙/牙周感染疾病（如牙髓炎、牙周炎等），最好推遲患者開始應(yīng)用MRONJ相關(guān)藥物的時間。采用有創(chuàng)傷手段治療口腔（牙齒）疾病的患者，需要待組織愈合后才能開始用藥，而軟組織獲得穩(wěn)定愈合的最短時間一般要6-8周。對于采用非創(chuàng)傷手段治療口腔（牙齒）疾病的患者，如果治療效果確切，不必要推遲患者開始用藥時間。如果應(yīng)用抗骨吸收或抗血管生成藥不能延遲（主要是惡性腫瘤患者），且又必需進行有創(chuàng)傷手段（如牙槽外科手術(shù)）治療時，那么這類患者就可以歸類為化療中口腔（牙科）治療的組群，具體見第五部分討論。牙槽外科手術(shù)被認為是必需性治療，因此最理想的結(jié)果是在骨損傷最小的前提下，實現(xiàn)軟組織I期愈合。而其他有創(chuàng)性治療內(nèi)容，如牙種植體植入手術(shù)、牙種植體周圍骨移植手術(shù)和膜齦手術(shù)，均被認為是避免治療的內(nèi)容。因為此類治療的目的并非是為了消除感染灶，而是為了美觀或牙缺失/缺損修復(fù)，而且在進行治療后還存在發(fā)生MRONJ的風險（更多細節(jié)請看表2）。四、非癌癥患者用藥前口腔（牙科）治療這類患者進行口腔（牙科）檢查的主要目的也是在開始應(yīng)用抗骨吸收藥物前，或用藥前半年，盡可能保持或者恢復(fù)良好的口腔衛(wèi)生。如果患者口腔衛(wèi)生良好，需要形成每6個月進行口腔科常規(guī)檢查的就診習慣。這類患者消除口腔（牙齒）感染的治療措施是必需的，具體治療包括非創(chuàng)傷性的牙體/牙髓治療、牙周治療，牙體/牙周手術(shù)治療和牙槽外科手術(shù)。對于可嘗試性的治療包括修復(fù)治療、正畸治療，牙種植手術(shù)相關(guān)治療。這類患者，其發(fā)生MRONJ的風險較低，風險不明確（更多細節(jié)請看表2）。五、腫瘤疾病患者化療中口腔（牙科）治療 惡性腫瘤疾病患者從開始應(yīng)用可以引起MRONJ的藥物開始，即可被認為處于高風險狀態(tài)，主要是此類患者為多個風險因素疊加出現(xiàn)。對于以去除感染灶為目的的治療，如果其他手段無法解決，就需要采用有創(chuàng)性牙齒治療（牙周/牙體手術(shù)，牙槽外科手術(shù)）。意大利口腔頜面外科學協(xié)會和意大利口腔病理藥理學會制定了關(guān)于此類患者牙齒拔除的操作流程，以預(yù)防MRONJ的發(fā)生。例如，在拔牙前1周開始，患者居家用0.12%的醋酸氯己定進行含漱，在拔牙前1天開始至拔牙后6天時間段內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用抗生素（如肌肉注射阿莫西林/舒巴坦聯(lián)合口服甲硝唑）。局部麻醉采用不含腎上腺素類麻藥，翻全厚黏膜瓣，拔牙操作盡量輕柔，必要時修整拔牙窩，采用無張力縫合傷口，以促進傷口愈合。另外，可用超聲骨刀替代傳統(tǒng)的拔牙器械，雖然目前看傳統(tǒng)的拔牙器械并不比超聲骨刀引起MRONJ的風險高。手術(shù)后繼續(xù)利用醋酸氯己定進行含漱（3次/天，持續(xù)2周），還可以同期使用透明質(zhì)酸軟膏（3次/天，持續(xù)2周）。術(shù)后7-10天拆線。在拔牙后一年內(nèi)，嚴格按照醫(yī)生囑托時間（術(shù)后3/6/12月）進行隨診。如果有多個牙齒需要拔除，建議每次只拔一顆牙，尤其是當患者藥物沒有停用時。目前還有學者建議在拔牙操作中，也可以考慮應(yīng)用弱激光（Nd:YAG）和/或自體血小板凝集物（autologous platelet concentrates，APCs）。具體來說，應(yīng)用自體血小板凝集物的精加工物，如富生長因子血漿（plasma rich in growth factor，PRGF）和白細胞/血小板/纖維蛋白物（leucocyte-platelet-rich fibrin，L-PRF）可以減少手術(shù)操作時間和創(chuàng)傷，愈合效果不錯。當進行牙周/牙體手術(shù)治療時，可以應(yīng)用與拔牙相同的預(yù)防措施，包括預(yù)防性用藥和減少骨創(chuàng)傷操作?；熤械膼盒阅[瘤患者進行種植牙相關(guān)的操作可存在遠期和近期風險，尤其是種植體植入涉及頜骨創(chuàng)傷較大，因此嚴格避免此類治療。