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林藝副主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 靶向治療腦膠質(zhì)瘤的新希望大家好，今天談一下腦膠質(zhì)瘤的靶向治療。腦膠質(zhì)瘤是一種常見(jiàn)的神經(jīng)腫瘤，因其復(fù)雜性和高起急性，一直是醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。 隨著對(duì)腦膠質(zhì)瘤的分子機(jī)制的深入研究，靶向治療作為一種新型的療法受到了廣泛的關(guān)注。靶向治療的核心思想是通過(guò)特定的藥物。 干預(yù)腫瘤細(xì)胞異常的信號(hào)傳導(dǎo)路徑，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。與傳統(tǒng)的放療和化療相比，靶向治療具有選擇性強(qiáng)、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，更加符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)追求的精準(zhǔn)和個(gè)體化治療的目標(biāo)。在腦膠質(zhì)瘤的治療過(guò)程中，靶向治療通常是結(jié)合手術(shù)、放療和化療等綜合手段進(jìn)行的。 首先手術(shù)通過(guò)切除腫瘤的主要的部分能夠獲得病理，然后在放療和化療的基礎(chǔ)上，針對(duì)腫瘤細(xì)胞特定的基因或者蛋白施加靶向藥物，這種多管齊下的方法能夠更有效的控制腫瘤的發(fā)展。嚴(yán)。 家中的靶向藥物很繁多。包括針對(duì)特定基因和特定。 蛋白的一些抑制劑，他們通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)，從根本上削弱其增殖和擴(kuò)散能力。靶向治療為腦膠質(zhì)瘤患者帶來(lái)了新的希望。 我們需要進(jìn)一步研究和探索。 不斷提升治療的精準(zhǔn)性和有效性。 使更多患者能夠從中獲益。同時(shí)，大家在日常生活中也要注意健康的管理，注意2024年09月07日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 1例（男/43歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤挽救性同步放化療-TOMO放療1例（男/12歲）復(fù)發(fā)性丘腦彌漫性膠質(zhì)瘤再程放療（MR與CTsim融合）TOMO挽救放療1例（女/43歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤（2次手術(shù)2次陀螺刀/最近放療23年12月）三程放療-TOMO挽救放療替尼泊苷（VM-26/teniposide）注射液/邦萊?-說(shuō)明書復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的再程放療-大分割放療-挽救性放療-TOMO放療王某某，男，43歲（出生時(shí)間：1981-08-05）一周期化療后，復(fù)查預(yù)示進(jìn)展：建議放療（2024-11-06）2024年09月05日111
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2024年08月29日82
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楊麗姝副主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 腫瘤科 縮寫：rGBM：復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤HSRT：低分割立體定向放射治療VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子PFS：疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間OS：總生存時(shí)間REGOMA瑞戈非尼與洛莫司汀治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的比較背景：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是血管生成最豐富的腫瘤之一，表達(dá)VEGF和其他促血管生成的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和存活。貝伐單抗是一種阻斷VEGF-A配體與VEGF受體（VEGFR）結(jié)合的抗體。瑞戈非尼是幾種激酶的口服抑制劑，這些激酶涉及腫瘤血管生成（VEGFR1-3和TIE2）、腫瘤發(fā)生（KIT、RET、RAF1和BRAF基因）、腫瘤微環(huán)境（血小板衍生生長(zhǎng)因子受體[PDGFR]和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體[FGFR]）和腫瘤免疫（集落刺激因子1受體）。貝伐單抗是一種阻斷VEGF-A配體與VEGF受體（VEGFR）結(jié)合的抗體，用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，能夠使PFS得以延長(zhǎng)，但OS無(wú)獲益。?????方法：REGOMA是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的2期試驗(yàn)，在意大利的10個(gè)中心進(jìn)行。復(fù)發(fā)GBM，隨機(jī)分配（1:1）接受瑞戈非尼160mg每天一次連續(xù)3周，休息一周。或洛莫司汀110mg/m2，每6周一次，直到疾病進(jìn)展、死亡、不可接受的毒性或撤回同意。????????結(jié)果：mOS：瑞戈非尼組7.4個(gè)月vs洛莫司汀組5.6個(gè)月（p=0.0009）。1年OS率：瑞戈非尼組38.9%vs洛莫司汀組15.0%。mPFS瑞戈非尼組2.0個(gè)月vs洛莫司汀組1.9個(gè)月（p=0.65）毒性：瑞戈非尼相關(guān)的最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良事件是手足皮膚反應(yīng)、脂肪酶增加和血膽紅素增加（59名患者中各有6名[10%]）。洛莫司汀最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良事件是血小板計(jì)數(shù)下降（60名患者中有8名[13%]）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（8名[13]]）和中性粒細(xì)胞減少癥（7名[12%]）。沒(méi)有死亡與藥物有關(guān)。????圖1?????結(jié)論：REGOMA顯示瑞戈非尼對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的總體生存益處令人鼓舞。討論：1盡管在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中使用抗血管生成藥物有很強(qiáng)的理論基礎(chǔ)，但之前評(píng)估貝伐單抗、西地尼布cediranib（一種VEGFR酪氨酸激酶抑制劑）和恩扎妥林enzastaurin（一種口服絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑）的3期試驗(yàn)都沒(méi)有顯示復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞癌患者的OS有改善。2兩組患者中瑞戈非尼組的病人平均年齡更?。s小4歲），MGMT啟動(dòng)子甲基化比例略高，基線皮質(zhì)類固醇應(yīng)用更少，診斷至首次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間更長(zhǎng)。3這個(gè)研究的OS和PFS似乎比同類研究短，作者用腫瘤異質(zhì)性和病人選擇的原因進(jìn)行解釋似乎不太有說(shuō)服力。???????????????REGOMA-OSS一項(xiàng)大型意大利多中心前瞻性觀察性研究，評(píng)估瑞戈非尼治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效和安全性?????背景：在隨機(jī)II期REGOMA試驗(yàn)中，瑞戈非尼在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中顯示出有希望的活性。研究者進(jìn)行了一項(xiàng)大型、多中心、前瞻性、觀察性研究，以在現(xiàn)實(shí)世界中證實(shí)REGOMA數(shù)據(jù)。???