甲狀腺髓樣癌

ProphylacticLateralNeckDissectionforMedullaryThyroidCarcinomaisnotAssociatedwithImprovedSurvival甲狀腺髓樣癌的預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)與生存率提高無關(guān)原創(chuàng)?滕曉春李小毅?蝴蝶書院?2021-05-2212:00文章來源：AnnSurgOncol影響因子：4.061第一作者：SpanheimerPM作者單位：DepartmentofSurgery,MemorialSloanKetteringCancerCenter,NewYork,NY對甲狀腺髓樣癌(MTC)患者來說，當其降鈣素水平升高時，即使沒有結(jié)構(gòu)性病變，患者也需接受甲狀腺全切術(shù)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，但該治療對患者疾病特異性結(jié)局的影響尚不清楚。研究者對1985年至2017年間在紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心接受甲狀腺根治性切除術(shù)的MTC患者進行了回顧，采用單變量和多變量Cox回歸分析患者疾病特異性生存率與其病理特征間的相關(guān)性。研究共納入316例接受根治性切除術(shù)的MTC患者，結(jié)果顯示其10年總生存率和疾病特異性生存率分別為76%和86%。為探索預(yù)防性同側(cè)淋巴結(jié)清掃的影響，研究納入了89例降鈣素水平>200pg/ml、無結(jié)構(gòu)性病變MTC患者，其中45例患者進行同側(cè)淋巴結(jié)清掃(LND)，44例患者未進行LND?；颊吣[瘤大小及降鈣素水平無明顯差異。結(jié)果顯示，與LND患者相比，未進行LND患者的累計10年頸部復(fù)發(fā)率(20.9%vs.30.4%,p=0.46)，累計10年遠處復(fù)發(fā)率(18.3%vs.18.4%，p=0.97)，疾病特異性生存率(86%vs.93%，p=0.53)及總生存率(82%vs.90%，p=0.6)均無顯著差異。綜上所述，在淋巴結(jié)臨床和影像學無異常的MTC患者中，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃與其生存率的提高無關(guān)。專家點評雖然已經(jīng)有靶向藥物運用于甲狀腺髓樣癌的治療中，但是，目前手術(shù)仍是甲狀腺髓樣癌的基本治療方法，也是唯一可能治愈疾病的方法。因此，積極的手術(shù)（包括較大的手術(shù)范圍）一直是?？漆t(yī)生愿意采取的治療方式。然而，是否進行常規(guī)側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃、是否根據(jù)降鈣素水平?jīng)Q定側(cè)頸淋巴結(jié)的清掃（包括預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃）仍然存在爭議。本研究是文獻中報道的第一篇探討淋巴結(jié)清掃范圍與甲狀腺髓樣癌疾病復(fù)發(fā)、生存是否相關(guān)的臨床研究，雖然存在一些問題，如：回顧性研究患者選擇性偏倚、研究時間跨度較長而存在診療措施差異大、樣本數(shù)量較少等問題，但是通過對比研究它仍提示了預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃對甲狀腺髓樣癌遠期預(yù)后的作用有限，即便是對于降鈣素水平較高的患者（>200pg/ml）。因此，臨床中應(yīng)謹慎決定預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的實施；希望未來能有更高質(zhì)量的臨床研究探討這一問題，以明確指導(dǎo)臨床實踐。

甲狀腺髓樣癌?髓樣癌是一種特殊的甲狀腺癌，發(fā)病相對少見，預(yù)后相對乳頭狀癌差，目前的指南強調(diào)對髓樣癌施行規(guī)范化的治療，手術(shù)仍然是髓樣癌的唯一根治手段，即甲狀腺全部切除+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，懷疑有側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)加做側(cè)頸部淋巴結(jié)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后應(yīng)規(guī)律的復(fù)查，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移應(yīng)及時處理。?髓樣癌的術(shù)后隨訪非常重要，甚至跟手術(shù)同等重要。因為髓樣癌的復(fù)發(fā)率還是比較高的，術(shù)后規(guī)律的隨訪能及早發(fā)現(xiàn)病情變化，得到及時的干預(yù)。隨訪指標1：甲狀腺功能由于甲狀腺全部切除，患者體內(nèi)不能自主合成甲狀腺激素，而甲狀腺激素是我們體內(nèi)非常重要的內(nèi)分泌激素之一，能夠促進我們體內(nèi)的新陳代謝。因此髓樣癌術(shù)后首先要補充甲狀腺激素，規(guī)律的補充甲狀腺激素能夠使我們體內(nèi)的甲狀腺激素維持在正常的水平，這樣才能不影響我們的正常的工作和生活。抽血檢測甲狀腺功能是檢測我們體內(nèi)甲狀腺激素水平的重要手段，甲狀腺功能主要由T3、T4和TSH組成，對于髓樣癌的患者來說，這三個指標只要維持在正常的水平即可，不需要過度的抑制。隨訪指標2：降鈣素（CT）這個指標的變化會直接提示病情有沒有變化。由于髓樣癌的特殊性，癌細胞主要由甲狀腺中的C細胞組成，而C細胞是降鈣素的合成細胞，在髓樣癌中C細胞過度活躍，大量分泌降鈣素而不受我們身體的調(diào)節(jié)，這就是為什么絕大多數(shù)髓樣癌的患者降鈣素都會升高。術(shù)后，由于甲狀腺全部切除，降鈣素會維持在低于正常的水平或者測不到，這也是手術(shù)成功的一個標志。