另外全身系統(tǒng)性疾病，可加重種植體周圍炎的程度，而這可能是發(fā)生MRONJ的風險因素。目前，還沒有針對種植前植骨操作是否會增加MRONJ風險的文獻，但是作者建議應(yīng)該盡量避免這類操作。對于非創(chuàng)傷性牙科治療（如牙體充填）被認為是必需治療，而且其可避免加重牙源性感染。盡管如此，也有些情況需要注意：用可滅菌的含漱液進行含漱，以減少口腔內(nèi)細菌量；避免應(yīng)用含腎上腺素（可收縮血管，減少血供）的麻藥；應(yīng)用橡皮障，并避免橡皮障裝置損傷黏膜。牙體根管治療過程中，避免器械或充填物超出根管范圍。正畸治療是非創(chuàng)傷性治療，目前還沒有關(guān)于正畸患者引起頜骨壞死的病例，因此目前正畸治療可以作為嘗試性治療。但是正畸治療過程中骨移動會增加牙槽骨的骨改建活動，因此理論上藥物在頜骨的蓄積會增加。但是，癌癥患者需要進行正畸治療的情況應(yīng)該非常少。非創(chuàng)傷性的牙周治療被認為是強烈建議必需進行的治療，牙周治療可以去除牙石，且定期牙周治療可以改善患者口腔環(huán)境。因此，化療中的癌癥患者應(yīng)該每4個月進行口腔科復(fù)診，這有利于患者維持良好的口腔衛(wèi)生，并進行MRONJ的早期篩查?；熤邪┌Y患者可以嘗試進行牙齒修復(fù)治療。設(shè)計可摘局部義齒時，需要盡量減少義齒對口腔黏膜壓力，增強其穩(wěn)定性，以減少口腔黏膜創(chuàng)傷。同時，這類患者也要堅持每4個月復(fù)診的原則，檢查義齒是否合適，避免義齒引起創(chuàng)傷性潰瘍，根據(jù)需要進行軟樹脂襯墊。同時，這類患者應(yīng)該避免長時間佩戴義齒，白天不超過8小時，夜間不要佩戴。在設(shè)計固定義齒時，需要著重關(guān)注牙齒的生物學寬度，避免損傷結(jié)合上皮。在滿足患者美觀的前提下，盡量設(shè)計齦上修復(fù)肩臺，利于檢查和口腔維護。六、非腫瘤疾病患者用藥中口腔（牙科）治療非腫瘤疾病患者的口腔（牙科）治療更為復(fù)雜，因為其需要評估其他因素的風險程度（高風險因素、低風險因素）。在非腫瘤疾病在患者中，患者同時存在局部或全身風險因素，據(jù)此可以分類為A、B兩類不同的MRONJ風險水平。用藥時間在0.5~3年內(nèi)的患者，且不伴有其他局部或全身風險因素的患者歸為A類（低風險人群）。如果患者用藥時間超過3年，或雖短于3多年，但存在其他局部或全身風險因素（表5），則可被歸為B類（高風險人群），這類患者發(fā)生MRONJ的風險要增加，且存在不確定性因素。對于A類和B類患者而言，以去除感染灶為目的的有創(chuàng)性牙齒治療（牙周/牙體手術(shù)，和牙槽外科手術(shù)）都是必需治療。對于A類患者而言，不需采用特殊藥物或手術(shù)措施，但是B類患者需要和腫瘤疾病患者一樣采取相應(yīng)預(yù)防措施。因此，B類患需要預(yù)防性應(yīng)用抗生素，每次處理單顆牙，在患者未停藥的情況下更要加倍小心。同時弱激光和/或自體血小板凝集物也可以考慮應(yīng)用。拔牙后定期進行口腔科復(fù)診（術(shù)后1/3/6/12月）。A類和B類非腫瘤疾病患者可嘗試性進行種植牙相關(guān)的操作（包括種植體植入術(shù)和種植前植骨術(shù)），但術(shù)前需要和患者充分溝發(fā)生MRONJ的風險。A類患者存在遠期發(fā)生種植體周圍炎的風險，B類患者存在近期和遠期發(fā)生MRONJ的風險。因此，對于B類患者而言，建議其進行其他的替代治療。Mozzati等人報道了1項利用體血小板凝集物預(yù)防非腫瘤疾病患者種植手術(shù)后發(fā)生MRONJ的回顧性研究，他們在235例患者1267顆植體中應(yīng)用此項技術(shù)，1年內(nèi)未見有發(fā)生MRONJ的病例?？紤]這類患者發(fā)生MRONJ的時間間隔可能較長，因此還需要更長時間的隨訪以便確定此類技術(shù)的療效。對于有創(chuàng)性和非創(chuàng)傷性口腔（牙齒）治療和修復(fù)治療，對于腫瘤疾病患者化療中的MRONJ預(yù)防措施和操作注意事項也都適用于藥物治療中的非腫瘤疾病患者（表3）。七、暫停用藥策略（drug holiday）許多文獻討論了在有創(chuàng)性口腔（牙科）治療前暫停用藥，以減弱這種藥物對口腔創(chuàng)傷愈合的干擾。