方法：190名復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，瑞戈非尼160mg每天一次連續(xù)3周，休息一周。?????結(jié)果：mOS：7.9個(gè)月。1年OS率：32.2%mPFS：2.6個(gè)月。6月PFS率：13.4%瑞戈非尼應(yīng)用周期中位數(shù)為3。毒性：22.6%的患者報(bào)告了3-4級(jí)藥物相關(guān)不良事件。36%的患者因AE而需要減少劑量。沒(méi)有死亡被視為治療相關(guān)AE。??????圖2結(jié)論：這項(xiàng)大型的、真實(shí)世界的觀察性研究顯示，與REGOMA研究相比，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的OS相似，瑞戈非尼的耐受性更好。中位OS也與REGOMA相似，并與其他先前研究一致。需要對(duì)瑞戈非尼療效的分子預(yù)測(cè)因素進(jìn)行研究，以提供更個(gè)性化的治療。討論：2019年REGOMA研究發(fā)表后，臨床醫(yī)師就期待三期研究的結(jié)果，但是這個(gè)REGOMA-OSS并不是3期對(duì)照研究，這種觀察性研究會(huì)提升指南證據(jù)等級(jí)嗎？似乎不太可能。?????安羅替尼低分割立體定向放射治療首次復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的安全性和有效性：初步報(bào)告?????背景：GBM治療主要的失效模式是局部復(fù)發(fā)，優(yōu)化局部控制以提高生存率至關(guān)重要。安羅替尼是一種新型酪氨酸激酶抑制劑，靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）1/2/3、血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFRA）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）1/2/3/4、c-Kit和Ret。立體定向放射的先進(jìn)之處在于可以給予腫瘤更高劑量，同時(shí)限制對(duì)正常結(jié)構(gòu)的毒性。射波刀（CyberKnife）是一種非共面放射外科系統(tǒng)，允許高度適形的圖像引導(dǎo)放射治療，并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤顯示出有希望的腫瘤控制效果。方法：對(duì)rGBM患者進(jìn)行回顧性分析。HSRT處方劑量為25.0Gy/5F。在HSRT期間，安羅替尼的處方為每天12mg。輔助安羅替尼每3周給藥d1-14。???結(jié)果：5名患者入選，客觀有效率（ORR）為100%。3名（60%）患者部分緩解（PR），2名（40%）患者的完全緩解（CR）（圖3）。一年和兩年的OS率分別為100%和80%，PFS率分別為60%和40%.圖3毒性：在周期8和周期10中，兩名患者出現(xiàn)2級(jí)手足綜合征。這兩名患者停用安羅替尼一周。皮膚科治療后癥狀得到緩解，并繼續(xù)用藥。無(wú)需進(jìn)行與HSRT和安羅替尼急性或延遲毒性相關(guān)的手術(shù)或住院治療。結(jié)論：挽救性HSRT聯(lián)合安洛替尼對(duì)rGBM顯示出良好的療效和可接受的毒性。一項(xiàng)前瞻性II期研究（NCT04197492）正在進(jìn)行中，以進(jìn)一步研究該方案。?????安羅替尼聯(lián)合STUPP方案治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效和安全性：一項(xiàng)多中心、單臂、II期試驗(yàn)???????方法：33名患者，STUPP基礎(chǔ)上，TMZ同期放化療期間口服安羅替尼（8mg/d第1-14，每3個(gè)星期一次，共2個(gè)周期），然后最長(zhǎng)8個(gè)周期輔助治療，然后維持在8mg/d。不允許減少安洛替尼的劑量，但允許最大延遲2w從毒性中恢復(fù)。結(jié)果：mPFS：10.9個(gè)月6個(gè)月PFS率：97.0%12個(gè)月PFS率：為48.5%。(圖4A)mOS：17.4個(gè)月，6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月的OS發(fā)生率分別為100%、81.8%和48.5%（圖4B）。MGMT啟動(dòng)子甲基化患者的mPFS未達(dá)到，明顯長(zhǎng)于非甲基化MGTT啟動(dòng)子患者的10.1個(gè)月，P=0.04）。有和沒(méi)有MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者的中位OS沒(méi)有檢測(cè)到顯著差異。Ki-67≤30%的患者和Ki-67＞30%的患者的mPFS，mOS沒(méi)有顯著差異毒性：最常見(jiàn)不良事件包括同時(shí)放化療期間的高甘油三酯血癥[58%（n=19）]、低白蛋白血癥[46%（n=15）]和高膽固醇血癥[46%[n=15）），以及輔助治療期間的白細(xì)胞減少[73%（n=24）]、高甘油三酯血癥[67%（n=22）]和中性粒細(xì)胞減少[52%（n=17）]。5名患者因不良事件停止治療。討論：二次分析顯示HEG1和RP1L1變體都是PFS的獨(dú)立生物標(biāo)志物，后者與OS顯著相關(guān)。HEG1在血管生成中起著關(guān)鍵作用，血管生成與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。HEG1缺陷可能導(dǎo)致血管形成不足，導(dǎo)致接受安羅替尼治療的血管化程度較低的GBM患者的生存結(jié)果較差。RP1L1是光感受器纖毛的一種成分，通過(guò)與hedgehog、Wnt和PDGF信號(hào)相關(guān)而參與癌癥，并在調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的命運(yùn)中起關(guān)鍵作用。HEG1和RP1L1改變對(duì)GBM抗血管生成治療的反應(yīng)的影響和潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值應(yīng)該是必然研究的重點(diǎn)。???結(jié)論：安羅替尼聯(lián)合STUPP方案對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有良好的抗腫瘤活性和可控的毒性。HEG1和RP1L1(其表達(dá)與血管生成相關(guān)基因顯著相關(guān)，包括PDGFRA)的改變可能是對(duì)安洛替尼反應(yīng)的新的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（NCT04959500）正在進(jìn)行中，其中包括更大的樣本量。圖4????????原文：1.?LombardiG,DeSalvoGL,BrandesAA,EoliM,RudàR,FaediM,LolliI,PaceA,DanieleB,PasqualettiF,RizzatoS,BelluL,PambukuA,FarinaM,MagniG,IndraccoloS,GardimanMP,SoffiettiR,ZagonelV.Regorafenibcomparedwithlomustineinpatientswithrelapsedglioblastoma(REGOMA):amulticentre,open-label,randomised,controlled,phase2trial.LancetOncol.2019Jan;20(1):110-119.doi:10.1016/S1470-2045(18)30675-2.Epub2018Dec3.PMID:30522967.2.?CacceseM,DesideriI,VillaniV,SimonelliM,BuglioneM,ChiesaS,FranceschiE,GavianiP,StasiI,CasertaC,BrugnaraS,LolliI,BennicelliE,BiniP,CuccuAS,ScocciantiS,PadovanM,GoriS,BonettiA,GiordanoP,PellerinoA,GregucciF,RivaN,CinieriS,InternòV,SantoniM,PerniceG,DealisC,StievanoL,PaiarF,MagniG,DeSalvoGL,ZagonelV,LombardiG.REGOMA-OSS:alarge,Italian,multicenter,prospective,observationalstudyevaluatingtheefficacyandsafetyofregorafenibinpatientswithrecurrentglioblastoma.ESMOOpen.2024Apr;9(4):102943.doi:10.1016/j.esmoop.2024.102943.Epub2024Mar15.PMID:38