在隨訪的過程中，如果降鈣素出現(xiàn)較快的升高，很大程度上說明出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，這時應(yīng)及時就診，由專業(yè)的醫(yī)生判斷是否再行手術(shù)治療或者其他治療。隨訪指標3：癌胚抗原（CEA）大多數(shù)髓樣癌的患者會伴有癌胚抗原的升高，但是沒有特異性，在胃腸道腫瘤中癌胚抗原同樣會升高。在髓樣癌中，癌胚抗原的表達水平一般與降鈣素同步，因此術(shù)后一般會同時檢測降鈣素和癌胚抗原的水平，這樣可以更加全面的評估病情。Question01術(shù)后何時復(fù)查降鈣素？多久查一次？要持續(xù)查多久？一般來說，術(shù)后的第一個月要查降鈣素，這時若腫瘤切除干凈，降鈣素會降到正常的水平，若術(shù)后第一個月降鈣素仍高于正常，很大程度上說明腫瘤有殘留或者遠處的轉(zhuǎn)移，這時應(yīng)該每個月復(fù)查降鈣素，了解降鈣素的變化趨勢，決定進一步的治療方式。若第一個月降鈣素處于正?；虻陀谡Ｋ?，這時可按自身條件3~6個月復(fù)查一次。對于髓樣癌要終身復(fù)查。Question02什么是降鈣素穩(wěn)定？降鈣素穩(wěn)定包括兩種情況：一是降鈣素在正常水平且長期維持；二是降鈣素輕度高于正常水平且長期維持。這兩種情況一般說明病情穩(wěn)定，無須治療。若降鈣素持續(xù)升高，且升高的速度越來越快，這往往是疾病復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，此時應(yīng)高度重視，及時就醫(yī)。

近30年來，甲狀腺癌的發(fā)病率快速增長，2020年全球癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌已經(jīng)成為全球第九高發(fā)的惡性腫瘤，在女性中更是高居前五。而甲狀腺癌“大家庭”中有一個極為特殊的成員——甲狀腺髓樣癌（Medullary thyroid carcinoma，MTC），它組織來源獨特，臨床表現(xiàn)變化多端，家族聚集傾向明顯，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移比例較高，相對較難治愈。而由于MTC較為罕見，大眾對其認知仍然嚴重不足。接下來，我們將帶您簡單了解一下“神秘而獨特”的甲狀腺髓樣癌。 1.病因 MTC可以分為遺傳性（~25%）和散發(fā)性（~75%）兩種。幾乎所有的遺傳性MTC均由RET基因的胚系突變引起，而散發(fā)性MTC約有50%的病人由RET基因的體細胞突變導(dǎo)致，另有10%-20%的病人由RAS基因突變引發(fā)。RET基因測序可以幫助判斷MTC的病因和遺傳傾向。 2.臨床表現(xiàn) MTC起源于甲狀腺癌中具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的濾泡旁細胞（C細胞），所以它是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。由于惡變的C細胞可以分泌降鈣素，癌胚抗原（CEA）等多種生物活性物質(zhì)。因此MTC患者除了頸部腫塊外，還可能伴有面色潮紅、心悸、腹瀉、手足抽搐等類癌綜合征。也有一部分病人因為體檢發(fā)現(xiàn)CEA增高，消化道各項檢查均未發(fā)現(xiàn)異常之后，才發(fā)現(xiàn)元兇是MTC。而遺傳性MTC患者除上述臨床表現(xiàn)外，往往還有家族聚集性發(fā)病的傾向，并可能同時伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤、甲狀旁腺增生、先天性巨結(jié)腸、黏膜神經(jīng)節(jié)瘤等全身病變。綜上，MTC的臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜多樣，往往需要有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生才能做出準確判斷。 3.預(yù)后 早期MTC預(yù)后良好，5年生存率可達95%以上。但相比于甲狀腺乳頭狀癌，MTC惡性程度整體較高。一旦MTC患者的原發(fā)灶侵犯毗鄰器官（如氣管、食道、喉返神經(jīng)等）、或出現(xiàn)頸部/縱隔淋巴結(jié)的廣泛轉(zhuǎn)移，則手術(shù)難度驟然增大，腫瘤復(fù)發(fā)風險顯著增高，往往難以達到生化治愈（降鈣素、CEA低于正常值上限）。若出現(xiàn)遠隔器官（肝、肺、骨）的轉(zhuǎn)移，則提示預(yù)后不良。因此，早期發(fā)現(xiàn)和治療對于MTC的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后至關(guān)重要。 4.治療 MTC雖也可歸類于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine tumors，NETs)，但與其他較常見胃腸道、肺、胰腺等部位的NETs治療有較大區(qū)別。手術(shù)目前仍然是治愈MTC的唯一可能的手段。與分化型甲狀腺癌的手術(shù)不同，MTC的手術(shù)方式不僅需要參考病人的腫瘤累及范圍、也需要同時考慮腫瘤的遺傳性和生化指標（如降鈣素）等，而對于伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤的遺傳性MTC患者，則需要根據(jù)嗜鉻細胞瘤的功能來綜合考慮手術(shù)順序及風險。伴有遺傳性RET基因突變的幼兒，甚至可能會考慮進行預(yù)防性甲狀腺切除手術(shù)。MTC的手術(shù)治療經(jīng)常涉及廣泛的頸部或上縱隔清掃，手術(shù)范圍有時也會包括氣管、食道、神經(jīng)等重要毗鄰結(jié)構(gòu)，對外科醫(yī)生的手術(shù)技巧、解剖知識、疾病的認知程度要求較高，因此，我們推薦MTC患者前往?？苹潭容^高的高容量甲狀腺腫瘤診治中心就診。 對于局部晚期或已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的MTC患者，可選擇的治療手段極其有限，放療、化療、同位素、生長抑素等治療方式對該疾病均無明顯效果。