暫停MRONJ藥物的應(yīng)用（又稱為drug holiday，藥物假期）的具體策略需要考慮藥物機理，還需要與開具藥物的醫(yī)生進行討論。這種藥物暫停使用的時間應(yīng)該以軟組織完全愈合為限。直至今日，還沒有證據(jù)表明口腔（牙科）治療前暫停用藥有利于預(yù)防MRONJ。眾所周知，二膦酸鹽藥物可以在骨骼組織中抑制破骨細胞活動，半衰期非常長，且最終存在身體里的時間也非常長（可能長達10年）。暫停應(yīng)用二膦酸鹽藥物可以削弱其抗血管生成的效果，并減少骨膜和軟組織內(nèi)的藥物濃度，而這可能有利于血運改善并促進組織愈合。同時還因為血運循環(huán)內(nèi)藥物濃度減少，而導致拔牙創(chuàng)內(nèi)二膦酸鹽沉積減少，拔牙窩愈合過程中需要發(fā)生骨改建，藥物減少后可以減少發(fā)生骨壞死的可能。另外，化療中的癌癥患者暫停用藥存在腫瘤快速進展的風險，引發(fā)骨相關(guān)事件（骨折、骨痛、高鈣血癥、脊髓壓迫等）。癌癥患者應(yīng)用二膦酸鹽藥物進行治療時，建議在有創(chuàng)性口腔（牙科）治療前1周（提前6周更好）暫停藥物使用，但貝伐珠單抗的停藥時間要提前6周。這種藥物暫停的時間，需要持續(xù)到軟組織完全愈合。這種不同停藥時間的依據(jù)來源于藥物的半衰期和用藥方案。應(yīng)用二膦酸鹽藥物的患者在有創(chuàng)性口腔（牙科）治療后4-6周后，且口腔黏膜完全愈合后，可以開始重新用藥。對于非腫瘤疾病患者如果應(yīng)用的是狄諾塞麥則不必停藥，這類藥物常規(guī)是每半年1次，而有創(chuàng)性口腔（牙科）治療最好在狄諾塞麥用藥4周，和再次用藥前6周之間的窗口期內(nèi)。小結(jié)：目前應(yīng)用MRONJ藥物的癌癥和非癌癥患者數(shù)量龐大，這些都是罹患MRONJ的潛在人群，同時目前還存在或即將出現(xiàn)可以引起頜骨壞死的其他藥物。因此，目前需要多學科醫(yī)生共同攜手合作，以減小MRONJ發(fā)生風險，改善原有疾病的治療效果，提高患者生活質(zhì)量。在預(yù)防和篩查MRONJ患者的過程中，口腔醫(yī)生可發(fā)揮重要的作用。早期發(fā)現(xiàn)MRONJ的病癥，有利于避免MRONJ進展至嚴重的程度。在這個過程中，除了口腔醫(yī)生、腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、老年科、骨科努力外，還需要患者提高意識，才可能實現(xiàn)減少MRONJ的發(fā)生。參考文獻：1. Di Fede O, Panzarella V, Mauceri R, et al. The Dental Management of Patients at Risk of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: New Paradigm of Primary Prevention[J]. Biomed Res Int, 2018,2018:2684924.（本文意大利口腔病理和藥物協(xié)會提出的口腔（牙科）治療原則專家共識）Owosho A A, Liang S, Sax A Z, et al. Medication-related osteonecrosis of the jaw: An update on the memorial sloan kettering cancer center experience and the role of premedication dental evaluation in prevention[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 2018,125(5):440-445.（2018年，美國斯隆凱特紀念醫(yī)院進行化療前口腔科評估（Premedication dental evaluation, PMDE）方面的調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PMDE處理患者發(fā)MRONJ比對照組低很多（0.9%和10.5%））