492275;PMCID:PMC10959650.3.GuanY,LiJ,GongX,ZhuH,LiC,MeiG,LiuX,PanL,DaiJ,WangY,WangE,LiuY,WangX.SafetyandEfficacyofHypofractionatedStereotacticRadiotherapywithAnlotinibTargetedTherapyforGlioblastomaattheFirstRecurrence:APreliminaryReport.BrainSci.2022Apr2;12(4):471.doi:10.3390/brainsci12040471.PMID:35448002;PMCID:PMC9032064.4.LaiS,LiP,LiuX,LiuG,XieT,ZhangX,WangX,HuangJ,TangY,LiuZ,ShenG,LiC,LuF,WangL,JiangF,SunC,ChenY,ChenM.EfficacyandsafetyofanlotinibcombinedwiththeSTUPPregimeninpatientswithnewlydiagnosedglioblastoma:amulticenter,single-arm,phaseIItrial.CancerBiolMed.2024Mar4;21(5):433–44.doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0373.PMID:38445445;PMCID:PMC11131046.??2024年08月24日547
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楊麗姝副主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 腫瘤科 ——替莫唑胺輔助治療1p/19q非共缺失間變性神經(jīng)膠質(zhì)瘤（CATNON；EORTC研究26053-22054）：一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的3期研究的第二次中期分析?????縮寫：TMZ替莫唑胺mOS中位生存期mPFS中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間?????●組織學(xué)3級(jí)星形細(xì)胞瘤mOS:TMZ同期治療為66.9個(gè)月vs無(wú)TMZ同期治療為60.4個(gè)月p=0.76。TMZ輔助治療為82.3個(gè)月vs無(wú)TMZ輔助治療為46.9個(gè)月p＜0.0001。5年OS率：TMZ同期治療為52.7%vs無(wú)TMZ同期治療為50.2%，p=0.46（圖1A）TMZ輔助治療為58.5%vs無(wú)TMZ輔助治療為44.3%個(gè)月p＜0.0001。（圖1B）???●亞組mOS:IDH1和IDH2野生型組織學(xué)3級(jí)星形細(xì)胞瘤為19.9個(gè)月vs?IDH1或IDH2突變型為98.4個(gè)月，p<0.0001。?????▼IDH1和IDH2野生型，放療同期或輔助替莫唑胺均未提高總生存率（圖2）??????????▼IDH1或IDH2突變型，放療同期TMZ較未同期未觀察到生存獲益；放療輔助TMZ較未輔助提高了總生存。（圖3）mOS:僅放療組68.2個(gè)月vs放療加TMZ組114.4個(gè)月，p<0.0001。mPFS：僅放療組34.2個(gè)月vs放療加TMZ組34.2個(gè)月，p<0.0001。5年OS率：放療加TMZ輔助組：有TMZ同期治療82.8%vs無(wú)TMZ同期治療為80.5%，p=0.46。放療加TMZ同期組：有TMZ輔助治療為82.8%vs無(wú)TMZ輔助治療為64.8%,p=0.050。???僅放療組68.2個(gè)月vs放療加TMZ組114.4個(gè)月，p<0.0001。?結(jié)論：關(guān)于新診斷的無(wú)1p/19q共缺失間變性星形細(xì)胞瘤的CATNON試驗(yàn)的初步報(bào)告顯示，添加12個(gè)周期的輔助TMZ能帶來(lái)生存獲益。在二次中期分析中，研究者發(fā)現(xiàn)：在IDH1和IDH2野生型中同期或輔助使用TMZ未帶來(lái)生存獲益。放療同期每日給藥TMZ沒(méi)帶來(lái)任何生存獲益。僅在具有IDH1或IDH2突變腫瘤的患者中輔助TMZ才能取得生存獲益。???總之，CATNON試驗(yàn)表明，替莫唑胺的益處主要來(lái)源于輔助治療階段，且僅限于IDH1或IDH2突變間變性星形細(xì)胞瘤患者。?????原文（并非逐字逐句翻譯，而是根據(jù)我自己的理解刪繁就簡(jiǎn)，提煉了臨床最需要的內(nèi)容）vandenBentMJ,TesileanuCMS,WickW,SansonM,BrandesAA,ClementPM,ErridgeS,VogelbaumMA,NowakAK,BaurainJF,MasonWP,WheelerH,ChinotOL,GillS,GriffinM,RogersL,TaalW,RudàR,WellerM,McBainC,ReijneveldJ,EntingRH,CaparrottiF,LesimpleT,ClentonS,GijtenbeekA,LimE,HerrlingerU,HauP,DhermainF,deHeerI,AldapeK,JenkinsRB,DubbinkHJ,KrosJM,WesselingP,NuyensS,GolfinopoulosV,GorliaT,FrenchP,BaumertBG.Adjuvantandconcurrenttemozolomidefor1p/19qnon-co-deletedanaplasticglioma(CATNON;EORTCstudy26053-22054):secondinterimanalysisofarandomised,open-label,phase3study.LancetOncol.2021Jun;22(6):813-823.doi:10.1016/S1470-2045(21)00090-5.Epub2021May14.PMID:34000245;PMCID:PMC8191233.???2024年08月24日62
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楊麗姝副主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 腫瘤科 對(duì)于復(fù)發(fā)性GBM患者，再照射已成為一種有效而安全的治療方案。使用相似的生物等效劑量，不同的放射技術(shù)可獲得相似的生存結(jié)果。根據(jù)腫瘤的大小和位置，在遵守推薦的腦累積劑量限制的前提下，謹(jǐn)慎選擇適當(dāng)?shù)姆派浼夹g(shù)，治療的毒性風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低?？s寫：BED：BiologicalEffectiveDose生物效應(yīng)劑量EQD2：EquivalentDosein2Gy/f相當(dāng)于常規(guī)2Gy分次放射的"等效生物劑量"，2Gy分次放射等效劑量DIPG：diffuseintrinsicpontinegliomas彌漫性橋腦內(nèi)生性膠質(zhì)瘤GKRS：GammaKniferadiosurgery）伽馬刀放射外科MGMT：O6?-methylguanine-DNAmethyltransferase,MGMT?O6?-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶RN：radionecrosis放射性壞死SE：symptomaticoedema癥狀性水腫GBM：glioblastoma，膠質(zhì)母細(xì)胞（注：2021年5版WHOCNS腫瘤分類重新定義了GBM，較之前涵蓋的病理類型少了，所以這里的GBM應(yīng)該包括5版分類的GBM和5版分類中的星形細(xì)胞瘤IV級(jí)）TMZ：Temozolomide替莫唑胺mOS：中位生存期mPFS:?中位無(wú)進(jìn)展生存期PET:?PositronEmissionTomography正電子發(fā)射斷層掃描SPECT:Single-PhotonEmissionComputedTomography單光子計(jì)算機(jī)發(fā)射斷層掃描。SRS:stereotacticradiosurgery立體定向放射外科SRT:stereotacticradiotherapy立體定向放射治療??????????GBM標(biāo)準(zhǔn)初始治療包括：◆最大限度的安全手術(shù)切除◆術(shù)后TMZ同期輔助放化療+TMZ輔助化療◆電場(chǎng)治療（無(wú)論有無(wú)都是1A級(jí)推薦，本文涉及的研究均未考慮到電場(chǎng)治療的因素）中位生存時(shí)間為14.6個(gè)月，2年生存率為26.5%，約90%將在2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)性GBM患者，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療，治療方案包括：◆再次手術(shù)：mOS為6-17個(gè)月。