國內(nèi)獲批MTC適應(yīng)癥的靶向藥物為安羅替尼，而卡博替尼和凡德他尼這兩種藥物目前均未在中國大陸上市。近兩年來，兩種高選擇性強效RET抑制劑BLU-667和LOXO-292在治療晚期RET突變型MTC的臨床試驗中取得了令人驚艷的治療效果，并且均已被美國FDA批準上市。而在國內(nèi)，這兩種藥物也正在幾家大型甲狀腺癌診療中心開展臨床試驗，為國內(nèi)的RET突變型MTC患者帶來新的希望。 【科室介紹】 復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科作為國內(nèi)乃至國際最大的甲狀腺癌診治中心之一，每年甲狀腺惡性腫瘤手術(shù)量超過7600臺，對于包括MTC在內(nèi)的甲狀腺癌診治具有豐富的經(jīng)驗，診療效果與國際頂級腫瘤中心持平。2020年，科室作為牽頭單位編寫了國內(nèi)第一個MTC診療專家共識——《2020版甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國專家共識》，對國內(nèi)MTC診療的規(guī)范化和標準化作出了重要貢獻。同時，科室多年以來堅持與倡導(dǎo)多學科協(xié)作（MDT）模式，能夠為包括MTC患者提供規(guī)范的診療：如精準腫瘤中心可以為MTC患者提供精準靶向測序，幫助患者判斷疾病遺傳傾向與病因；病理科能夠提供準確的石蠟病理和分子病理診斷；核醫(yī)學科通過新型顯像技術(shù)，能夠更準確地示蹤隱匿復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶等。從而為患者提供個體化的綜合治療。此外，科室牽頭或參與了多項國際、國內(nèi)靶向、靶向/免疫聯(lián)合的多中心或單中心臨床試驗，包括了前文介紹的多項針對髓樣癌的多靶點或高選擇性靶向藥物臨床研究，也將為相關(guān)晚期MTC患者帶來新的希望。

甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），而甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的惡性腫瘤。C細胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（calcitonin，Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC亦被認為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預(yù)后等多個方面與DTC均有所差異，故包括美國甲狀腺協(xié)會（ATA）在內(nèi)的多個機構(gòu)都針對MTC制訂了獨立的臨床診治指南。為進一步提高我國MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會、中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會、中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺疾病專業(yè)委員會結(jié)合近年來MTC領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國內(nèi)實際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識。 1 MTC的分類及流行病學 根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細胞突變［1］。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。 1.1 MEN2A 約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個亞型。 1.1.1 經(jīng)典型MEN2A 最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變在10號外顯子的第609、611、618、620以及11號外顯子的第634密碼子［2］。 1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA） CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對應(yīng)的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢［3］，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變［4］。 1.1.3 MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（HD） 約占MEN2A的7%［5］，一般由于RET基因10號外顯子突變所致［6］。 1.1.4 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC） 即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細胞瘤或HPTH的FMTC。 1.2 MEN2B 以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號外顯子A883F突變［7］。 2 RET基因篩查、遺傳咨詢及干預(yù)時機 2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢 臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進一步明確疾病分型［8］。對于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點進行危險分層，以期有針對性地制定治療策略。對于遺傳性MTC病人，應(yīng)常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風險，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢。 