摘要：藥物相關(guān)性頜骨骨髓炎（MRONJ）是應(yīng)用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物引起的嚴重并發(fā)癥，患者可以出現(xiàn)頜面部軟組織炎癥、頜骨骨折，可嚴重干擾口腔功能，降低患者生活質(zhì)量。與MRONJ發(fā)病明確相關(guān)的風險因素可以分為三類：1）可以引起頜骨壞死的抗骨吸收藥物和抗血管生成靶向藥物；2）藥物所治療的疾?。[瘤疾病和非腫瘤疾?。?；3）口腔（牙齒）治療的措施和時機。本章以意大利口腔病理和藥物協(xié)會提出的治療原則為基礎(chǔ)，提出在不同用藥階段（用藥前、用藥中、用藥后）預(yù)防MRONJ發(fā)生的口腔（牙齒）治療原則?？谇会t(yī)生和患者了解并運用這些治療原則，有利于預(yù)防MRONJ發(fā)生。同時，口腔醫(yī)生還需要與腫瘤科、骨科、風濕科等多學科醫(yī)生攜手，利用多學科協(xié)作機制，共同擬定預(yù)防和治療MRONJ的措施，提高患者原有疾病治療效果的同時避免或降低MRONJ的發(fā)生。一、多學科協(xié)作應(yīng)貫穿患者用藥全周期MRONJ是一種相對少見，但臨床癥狀嚴重的藥物并發(fā)癥。其特點為應(yīng)用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物后，患者出現(xiàn)進展性頜骨骨質(zhì)破壞。近年來，受益于MRONJ的研究進展，規(guī)范處理局部風險因素（如牙周炎、牙髓炎、根尖周炎和種植體周圍炎等炎癥性疾?。┛蓪崿F(xiàn)預(yù)防MRONJ的目的。預(yù)防性牙齒治療的最終目標即消除口腔局部風險因素，保持口腔健康，并益于原發(fā)疾病的治療。這種就需要在患者用藥全周期（用藥前、用藥中、用藥后）進行有效干預(yù)。 在2003年和2004年最早關(guān)于MRONJ的文獻報道中，學者發(fā)現(xiàn)MRONJ的患者中有很多人有拔牙史。近些年，越來越多的學者相信牙齒周圍及種植體周圍的感染性炎癥是MRONJ發(fā)生的重要局部因素，而這也是進行拔牙或去除種植體的主要原因。牙周疾病與MRONJ發(fā)病兩者間的相關(guān)性已經(jīng)被廣泛證實，如細菌沿牙周袋侵襲是感染牙槽骨的主要機制。牙周袋中的牙齦牙齦卟啉單胞菌及IgG產(chǎn)物可以加速骨轉(zhuǎn)換（bone remodeling）活動，且可加重炎癥狀態(tài)，而這種改變會減弱牙周組織的愈合能力，最終引起MRONJ的發(fā)生。因此，重度牙周炎預(yù)后極差，而拔牙也就成了唯一的解決方法，而拔牙又被認定為是MRONJ的激發(fā)事件（trigger for the development），許多口腔臨床醫(yī)生因顧慮MRONJ的風險不愿進行治療（圖1）。圖1 拔牙操作可促使慢性牙周炎患者快速進展為藥物相關(guān)性頜骨骨髓炎許多研究證實在用藥前進行口腔科篩查并處理口腔疾病可顯著減少MRONJ的發(fā)生。2009年，有學者采用這種策略后，發(fā)現(xiàn)MRONJ的發(fā)生減少了1/3。2018年，美國斯隆凱特紀念醫(yī)院進行化療前口腔科評估（Premedication dental evaluation, PMDE）方面的調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PMDE處理的872患者僅有8例發(fā)生MRONJ（0.9%），而對照組1344例患者中有141例發(fā)生MRONJ（10.5%），兩組間有顯著性差異。因此，在開始用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物前，臨床醫(yī)生有義務(wù)向患者交代用藥后出現(xiàn)MRONJ的風險。同時，他們還應(yīng)該建議患者到口腔科進行相關(guān)的口腔檢查及治療，以起到預(yù)防MRONJ發(fā)生的目的?；颊叩娇谇豢频木驮\應(yīng)該貫穿全用藥周期，包括用藥前、用藥中和用藥后?？谇豢漆t(yī)生應(yīng)該準確評估發(fā)生MRONJ的風險因素，同時盡可能消除這些風險因素。同時口腔科醫(yī)生應(yīng)該向患者宣教，交代保持口腔健康的重要性。因此，維持口腔健康、消除口腔局部風險、發(fā)現(xiàn)MRONJ早期癥狀這三者是預(yù)防MRONJ的有效措施。二、MRONJ風險因素對于專注于初級預(yù)防（primary prevention）的口腔科醫(yī)生而言，必須要充分認識下面介紹的三方面MRONJ風險因素。