全切除或次全切除（切除范圍?>?80%）與可以獲得較長(zhǎng)的生存期相關(guān)。必須仔細(xì)評(píng)估：腫瘤位置（是否在功能區(qū)）、腫瘤大小、患者體能狀態(tài)，從而盡量減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。◆再程放療◆全身藥物治療：mOS為6-12個(gè)月抗血管生成劑貝伐單抗：2009年美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐單抗作為復(fù)發(fā)性GBM患者的標(biāo)準(zhǔn)挽救治療，直到現(xiàn)在。烷化劑替莫唑胺/洛莫司汀：歐盟則推薦洛莫司汀為二線化療藥物，他們的研究認(rèn)為洛莫司汀加或者不加貝伐單抗治療，mOS相似，都約為9個(gè)月?！糇罴阎С种委??????????隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來(lái)越多的復(fù)發(fā)性GBM患者選擇再程放療。使用立體定向放射外科（SRS）或立體定向放射治療（SRT），mOS可達(dá)6-12個(gè)月，神經(jīng)毒性發(fā)生率為5%-20%。關(guān)于再程放療的療效和毒性，仍有一些問(wèn)題需要進(jìn)一步探討?！癯上窦鞍袇^(qū)勾畫●如何選擇合適的患者●放射技術(shù)●劑量分割●腦組織對(duì)于再程照射的耐受性●放射壞死的風(fēng)險(xiǎn)????????????????????成像及靶區(qū)勾畫????????????????????準(zhǔn)確描繪靶體積和危險(xiǎn)器官（OAR）是GBM再照射的關(guān)鍵問(wèn)題。?解剖成像對(duì)比增強(qiáng)T1加權(quán)和T2加權(quán)序列的磁共振成像（MRI）。常規(guī)應(yīng)用，與CT相比，能更準(zhǔn)確地分辨腫瘤和腦解剖結(jié)構(gòu)。?半生物成像擴(kuò)散加權(quán)（DWI）MRI和表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）：通過(guò)顯示高細(xì)胞密度區(qū)域間接揭示腫瘤活性。?生物成像放射性標(biāo)記氨基酸的正電子發(fā)射斷層治療（PET）/CT成像。與腫瘤細(xì)胞活性相關(guān)，能更準(zhǔn)確地反映放療后復(fù)發(fā)的位置。（11）C-甲硫氨酸（MET）-PET：（123）I-α-甲基-酪氨酸（IMT）與基于傳統(tǒng)MRI影響的治療計(jì)劃相比，使用MET-PET/CT來(lái)定義GTV顯著提高了生存率。圖1：44名3-4級(jí)接受了分割立體定向放射治療（SFRT：30Gy/6f）復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的Kaplan-Meier生存曲線。36名（82%）其計(jì)劃基于PET（SPECT）/CT/MRI融合圖像（虛線），8名（18%）僅基于CT/MRI融合圖像（實(shí)線）。PET組平均和中位OS分別為14個(gè)月和9個(gè)月；僅CT組分別為6個(gè)月和5個(gè)月，p0.031。PMID:16168843圖2：55歲男性復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），在低分割立體定向放射治療前后。（A）放療前，T1加權(quán)磁共振成像顯示左顳葉有兩個(gè)增強(qiáng)病變（長(zhǎng)箭頭和短箭頭）。（B）11C甲硫氨酸正電子發(fā)射斷層掃描（MET-PET）顯示了短箭頭區(qū)域的MET高攝取，該區(qū)域被定義為GTV（紅線）。（C）放療后5個(gè)月，長(zhǎng)箭頭病變處沒(méi)有腫瘤復(fù)發(fā)。短箭頭處增強(qiáng)的病變?cè)龃蟆＃―）但短箭頭處病變MET攝取減少，表明照射區(qū)域發(fā)生壞死?；颊邲](méi)有神經(jīng)功能缺陷或生活質(zhì)量問(wèn)題。KPS為90%。PMID:25123357????有研究支持使用生物成像作為復(fù)發(fā)性GBM靶區(qū)勾畫依據(jù)，但基于PET的治療計(jì)劃對(duì)生存率的影響仍需要進(jìn)一步研究。?靶區(qū)定義腫瘤總體積（GTV）：通常定義為MRI對(duì)比增強(qiáng)T1加權(quán)序列上的可見(jiàn)病變。臨床靶體積（CTV）：包括潛在的腫瘤浸潤(rùn)區(qū)域，在GTV上外擴(kuò)0–5mm邊緣生成。計(jì)劃靶體積（PTV）：根據(jù)放療技術(shù)、機(jī)構(gòu)實(shí)踐，CTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)3-5毫米生成，用以彌補(bǔ)治療計(jì)劃和交付中的誤差。SRS通常不在GTV外擴(kuò)生成CTV，目的是降低毒性風(fēng)險(xiǎn)。SRT在低分割和常規(guī)分割時(shí)通常使用GTV外5mm的裕度定義CTV（見(jiàn)下文）。在一些研究中，CTV定義為GTV加上病變周圍的FLAIR異異常信號(hào)。????????????????????放射治療技術(shù)????????????????????????局灶性復(fù)發(fā)病灶的再程放療，腫瘤定位、靶劑量覆蓋和劑量傳送的高度精確性至關(guān)重要。在這種情況下，經(jīng)常使用立體定向技術(shù)，因?yàn)樗鼈兡軌蛟诎畜w積的邊緣實(shí)現(xiàn)陡峭的劑量下降，從而降低對(duì)周圍敏感腦結(jié)構(gòu)的受照劑量。目前的?立體定向技術(shù)包括伽瑪?shù)禛ammaKnife（ElektaInstrumentsAB，Stockholm，Sweden）射波刀CyberKnife（Accuray，Sunnyvale，CA，USA）諾麗刀Novalis（NTx）（BrainLABAG，F(xiàn)eldkirchen，Germany）質(zhì)子治療，有兩種主要的照射技術(shù)，主動(dòng)掃描或鉛筆束掃描和被動(dòng)散射質(zhì)子治療。?定位????接受伽瑪?shù)禨RS治療的患者被放置在具有亞毫米靶精度的剛性立體定向框架中。而接受射波刀SRS治療的患者通常使用熱塑性口罩固定?，F(xiàn)代圖像引導(dǎo)放射治療（IGRT）技術(shù)，如正交x射線（ExacTrac?x射線6D系統(tǒng)）或錐形束CT（CBCT），可以實(shí)現(xiàn)患者亞毫米級(jí)的定位精度。沒(méi)有比較研究表明哪種技術(shù)在腦腫瘤患者的局部控制和治療相關(guān)毒性方面更有優(yōu)勢(shì)。????????????????????腦組織對(duì)再程照射的耐受性????????????????????正常腦組織的劑量耐受性是再照射時(shí)的限制因素。在評(píng)估再程放療后放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)考慮幾個(gè)因素，包括?累積劑量?分割方式?治療體積?聯(lián)合化療?放療間隔?累積劑量?jī)蓚€(gè)療程的累積放射劑量?EQD2?96.2Gy，為2–12%；>?137Gy，最高可達(dá)17%?。?不同分割方式放射性腦壞死的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)：常規(guī)分割累積EQD2：20Gy時(shí)，再治療反應(yīng)者才會(huì)有更廣泛的組織損傷，包括灰質(zhì)梗死。PMID:37624529????56只恒河猴接受兩次頸脊髓和上胸脊髓放射治療，每次2.2Gy。所有猴子的初始療程劑量為44Gy。再程劑量為57.2Gy（間隔1-2年），或66Gy（間隔2-3年）。研究終點(diǎn)為脊髓輕癱，主要表現(xiàn)為下肢無(wú)力和平衡下降，發(fā)生在再次放療后2.5年內(nèi)，輔以脊髓組織學(xué)檢查。45只猴子完成了所需的觀察期（再照射后2-2.5年，總共3-5.5年），其中只有4只出現(xiàn)了脊髓輕癱，顯示出顯微鏡觀察到的白質(zhì)壞死和血管損傷，無(wú)癥狀動(dòng)物的脊髓大多未見(jiàn)明顯損傷。在5%的發(fā)病率水平下初始放療后1年、2年和3年后的恢復(fù)估計(jì)值分別為33.6Gy（76%）、37.6Gy（85%）和44.6Gy（101%）。作者建議使用第一個(gè)療程后隱性損傷的估計(jì)恢復(fù)率，6個(gè)月至少25%，1年約為50%，2年約為60%，3年約為65-70%。圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)聯(lián)系刪除????