引起MRONJ的藥物：抗骨吸收藥物（AR）或抗血管生成藥物（AA）抗骨吸收藥物：主要有兩類。1）二膦酸鹽藥物，可抑制骨代謝和骨轉(zhuǎn)換。這類藥物在血液循環(huán)內(nèi)的半衰期約0.5-2小時，但其與骨組織結(jié)合后，可長期存在。有報道說可存在10年以上，這主要和骨轉(zhuǎn)換的速度有關(guān)。2）地諾單抗（Denosumab），是單克隆抗體，與RANKL結(jié)合后造成破骨細胞無法分化成熟、失功能和凋亡。其半衰期一般為25-30天?？寡苌傻乃幬镏锌梢餗RONJ的藥物包括VEGF抑制劑（貝伐珠單抗）、酪氨酸及酶抑制劑（TKIs，如舒尼替尼、安羅替尼）和雷帕霉素靶點抑制劑（mTOR，依維莫司）。這些藥物主要用于惡性腫瘤，可通過抑制腫瘤內(nèi)血管生成達到治療目的。這些藥物和地諾單抗一樣，其半衰期比較短，如依維莫司0.5小時，貝伐珠單抗大約3周。2.不同風險的患者：腫瘤疾病和非腫瘤疾病根據(jù)流行病學數(shù)據(jù)，腫瘤患者發(fā)生MRONJ的風險遠大于非腫瘤患者。腫瘤患者發(fā)生MRONJ的發(fā)生率約為0.2%~6.7%；而非腫瘤患者（以骨質(zhì)疏松為主）的發(fā)生率則非常底，通常認為低于0.4%。但由于骨代謝疾病的患者人數(shù)眾多，因此在MRONJ整體患者中約有40%為非腫瘤患者。3.牙齒治療的具體措施和治療時機預(yù)防性牙科治療的主要目的是發(fā)現(xiàn)并消除口腔局部風險因素。在牙科治療的預(yù)防受益和MRONJ發(fā)生風險之間如何進行平衡非常困難（表1）。下面將牙科治療的內(nèi)容按引起MRONJ的風險分為三類：a必需治療（indicated），即不處理意味著發(fā)生MRONJ風險極高；b嘗試治療（possible），即不處理也可能是安全的；c避免治療（contraindicated），即處理后極有可能引起MRONJ。 圖2 牙科治療的內(nèi)容按引起MRONJ的風險分為三類：必需治療、嘗試治療和避免治療關(guān)于牙齒治療的時機，可以分為化療前口腔（牙科）治療和化療中口腔（牙科）治療。在患者化療前，口腔科醫(yī)生應(yīng)該仔細檢查患者口腔狀況，并做影像學檢查（腫瘤患者尤其要做），以便評價患者牙周狀態(tài)，并設(shè)計治療方案，該方案應(yīng)該結(jié)合患者疾病狀態(tài)，并與腫瘤醫(yī)生（或內(nèi)科醫(yī)生）進行商討。如果患者已經(jīng)開始化療，則歸為化療中口腔（牙科）治療，其治療原則為評估口腔狀態(tài)，并將口腔局部風險因素降至較低水平。同時需要提醒患者注意的是，患者在獲得專業(yè)咨詢意見后，日常仍需要保持口腔衛(wèi)生，一旦有臨床不適或MRONJ癥狀，應(yīng)該盡早就醫(yī)。下面將具體討論不同患者（腫瘤疾病和非腫瘤疾病）化療前口腔（牙科）治療和化療中口腔（牙科）治療的內(nèi)容。同時，基于以上不同的牙科治療分類（必要、嘗試和避免治療），進一步討論有創(chuàng)性治療和非創(chuàng)性治療（表2和3）。

放射性頜骨骨髓炎是口腔頜面-頭頸惡性腫瘤放射治療后最嚴重的并發(fā)癥之一,主要表現(xiàn)為口腔頜面部軟組織的纖維化、張口受限、頜骨壞死、死骨暴露、瘺管形成,伴有劇烈疼痛和惡臭,嚴重影響患者生存質(zhì)量。那么什么會影響放射性頜骨骨髓炎呢？有很多，比如：腫瘤的大小和位置、放射劑量、下頜骨切除術(shù)的術(shù)式、創(chuàng)傷、拔牙、感染、免疫缺陷、營養(yǎng)不良等。部分口腔癌患者通常還伴有其他嚴重疾病,并且有長期吸煙、酗酒史,外加營養(yǎng)不良和其他的高風險因素,導致這些患者發(fā)生放射性骨骨髓炎的概率要高于其他放療患者。它的治療大體上分為非手術(shù)治療(保守治療)與手術(shù)治療2類。前者可以藥物治療，有人主張采用青霉素或四環(huán)素類藥物進行抗菌治療,并在治療前進行藥敏實驗。然而單純的抗生素治療收效甚微,并且耽誤病情,因此目前藥物治療通常作為其他治療的輔助治療手段。還有高壓氧艙療法，即HBO。實驗證明,HBO可以加速放射治療后家兔的頜骨骨質(zhì)與血管再生,并且在一段時間過后能夠愈合。而Shaw等則報道HBO能夠調(diào)節(jié)患處的血小板與炎癥相關(guān)蛋白的釋放,從而起到促進血管愈合和抗炎的作用。最后對于手術(shù)治療，在放射性頜骨骨髓炎的治療中占據(jù)著重要的地位。外科手術(shù)治療通常是頜骨的部分或全部切除,從而徹底去除死骨,并去除已病變的軟組織,達到根治的目的。若切除范圍較大的手術(shù),需配合缺損修復(fù)重建,包括自體游離骨移植、皮瓣或骨皮瓣修復(fù)等。

（一）急性頜骨骨髓炎發(fā)病急劇，全身癥狀明顯，局部先感病源牙疼痛，迅速延及鄰牙，導致整個患側(cè)疼痛并放散至顳部，面部相應(yīng)部位腫脹，牙齦及前庭溝紅腫，患區(qū)多個牙齒松動，常有膿液自牙周溢出，下頜骨骨髓炎，因咀嚼肌受侵，常出現(xiàn)不同程度的張口受限，下牙槽神經(jīng)受累時，可有患側(cè)下唇麻木，上頜骨骨髓炎多見于新生兒，嬰兒，感染來源常為血源性，其局部表現(xiàn)為眶下部明顯紅腫，并常延至眼周致眼睜不開，后期可在內(nèi)眥，鼻腔及口腔穿破溢膿（二）慢性頜骨骨髓炎急性頜骨骨髓炎如未能徹底治療，可轉(zhuǎn)為慢性，常見的原因是單純采用藥物保守治療，膿液自行穿破，引流不暢，慢性頜骨骨髓炎期間，急性癥狀大部消退，全身癥狀已不明顯，疼痛顯著減輕，局部纖維組織增生，腫脹，發(fā)硬，瘺管，經(jīng)常溢膿，甚至排出小塊死骨，病變區(qū)多個牙松動，齦隙溢膿，當機體抵抗力降低或引流不暢時，可急性發(fā)作，如拖延日久，可致消瘦，貧血，身體衰弱。預(yù)防護理為預(yù)防放射性頜骨壞死及骨髓炎的發(fā)生，要采取相應(yīng)的預(yù)防措施，根據(jù)腫瘤的性質(zhì)選擇合適的放射種類，劑量及放射野，放療前要消除口腔內(nèi)外的一切感染灶，進行全口潔治；拔除無法治愈的病牙；治療仍能保留的齲齒，牙周炎等病牙；拆除口腔內(nèi)原有的金屬假牙；活動假牙須在放療終止后一段時期再行配戴，以防造成粘膜損傷，放射治療中，對非照射區(qū)應(yīng)用屏障物予以隔離；口腔內(nèi)發(fā)生潰瘍時，局部涂抗生素軟膏，以防感染，放射治療后，一旦發(fā)生牙源性炎癥，必須進行手術(shù)或拔牙時，應(yīng)盡量減少手術(shù)損傷；手術(shù)前，后均應(yīng)使用有效的抗生素，控制繼發(fā)感染。

放射性頜骨骨髓炎頜骨照射劑量超過一定程度，即有可能發(fā)生壞死，往往在放射治療后數(shù)月乃至數(shù)年才出現(xiàn)癥狀。單純放射性骨壞死并不都出現(xiàn)臨床癥狀，常有各種輕微創(chuàng)傷因素，如齲齒、牙周病、慢性根尖周炎或拔牙、手術(shù)損傷等，造成軟組織的潰瘍、壞死，繼發(fā)感染，繼而形成放射性頜骨骨髓炎。臨床表現(xiàn)：放射性骨壞死病程長，全身呈慢性消耗性衰弱、消瘦及貧血。發(fā)病初期呈持續(xù)性針刺樣劇痛，繼發(fā)感染后則在露出骨面的部位長期流膿，久治而不愈。病變部位于下頜升支部時，可出現(xiàn)明顯的牙關(guān)緊閉，甚至口腔和面頰部軟硬組織壞死脫落的洞穿性缺損畸形。牙槽骨、頜骨面外露，呈黑褐色；如繼發(fā)感染，則有露出骨面的部位流膿。病變部位于下頜升支部時，因肌萎縮及纖維化可出現(xiàn)明顯的牙關(guān)緊閉。死骨與正常骨常常界限不清。X線在早期為骨密質(zhì)增高，骨膜增厚，可有散在的透射區(qū)及骨小梁增粗；隨疾病的發(fā)展可見骨質(zhì)疏松，骨小梁模糊、消失、廣泛的不規(guī)則破壞，與周圍正常骨之間無明顯界限，周圍無硬化骨質(zhì)，最終可見死骨形成與病理性骨折。診斷要點：有放射治療史。早期有持續(xù)性劇痛，黏膜破潰，骨面暴露，如有繼發(fā)感染，則長期有膿，久治不愈?？沙霈F(xiàn)嚴重的牙關(guān)緊閉。死骨的分離速度非常緩慢，與正常骨常無明顯界限。極易因創(chuàng)傷或感染而壞死，形成與口腔相通的洞穿性缺損。全身癥狀也明顯，表現(xiàn)為衰弱、消瘦、貧血等。治療原則：放射性骨髓炎雖已形成死骨，卻常無明顯界限，而且呈進行性發(fā)展。因此，治療應(yīng)考慮全身及局部兩方面。治療方案：1，全身治療：應(yīng)用抗菌藥物以控制感染。給藥周期較長，一般持續(xù)1~3個月，癥狀緩解后可停藥。若有急性發(fā)作應(yīng)再次用藥。本病疼痛劇烈應(yīng)對癥給予鎮(zhèn)痛劑。增強營養(yǎng)，必要時給予輸血、高壓氧等治療，以加速死骨的分離。2，局部治療：（1）放射性骨髓炎的死骨未分離前，每天應(yīng)進行創(chuàng)腔沖洗，更換敷料；對已露出的死骨，可用骨鉗分次咬除，以減輕對局部軟組織的刺激。