在應(yīng)用定量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@些實(shí)驗(yàn)的隨訪時(shí)間限制在再次放療后2-2.5年，而人類脊髓病病例偶爾會(huì)在潛伏期較長(zhǎng)后發(fā)生。兩只動(dòng)物在再次放療前出現(xiàn)髓內(nèi)腫瘤。PMID:11429229????盡管大多數(shù)數(shù)據(jù)都涉及脊髓耐受性，但腦輻射毒性的發(fā)病機(jī)制及其潛在的恢復(fù)被認(rèn)為與脊髓相似，因?yàn)樗鼈兊摩?β比率都較低。常規(guī)分割：1.8-2Gy/f，全脊髓54Gy和61Gy時(shí)，脊髓病的風(fēng)險(xiǎn)分別為<1%和<10%。立體定向放射治療：，最大脊髓劑量限制為13Gy/1F或20Gy/3F時(shí)，脊髓病<1%。放療誘導(dǎo)的亞臨床損傷的在放療后約6個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)明顯的部分修復(fù)，之后的2年這種修復(fù)會(huì)繼續(xù)增加。PMID:20171517????????????????????生存結(jié)果和毒性????????????????????????????????SRS????????????中位劑量：15-18Gy治療體積：4-10mlmOS：7.5-13個(gè)月(自SRS再照射之日起)mPFS：4.4-6個(gè)月(自SRS再照射之日起)OS率：6個(gè)月70%；12個(gè)月34%PFS率：6個(gè)月40%；12個(gè)月16%以上為系統(tǒng)回顧和Meta分析的結(jié)果。PMID:33602305?MGMT啟動(dòng)子甲基化????42例經(jīng)組織病理學(xué)診斷為復(fù)發(fā)性IV級(jí)腫瘤的患者接受GKRS治療。所有患者均接受了標(biāo)準(zhǔn)的多模式一線治療。從診斷到GKRS的平均時(shí)間為17.0個(gè)月。中位靶體積為5.1cm3。中位邊緣劑量為10Gy，中位中心劑量為20Gy。初次GKRS后mPFS為4.4個(gè)月。放射性進(jìn)展主要發(fā)生在GKRS照射區(qū)域以外。首次GKRS后的mOS為9.6個(gè)月。診斷后的mOS為25.6個(gè)月，無(wú)MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者16.0個(gè)月，MGMT啟動(dòng)基因甲基化患者33.4個(gè)月，存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)。PMID:27721311GKS的中位腫瘤體積為7.0cm3，中位邊緣劑量為16Gy。GKS后mPFS在MGMT甲基化組為8.9個(gè)月，非甲基化組4.6個(gè)月。GKS后mOS在MGMT甲基化組為14.0個(gè)月，在非甲基化組則為9.0個(gè)月。PMID:28536992?系統(tǒng)治療可能進(jìn)一步改善生存：替莫唑胺mOS：?jiǎn)为?dú)SRS，7個(gè)月SRS+TMA，12個(gè)月6個(gè)月PFS率：?jiǎn)为?dú)SRS，18%SRS+TMA，66.7%PMID:21984132貝伐珠單抗：mPFS：?jiǎn)为?dú)SRS，2.1個(gè)月SRS+貝伐珠單抗，5.2個(gè)月12個(gè)月PFS率：?jiǎn)为?dú)SRS，22%SRS+貝伐珠單抗，50%PMID:21489708。mPFS：?jiǎn)为?dú)SRS，5.2個(gè)月SRS+貝伐珠單抗，9.3個(gè)月mOS：?jiǎn)为?dú)SRS，13.3個(gè)月SRS+貝伐珠單抗，31個(gè)月1年RN(放射性腦壞死)/SE（癥狀性腦水腫）發(fā)生率：?jiǎn)为?dú)SRS，54.1%SRS+貝伐珠單抗，23.9%在多變量模型中，BEV的缺失仍然是RN/SE的唯一風(fēng)險(xiǎn)因素。PMID:31252301?????自2009年被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性GBM患者以來(lái)，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）-一種人源化單克隆抗體貝伐單抗與SRS聯(lián)合使用的療效已在多項(xiàng)研究中進(jìn)行了評(píng)估。?放射性壞死癥狀性放射壞死風(fēng)險(xiǎn)：在0~24.4%之間相關(guān)因素：放射劑量、治療體積風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子：累積EQD2。當(dāng)中位腫瘤體積=10ml累積EQD2≈120Gy，放射性壞死風(fēng)險(xiǎn)<10%；累積EQD2>132Gy，放射性壞死風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到24%。初始放療EQD2=60Gy，則SRS再程放療劑量可達(dá)15–16Gy（EQD2?=?63.7–72Gy）。此時(shí)具有可接受的放射性壞死風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于小體積復(fù)發(fā)腫瘤而言。在一項(xiàng)對(duì)復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤再放療治療技術(shù)的系統(tǒng)回顧中，分析了共計(jì)3302名患者的70項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)于中位治療體積為10.1ml、中位劑量為15Gy的患者，SRS后腦壞死發(fā)生率為8%。PMID:31386038體積：與<20mm的腫瘤相比，21-40mm的腫瘤發(fā)生3-5級(jí)神經(jīng)毒性的可能性高出7.3至16倍。與3-5級(jí)神經(jīng)毒性顯著相關(guān)的其他變量是腫瘤劑量和Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)。PMID:10802351時(shí)間：SRS后6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月，放射性壞死的精算發(fā)生率分別為5%、8%、9%和11%。PMID:10802351????????????低分割SRT????????????2.5–3.5Gy/F5Gy或以上/FGTV至CTV的使用裕度高達(dá)5毫米。????由于SRT更精準(zhǔn)的定位劑量輸送，對(duì)于復(fù)發(fā)的腫瘤，在過(guò)去的20年中已經(jīng)取代傳統(tǒng)的RT?？倓┝?0–45Gy/2.5–4.0Gy，mOS,7.5-12.5個(gè)月?？倓┝?5-35Gy/5–7Gy，mOS,7.3-12.5個(gè)月?？倓┝?5Gy/3.5Gy，mOS,10-11個(gè)月?？倓┝?7.5Gy/2.5Gy+替莫唑胺,mOS,9.7個(gè)月，mPFS,5個(gè)月?？倓┝?0Gy/5Gy，mOS,11個(gè)月；+替莫唑胺，mOS,6個(gè)月?？倓┝?0Gy/6Gy，mOS,12.5個(gè)月；mPFS,7.4個(gè)月。1年OS率54%，6個(gè)月OS率65%?？倓┝?5Gy/5Gy，+貝伐單抗，mOS,11個(gè)月，1年OS率30%，mPFS,6個(gè)月；+福替莫司汀mOS,8.3個(gè)月，1年OS5%，mPFS,4個(gè)月。PMID:33602305SRT+同期貝伐單抗/單用貝伐單抗mOS：10.1個(gè)月比9.7個(gè)月6個(gè)月mPFS率：54%比29%。5%患者出現(xiàn)急性毒性，無(wú)延遲性3級(jí)或以上毒性PMID:36260832體積?>?40毫升累積EQD2劑量?>?120Gy的復(fù)發(fā)性腫瘤中才觀察到放射性壞死。SRT聯(lián)合全身治療后不增加放射性壞死風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的風(fēng)險(xiǎn)還會(huì)降低。PMID:33602305????????????常規(guī)分割SRT????????????總劑量36Gy/2Gy，mOS,6.7-11.5個(gè)月，mPFS,2.5-5個(gè)月。累積EQD2?=?96Gy，放射壞死風(fēng)險(xiǎn)為0.8%-6.8%（低），100ml或更高的中位靶體積，GTV→CTV時(shí)外擴(kuò)10mm時(shí)仍然安全。PMID:33602305????????????????????再放療的預(yù)后因素和評(píng)分?????????????????????GBM患者再次放療后，與臨床結(jié)果相關(guān)的預(yù)后因素再放療時(shí)的年齡Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)（KPS）腫瘤分級(jí)（III級(jí)與IV級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤）?