（2）外科手術(shù)方法適用于已分離后的死骨，予以摘除，原則上對正常骨質(zhì)不應(yīng)涉及，以免造成新的骨壞死，故手術(shù)多在局麻下進行，切口適當，以可摘除死骨為宜。（3）結(jié)核照射野范圍、臨床檢查及X線攝片資料，初步確定病變部位后，在健康骨質(zhì)內(nèi)施行死骨切除術(shù)，可達到預(yù)防病變擴大、縮短病程的效果。遺留的組織缺損，可行血管化組織移植或待二期整復(fù)。術(shù)中注意事項：1，必須在對病變范圍充分了解的前提下進行，才不致造成過多正常骨的切除或病變骨的殘留。2，對于放射線損傷的口腔黏膜與皮膚，根據(jù)局部具體情況，在切除頜骨的同時一并切除，以免術(shù)后創(chuàng)口不愈合。解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）口腔科魏博醫(yī)師

中央性頜骨骨髓炎中央性頜骨骨髓炎多在急性化膿性根尖周炎及根尖膿腫的基礎(chǔ)上發(fā)生。炎癥先在骨髓腔內(nèi)發(fā)展，再由頜骨中央向外擴散，可累及骨密質(zhì)及骨膜。臨床表現(xiàn)：中央性頜骨骨髓炎初期，全身寒戰(zhàn)、發(fā)熱，炎癥進入化膿期后，患者全身抵抗力下降，常出現(xiàn)中毒癥狀及局部癥狀加重。病源牙以及相鄰的多數(shù)牙出現(xiàn)松動，甚至牙槽溢膿?；紓?cè)可出現(xiàn)下唇麻木。上頜骨骨髓炎波及上頜竇時，可有上頜竇炎的癥狀，有時從患側(cè)的鼻腔溢膿。頜骨骨髓炎由急性期轉(zhuǎn)為慢性期，常在發(fā)病2周以后，炎癥逐漸向慢性期過渡，并逐步進入死骨形成及分離階段；患者體溫恢復(fù)正常，或仍有低熱，局部腫脹及劇烈的疼痛癥狀也明顯減輕，飲食，睡眠逐漸恢復(fù)正常，但膿腫切開部位或自潰瘺孔處排出的膿液，不斷經(jīng)口咽入消化道，?？梢鹈黠@的胃腸癥狀。診斷要點：根據(jù)典型臨床表現(xiàn)可以作出診斷：多在急性化膿性根尖周炎及根尖膿腫的基礎(chǔ)上發(fā)生。炎癥先在骨髓腔內(nèi)發(fā)展，再由頜骨中央向外擴散，然后累計骨密質(zhì)及骨膜。下頜骨發(fā)病率明顯高于上頜骨。應(yīng)仔細了解患者的自覺癥狀、疼痛與腫脹的部位，齦袋溢膿及牙松動的情況。首先明確是中央性還是邊緣性。中央性骨髓炎病變區(qū)面部腫脹，口內(nèi)牙齦紅腫，齦袋溢膿，牙極度松動，下頜骨可有下唇發(fā)麻，上頜骨可伴上頜竇化膿體征，頜骨X線照片容易明確診斷。慢性骨髓炎的診斷依據(jù)有急性炎癥病史，有經(jīng)久不愈膿瘺，并可從瘺孔探查骨面，發(fā)現(xiàn)有骨面粗澀或活動死骨。X線照片可以確定頜骨壞死病變的程度，死骨是否分離，死骨的數(shù)目、形狀、大小和所在部位、有無病理性骨折等。確診對確定中央性骨髓炎的手術(shù)方法與范圍有參考價值。鑒別診斷：慢性下頜骨骨髓炎有時需與下頜惡性腫瘤鑒別：下頜骨內(nèi)惡性腫瘤浸潤皮質(zhì)骨，穿破軟組織時多有繼發(fā)感染而有膿性分泌物，病人消瘦、貧血而容易和慢性下頜骨骨髓炎混淆。但惡性腫瘤表現(xiàn)為下頜骨廣泛的溶解破壞，沒有死骨形成和骨質(zhì)增生。如無法確定宜行活檢確認。治療原則：急性頜骨骨髓炎：在炎癥初期，機體的抵抗力未下降之前，即應(yīng)及時控制炎癥發(fā)展，可望迅速治愈；如延誤治療，則常形成廣泛死骨，造成頜骨體或下頜支骨質(zhì)缺損。頜骨骨髓炎的治療原則與一般炎癥相同。但急性化膿性頜骨骨髓炎一般都來勢迅猛，病情重，并常有引起血行擴散的可能。因此，在治療過程中應(yīng)首先注意全身治療，防止病情惡化，同時可配合外科手術(shù)治療。治療方案：1，藥物治療中央性頜骨骨髓炎的急性期，應(yīng)根據(jù)感染微生物的種類、細菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗的結(jié)果，選用足量、有效的抗生素，同時注意高熱及全身中毒情況下的水、電解質(zhì)平衡，以及必要時給予全血、血漿蛋白等支持療法。2，物理療法對急性炎癥初期，可收到一定效果，如用超短波，能緩解疼痛，達到使腫脹消退以及促使炎癥局限的目的。3，外科治療頜骨骨髓炎急性期除采用藥物及物理療法控制炎癥的發(fā)展外，亦應(yīng)采取積極措施以消除病灶或已形成的膿腫。