仍有爭(zhēng)議的預(yù)后因素腫瘤體積再放療前手術(shù)第一個(gè)療程的時(shí)間間隔（大多數(shù)作者建議兩個(gè)放射療程之間的最小間隔為6個(gè)月）同時(shí)進(jìn)行全身治療MGMT啟動(dòng)子甲基化??????????總結(jié)?復(fù)發(fā)體積位于初始RT場(chǎng)的80-90%等劑量線內(nèi)，則將放射治療歸類為再程放療。?間隔時(shí)間大于6月。?SRS的腫瘤范圍通常由對(duì)比后T1加權(quán)MR成像中可見(jiàn)的病灶來(lái)定義；而使用PET-CT進(jìn)行腫瘤定義可確保更好地覆蓋腫瘤。?系統(tǒng)分析（3302名患者的70項(xiàng)研究）：初始治療：60Gy/30次外照射放療。在調(diào)整年齡、再照射生物等效劑量（EQD2）、初次和重復(fù)放療間隔以及治療量后，OS與放療技術(shù)之間存在顯著相關(guān)性（P<.0001）。mOS：SRS后12.2個(gè)月，F(xiàn)SRT后10.1個(gè)月，常規(guī)分割后8.9個(gè)月。放射性壞死率：SRS后為6.1%，F(xiàn)SRT后的為7.1%，常規(guī)分割后為1.1%。PMID:31386038?關(guān)于全身治療。與單純放療相比，替莫唑胺可使OS和PFS延長(zhǎng)，但通常僅限于MGMT甲基化腫瘤。一些研究顯示SRS和分次SRT的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗可明顯延長(zhǎng)患者的生存期，而另一些研究未能證明貝伐單抗具有生存優(yōu)勢(shì)。未接受治療、僅接受放射治療（SRS、分段RT或近距離放射治療）、全身治療或放射和全身治療的患者的中位生存時(shí)間分別為4.8、8.2、10.6和12.2個(gè)月。PMID:29102648?再程照射是治療復(fù)發(fā)性GBM的一種有效而安全的方法。對(duì)于經(jīng)過(guò)適當(dāng)選擇的患者，SRS和SRT（低分次或傳統(tǒng)分次治療方案）都是可行的治療方案，mOS在6到12個(gè)月之間，毒性相對(duì)較低。?5-15毫升的小靶區(qū)應(yīng)采用SRS或高劑量分次SRT，而對(duì)于大腫瘤，尤其是位于重要結(jié)構(gòu)附近的腫瘤，應(yīng)首選使用1.8-2.5Gy分次的分次SRT。再治療與不良輻射影響的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)?2024年08月24日244
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高翔主任醫(yī)師 寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤作為一種腦部的惡性腫瘤，絕大多數(shù)患者都會(huì)復(fù)發(fā)。對(duì)于復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤目前有以下幾種方法。第一種，再手術(shù)切除；適合于第一次手術(shù)為二級(jí)膠質(zhì)瘤的患者，或者是位置比較表淺的三級(jí)患者，這樣的話還是可以考慮再手術(shù)。對(duì)第一次手術(shù)時(shí)已經(jīng)是3、4級(jí)或者位置比較深，容易造成功能障礙的患者，目前也不是很主張手術(shù)治療。除了切除手術(shù)之外，現(xiàn)在還有一些新的方法來(lái)治療膠質(zhì)的復(fù)發(fā)。第一，電場(chǎng)治療，電場(chǎng)治療也是近五年來(lái)應(yīng)用的技術(shù)。它本身就是利用電產(chǎn)生的磁場(chǎng)來(lái)干擾腫瘤細(xì)胞分裂，從而起到延緩腫瘤生長(zhǎng)的目的。第二，換用其他的化療藥物，一些傳統(tǒng)的藥物如斯莫斯汀，對(duì)一些患患者也有效果。第三就是粒子植入，我們可以將一些放射性的粒子植入復(fù)發(fā)的腫瘤，通過(guò)粒子來(lái)殺滅腫瘤，對(duì)部分患者也能起到比較好的療效。2024年08月15日238
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李賓副主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦膠質(zhì)瘤是腦內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，對(duì)患者的生命構(gòu)成極大的威脅。盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)在不斷進(jìn)步，膠質(zhì)瘤的預(yù)后仍然不容樂(lè)觀。然而，通過(guò)積極的治療手段，特別是手術(shù)切除和放化療的聯(lián)合應(yīng)用，許多患者能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間，并在一定程度上提高生活質(zhì)量。在各種治療手段中，手術(shù)切除被廣泛認(rèn)為是膠質(zhì)瘤治療最重要的手段。手術(shù)切除的主要目標(biāo)是最大限度地切除腫瘤，從而減輕顱內(nèi)壓、緩解癥狀并為后續(xù)治療打下良好的基礎(chǔ)。由于膠質(zhì)瘤的侵襲性生長(zhǎng)模式，腫瘤細(xì)胞通常擴(kuò)散到周圍正常腦組織中，完全切除腫瘤在很多情況下比較。然而，即使是部分切除也能顯著降低腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)患者的生存期。同時(shí)由于腦膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)會(huì)壓迫周圍的腦組織，導(dǎo)致一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭痛、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙等。通過(guò)手術(shù)切除腫瘤，可以減輕這些癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。更為重要的是，手術(shù)對(duì)于膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后至關(guān)重要。普遍認(rèn)為，手術(shù)切除的范圍或多少，是膠質(zhì)瘤預(yù)后的獨(dú)立因素。手術(shù)切除的腫瘤體積越大，患者的生存期通常越長(zhǎng)。對(duì)于那些能夠切除90%以上腫瘤的患者，其生存預(yù)后顯著優(yōu)于僅部分切除或未切除腫瘤的患者。因此，手術(shù)切除被視為延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵手段之一。同時(shí)，相對(duì)于患者的年齡、膠質(zhì)瘤病理級(jí)別、分子類型等內(nèi)在或者與生俱來(lái)的不可改變的因素，以及放化療相對(duì)固定、成熟的方案，手術(shù)切除成了目前唯一人為可控的因素！通過(guò)提高手術(shù)效果，在保證安全的情況下，最大限度地切除腫瘤成為膠質(zhì)瘤治療最重要的因素。盡管手術(shù)切除在膠質(zhì)瘤治療中具有重要意義，但手術(shù)本身也面臨諸多挑戰(zhàn)。腫瘤通常位于大腦的重要功能區(qū)，手術(shù)切除必須在盡可能多地切除腫瘤的同時(shí)，最大限度地保護(hù)患者的神經(jīng)功能。腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除需要極高的技術(shù)水平和豐富的經(jīng)驗(yàn)。外科醫(yī)生必須精確地確定腫瘤的邊界，同時(shí)避免損傷周圍的正常腦組織，尤其是在腫瘤位于大腦功能關(guān)鍵區(qū)域的時(shí)候。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)代神經(jīng)外科手術(shù)利用術(shù)中成像、神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)和術(shù)中電生理監(jiān)測(cè)等先進(jìn)的技術(shù)手段幫助醫(yī)生更精準(zhǔn)地定位和切除腫瘤，同時(shí)減少對(duì)正常腦組織的損傷。術(shù)后盡早進(jìn)行放化療是膠質(zhì)瘤綜合治療的重要組成部分，術(shù)后放化療能夠顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）。隨著醫(yī)學(xué)科技的不斷進(jìn)步，腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療也在不斷發(fā)展。未來(lái)，手術(shù)切除的精確度和安全性將進(jìn)一步提高。手術(shù)切除作為膠質(zhì)瘤治療的基石，在延長(zhǎng)患者生存期和提高生活質(zhì)量方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。盡管手術(shù)不能單獨(dú)治愈膠質(zhì)瘤，但在綜合治療方案中，手術(shù)仍然是不可或缺的一部分。通過(guò)不斷進(jìn)步的技術(shù)和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作，手術(shù)切除在未來(lái)膠質(zhì)瘤治療中將繼續(xù)發(fā)揮重要作用，為患者帶來(lái)更多希望和更好的預(yù)后。這個(gè)患者，已經(jīng)73歲了，腦內(nèi)巨大的高度惡性膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤，最大直徑8cm。高齡、體積巨大，但還是進(jìn)行了手術(shù)，手術(shù)很順利，第二天就下地行走了，住院7天，完全康復(fù)出院。術(shù)后磁共振顯示，手術(shù)完整切除腫瘤，效果很滿意。這對(duì)患者的生存預(yù)后有極大的幫助。這個(gè)患者，腦內(nèi)重要的部位巨大惡性膠質(zhì)瘤，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院說(shuō)手術(shù)治療的價(jià)值不大，因?yàn)檫@個(gè)部位這么的腫瘤，手術(shù)很可能切不干凈，很容易就復(fù)發(fā)了。但家屬和患者最終還是選擇了手術(shù)治療。至今3年多，沒(méi)有復(fù)發(fā)，人情況一切良好。說(shuō)明手術(shù)還是最有價(jià)值的治療手段。總之，我們不能決定膠質(zhì)瘤的病理特征和生長(zhǎng)大小，但我們能夠決定最大限度地切除腫瘤。因此膠質(zhì)瘤患者，千萬(wàn)不能由于懼怕手術(shù)或者過(guò)分強(qiáng)調(diào)藥物和放射治療，而拒絕手術(shù)，從而嚴(yán)重影響患者的生存預(yù)后。得了膠質(zhì)瘤，要想保證預(yù)后，選擇手術(shù)，選擇好的醫(yī)生得到最佳的切除，就是選擇了生的機(jī)會(huì)。2024年08月14日125
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 膠質(zhì)瘤病理特征與化療策略選擇（膠質(zhì)瘤化療中國(guó)專家共識(shí)2023）在膠質(zhì)瘤病理診斷中，如因尚未行分子檢測(cè)或因技術(shù)原因號(hào)致的分子檢測(cè)失敗而無(wú)法建立組織學(xué)形態(tài)聯(lián)合分子水平的整合診斷，為非特指(Nototherwisespecified，NOS)。如已成功進(jìn)行必要的診斷性檢查，但是鑒于臨床、組織學(xué)、免疫組化和(或)遺傳特征不匹配，無(wú)法做出整合診斷，為未知類型(Notelsewherclassifed,NEC)。世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization，WHO)2級(jí)星形細(xì)胞瘤，異檸檬酸脫氫酶(Isocitratedehydrogenase，IDH)突變型分化良好，缺乏或僅有低度的有絲分裂活性，無(wú)微血管增生、壞死或CDKN2A/B純合性缺失。新診斷患者可使用TMZ或PCV方案進(jìn)行輔助化療。對(duì)于手術(shù)完全切除、年齡不超過(guò)40歲者，可先觀察，在影像學(xué)提示腫瘤進(jìn)展，或者是出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展癥狀后開(kāi)始用藥。WHO3級(jí)星形細(xì)胞瘤，IDH突變型具有局灶性或散在的間變的組織學(xué)特征，表現(xiàn)為分化差，有明顯的有絲分裂活性無(wú)血管增生、壞死或CDKN2A/B純合性缺失，建議新診斷患者使用TMZ輔助化療。WHO4級(jí)星形細(xì)胞瘤，IDH突變型分化差，有微血管增生、壞死或CDKN2A/B純合性缺失，或者同時(shí)出現(xiàn)上述多種情況。新診斷患者可用WHO3級(jí)星形細(xì)胞瘤，IDH突變型或者GBM，IDH野生型的治療方案。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q雜合性缺失在組織學(xué)特征不典型時(shí)可根據(jù)分子特征進(jìn)行診斷。WHO2級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤分化良好；WHO3級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤具有間變特征，核分裂象易見(jiàn)，可見(jiàn)血管增生或壞死，新診斷患者建議使用PCV方案進(jìn)行輔助治療。不能耐受PCV方案的患者，可選用TMZ進(jìn)行輔助治療。對(duì)于手術(shù)完全切除、年齡不超過(guò)40歲、卡氏評(píng)分(Karofskyperperformancestatus,KPS)＞60的低風(fēng)險(xiǎn)WHO2級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者和副反應(yīng)比較重的患者，可以考慮先觀察在影像學(xué)提示腫瘤進(jìn)展，或者是出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展癥狀后開(kāi)始用藥組織學(xué)形態(tài)符合WHO4級(jí)的IDH野生型成人彌漫性膠質(zhì)瘤可診斷為GBM，IDH野生型；當(dāng)組織學(xué)形態(tài)達(dá)不到4級(jí)時(shí)，可根據(jù)分子特征進(jìn)行診斷，當(dāng)具有表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermagrowthfactorreceptor，EGFR)擴(kuò)增、7號(hào)染色體獲得伴有10號(hào)染色體缺失、TERT啟動(dòng)子突變?nèi)我桓淖?，即可診斷為GBM，IDH野生型。新診斷患者應(yīng)先行TMZ同步治療，然后進(jìn)行TMZ輔助治療。年齡＞70歲，臨床狀態(tài)比較差的患者，應(yīng)評(píng)估MGMT基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)；臨床狀態(tài)很差的患者，可考慮僅使用最佳支持治療。IDH野生，但結(jié)合形態(tài)和分子特征均不足以診斷太GBM的WHO2級(jí)和3級(jí)腫瘤，建議使用GBM，IDH野生型的化療方案。WHO2級(jí)星形細(xì)胞瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)，如之前未行放化療，可選用TMZ單藥治療。如已進(jìn)行過(guò)治療，可選用PCV輔助治療、TMZ輔助治療、BCNU或CCNU、或PCV治療。復(fù)發(fā)的WHO3級(jí)或4級(jí)星形細(xì)胞瘤建議使用TMZ治療、BCNU或CCNU治療、PCV治療或貝珠單(Bevacizumab，BEV)治療。如果BEV單藥治療無(wú)效，可與化療藥物聯(lián)用。如對(duì)于以上策略耐受，則可嘗試用VM-26或VP-16、CBP或DDP進(jìn)行治療。WHO2級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)，如KPS≥60，之前未進(jìn)行過(guò)放化療，可選用TMZ單藥治療。如先前已進(jìn)行過(guò)治療，可選用PCV輔助治療、TMZ輔助治療、TMZ同步加輔助治療、BCNU或CCNU治療、或PCV單獨(dú)治療。復(fù)發(fā)的WHO3級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤建議使用TMZ治療、BCNU或CCNU治療、PCV治療或BEV治療。如對(duì)于以上策略耐受，則可嘗試用VM-26或VP-16、CBP或DDP進(jìn)行治療。復(fù)發(fā)的GBM患者，結(jié)合TMZ輔助治療停藥時(shí)間和腫瘤進(jìn)展之間的時(shí)間，可再次使用TMZ化療，也可以選擇CCNU或BCNU進(jìn)行化療。BEV治療能夠有效減輕復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Recurrenglioblastoma，rGBM)患者的腦水腫。如果對(duì)于優(yōu)先推薦的治療策略耐受，則可用VM-26或VP-16、鉑類藥物。具有NTRK基因融合的復(fù)發(fā)成人彌漫性膠質(zhì)瘤病例，可使用拉羅替尼或恩曲替尼進(jìn)行治療。