故采用相應(yīng)的外科手術(shù)治療，可獲得較好的效果。急性頜骨骨髓炎的外科治療包括切開引流、排膿及除去病灶牙。對急性中央性頜骨骨髓炎，一旦判定骨髓腔內(nèi)有化膿病灶時，應(yīng)及早拔除病灶牙及相鄰的松動牙，使膿液從拔牙窩內(nèi)排出，這樣既可防止膿液向骨髓腔內(nèi)擴散加重病情，又能減輕劇烈的疼痛。如經(jīng)拔牙引流效果不好，癥狀也不減輕時，則應(yīng)選用頜骨外板鑿骨開窗法，以達到充分排膿、迅速解除疼痛的目的。如果頜骨內(nèi)炎癥已穿破骨板，形成骨膜下膿腫或頜周間隙蜂窩組織炎時，除拔除病灶牙外，還應(yīng)在相應(yīng)膿腫部位行切開引流術(shù)。死骨摘除術(shù)步驟：1，從面部作切口時應(yīng)注意逐層切開皮膚、皮下組織、肌肉及骨膜，避免損傷手術(shù)區(qū)域內(nèi)的重要解剖結(jié)構(gòu)，如腮腺、面神經(jīng)及其重要分支等。2，在死骨相應(yīng)的下頜下行切口，切開皮膚、皮下組織分離至死骨區(qū)。3，如死骨已經(jīng)脫離，則直接取出死骨，如未脫離，則用線鋸或骨鑿去除死骨。4，牙槽骨的死骨一般在切開與掀起黏骨膜以后就可顯露出來，在摘除死骨塊后，可用鑰匙刮凈死骨碎屑及膿性肉芽組織直至骨面光滑為止。5，上頜骨死骨摘除術(shù)中如發(fā)現(xiàn)病變已波及上頜竇時，應(yīng)同時作上頜竇根治術(shù)，徹底清除上頜竇的炎性肉芽組織。術(shù)中注意事項：1，下頜骨骨髓炎，除非節(jié)段性或全下頜骨死骨形成，手術(shù)中應(yīng)盡量保留下齒槽神經(jīng)。2，中央性骨髓炎的死骨已完全分離時，摘除死骨并刮凈炎性肉芽組織，對周圍較堅實的肉芽組織不必割除，以保護正常骨不再被感染。但當骨髓炎尚未穿破頜骨外板或穿孔甚小時，可見病變區(qū)骨密質(zhì)變薄，呈暗紅色，骨組織疏松、稍隆起。此時先用骨鑿或咬骨鉗去除病變區(qū)的骨密質(zhì)，充分顯露骨髓腔，將死骨清除干凈。對分散的多個死骨區(qū)要仔細地一一刮凈。解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院） 口腔科魏博醫(yī)師

中央性頜骨骨髓炎【概述】中央性頜骨骨髓炎多在化膿性根尖周炎及根尖膿腫的基礎(chǔ)上發(fā)生，也可繼發(fā)于口腔軟硬組織損傷或血源性感染。炎癥在骨髓腔內(nèi)發(fā)展，再由頜骨中央向 外擴散，可累及骨皮質(zhì)及骨膜。成人中央性頜骨骨髓炎多發(fā)生在下頜骨，按臨床 發(fā)展過程可分為急性期和慢性期?！九R床表現(xiàn)】(一） 急性期1.病變區(qū)牙疼痛劇烈，向半側(cè)頜骨或三叉神經(jīng)分支區(qū)放射。2.受累區(qū)牙松動、有伸長感、叩痛。3 牙齦明顯腫脹、充血，有膿液從松動牙的齦袋流出，相應(yīng)面部稍有腫脹、壓痛。4 可有下唇麻木。5 病變波及下頜支可激惹升頜肌群痙攣出現(xiàn)張口受限。6 全身癥狀較重，高熱、寒戰(zhàn)，甚至出現(xiàn)中毒癥狀。7 病程1周后，X線片可見病變區(qū)骨質(zhì)疏松或不規(guī)則破壞。(二） 慢性期1. 口腔內(nèi)及頜面部皮膚形成多個瘺管，有炎性肉芽組織增生，長期排膿，有時排出死骨片。2.可發(fā)生病理性骨折，致咬合關(guān)系紊亂和面部畸形。3.X線片顯示頜骨骨質(zhì)破壞，同時存在骨膜增生及硬化，可見死骨形成或病理性骨折。4.全身情況較差，可有貧血和消瘦表現(xiàn)?！驹\斷要點】(一） 急性期1.常有牙痛病史。2.病變區(qū)有多數(shù)牙松動、叩痛，牙齦紅腫,牙周溢膿。3.下唇麻木。4.全身感染癥狀嚴重。(二） 慢性期1.在急性期2周以后，口腔內(nèi)及頜面部皮膚形成多個瘺管，有炎性肉芽組織增生，長期排膿，有時排出死骨片，病變區(qū)牙松動、叩痛。2.可發(fā)生病理性骨折，致咬合關(guān)系紊亂和面部畸形。3.X線片顯示頜骨骨質(zhì)破壞，同時存在骨膜增生及硬化,可見死骨形成或病理性骨折。4全身情況較差，可有貧血和消瘦表現(xiàn)?！局委熢瓌t及方案】(一） 急性期1.全身使用大劑量有效抗生素及支持療法。2.盡早拔除病灶牙，建立引流，必要時鑿開骨皮質(zhì)，以保持引流通暢。(二） 慢性期1.死骨分離后，施行死骨摘除術(shù)。2.病灶清除術(shù)。