具有BRAFV600E激活突變的復(fù)發(fā)病例，可聯(lián)用BRAF和絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Mitogen-activatedextracellularsignal-regulatedkinase,MEK)抑制劑,如達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼,或者維羅非尼聯(lián)合考比替尼。rGBM在進(jìn)行治療策略選擇時(shí)，建議重新檢測(cè)其分子改變。兒童型彌漫性HGG推薦采取積極的治療措施，提倡根據(jù)基因變異對(duì)兒童型彌漫性HGG進(jìn)行分級(jí)并指導(dǎo)后續(xù)治療。彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27變異型(WHO4級(jí))可分為4個(gè)亞型：(1)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3.3K27突變；(2)彌漫性中線膠質(zhì)瘤H3.1或H3.2K27突變；(3)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3野生、EZH抑制性蛋白過(guò)表達(dá)；(4)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，EGFR突變。該腫瘤對(duì)各種治療方法均不敏感，優(yōu)先推薦參與臨床試驗(yàn)。非腦橋部位的腫瘤可以使用放療聯(lián)合TMZ同步治療、TMZ輔助治療和CCNU化療。如出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，優(yōu)先推薦靶向治療。彌性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型(WHO4級(jí))常伴有TPS3基因突變和ATRX基因改變。彌漫性兒童型HGG，H3和IDH野型(WHO4級(jí))根據(jù)DNA甲基化聚類分析可以分為RTK1型、RTK2型和MYCN型。嬰兒型半球膠質(zhì)瘤根據(jù)分子特征可分為4個(gè)亞型：嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴NTRK改變；嬰兒型半球膠瘤，伴ROS1改變；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴ALK改變；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴MET改變。對(duì)于彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型，彌漫性兒童型HGG，H3和IDH野生型，嬰兒型半球膠質(zhì)瘤等非彌漫中線膠質(zhì)瘤或位于橋腦的膠質(zhì)瘤而言，年齡＜3歲的患者不建議放療，可僅選用環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)/VCR/DDP/VP-16或VCR/CBP/TMZ進(jìn)行化療，也可以僅使用靶向治療。年齡＞3歲者，優(yōu)先推薦參與臨床試驗(yàn)，或者放療聯(lián)合TMZ同步治療+TMZ輔助治療+CCNU,也可選擇放療聯(lián)合TMZ同步治療和TMZ輔助治療，或者放療聯(lián)合基于分子特征的靶向治療(可同時(shí)聯(lián)用TMZ)。疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)，優(yōu)先推薦參加臨床試驗(yàn)或分子靶向治療。兒童型彌漫性HGG推薦基于BRAFV600E突變、TRK融合和超突變生物標(biāo)志物的治療方案作為首選方案。當(dāng)腫瘤有BRAFV600E突變時(shí)，可使用達(dá)拉非尼/曲美替尼或維莫非尼進(jìn)行治療，而無(wú)需化療；當(dāng)腫瘤有TRK融合時(shí)，可用拉羅替尼或恩曲替尼靶向治療，而無(wú)需化療；如果是超突變的腫瘤，可使用納武單抗或派姆單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行免疫治療，需要進(jìn)行化療。兒童型彌漫性LGG僅部分患者需要進(jìn)行放化療處理。彌漫性星形細(xì)胞瘤，伴MYB或MYBL1改變(WHO1級(jí))不推薦接受化療。幾乎所有血管中心型膠質(zhì)瘤(WHO1級(jí))都有MYB::QKI基因融合，該腫瘤完全切除后預(yù)后良好，不推薦接受化療。青年人多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤(WHO1級(jí))具有獨(dú)特的DNA甲基化特征，常發(fā)生BRAFV600E突變或FGFR融合。具有BRAFV600E突變且手術(shù)無(wú)法全切者可使用BRAF抑制劑進(jìn)行治療。彌漫性LGG，伴有MAPK信號(hào)通路改變(未分級(jí))根據(jù)分子特征，可分為彌漫性LGG，F(xiàn)GFR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域重復(fù)，彌漫性LGG，F(xiàn)GFR1突變，彌漫性LGG，BRAFV600E突變3種類型。BRAFV600E突變者可選用BRAF抑制劑進(jìn)行治療。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(WHO1級(jí))組織學(xué)呈現(xiàn)雙相特征，由含Rosenthal纖維的致密雙極細(xì)胞和疏松的含微囊及偶見(jiàn)顆粒小體的多極細(xì)胞組成。最常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變是KIAA1549-BRAF融合。如果能夠完全切除，術(shù)后無(wú)需其他處理。因大部分毛細(xì)型星形細(xì)胞瘤有MAPK通路基因異常，可使用MEK抑制劑行治療。具有BRAFV600E激活突變的病例，在使用MEK抑制劑的同時(shí)可以聯(lián)用BRAF抑制劑(達(dá)拉非尼+曲美替尼或者威羅菲尼+考比替尼)。當(dāng)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)，可以使用DDP/VP-16CBP，CBP+VCR，硫鳥嘌呤+PCV進(jìn)行化療。多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤(WHO2或3級(jí))分子病理學(xué)特征為BRAFV600E突變(其他MAPK通路基因改變)和CDKN2A和/或CDKN2B純合性缺失。TERT啟動(dòng)子突變多見(jiàn)于具有間變特征的多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤。如果手術(shù)能夠完全切除不必進(jìn)一步做放化療。如果有腫瘤殘余，建議進(jìn)行放化療。對(duì)于病理診斷為WHO3級(jí)的多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤，需要進(jìn)行放化療。具有BRAFV600E突變的患者可使用BRAF抑制劑進(jìn)行治療。也可聯(lián)用MEK抑制劑和BRAF抑制劑。針對(duì)復(fù)發(fā)或治療后進(jìn)展的腫瘤，建議使用PCV輔助治療，或TMZ輔助治療，TMZ同步和輔助治療；之前未進(jìn)行其他治療的患者，可選用單用TMZ，或者使用CCNU或BCNU，或者使用PVC方案。室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(WHO1級(jí))無(wú)需放療和化療。因TSC1和TSC2突變基因會(huì)過(guò)度激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋自(Mammaliantargetofrapamycin，mTOR)通路，對(duì)于不適合手術(shù)治療的室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤可以使用mTOR抑制劑依維莫司進(jìn)行治療。2024年06月18日121
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膠質(zhì)瘤相關(guān)科普號(hào)
趙強(qiáng)主任的健康號(hào) 301神經(jīng)外科博士
趙強(qiáng) 主任醫(yī)師
保定市第一中心醫(yī)院
神經(jīng)外一科
3229粉絲20萬(wàn)閱讀
徐偉醫(yī)生的科普號(hào)
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楊超醫(yī)生的科普號(hào)
楊超 主任醫(yī)師
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