推薦1：對于以下人群可推薦進行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結(jié)腸病病人，攜帶RET基因10號外顯子突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B） 推薦2：進行RET基因篩查的具體目標位點包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點主要包括10號外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點，或臨床表型與檢查結(jié)果不一致時，應(yīng)進一步采用RET基因編碼區(qū)全測序進行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點主要包括16號外顯子的M918T突變和15號外顯子的A883F突變，若結(jié)果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測序。（證據(jù)等級：D；推薦等級：A） 推薦3：除計劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B） 推薦4：在十分罕見的家系中，會出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標準，但整個RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風險的親屬應(yīng)當采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細胞瘤以及HPTH的方法來進行階段性檢查。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B） 2.2 基于RET突變位點的危險度分層 目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關(guān)的RET基因突變、插入、缺失位點＞100個，而導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的常為單點突變，少見雙點甚至多點突變。不同類型的MTC對應(yīng)不同的RET基因突變位點，不同的突變位點所致腫瘤的惡性程度亦不相同。 推薦5：對于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點進行風險分層。可分為3級：（1）最高風險（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風險（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風險（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B） 2.3 遺傳性MTC的干預(yù)時機 2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除 高風險類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應(yīng)從3歲開始每年進行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查［9］。中風險類別的兒童通常稍年長時發(fā)展出侵襲性較低的MTC［10］，因此，建議中風險類別兒童從5歲起每年進行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。 高風險類別兒童應(yīng)在5歲之前進行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn水平指導(dǎo)手術(shù)時間和范圍。中風險類別的兒童應(yīng)在兒童期或成年期進行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時間主要取決于Ctn水平。一項納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微?。ā? cm）的MTC病灶，預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)一般已足夠安全可靠［11］。 2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除 對于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風險病人，應(yīng)盡早行甲狀腺切除術(shù)。最近的一項納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術(shù)能夠顯著降低復(fù)發(fā)風險［12］。因此，極高危類別嬰兒出生后應(yīng)立即進行基因檢測，具體干預(yù)時間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。 推薦6：MEN2A/B患兒在充分評估手術(shù)獲益與并發(fā)癥風險的基礎(chǔ)上，可考慮早期手術(shù)干預(yù)。具體治療措施應(yīng)與患兒監(jiān)護人充分溝通。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C） 推薦7：極高風險類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預(yù)時間為出生的第一年內(nèi)進行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)者應(yīng)與患兒監(jiān)護人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術(shù)的時機。開展首例手術(shù)時，應(yīng)獲得所在醫(yī)院倫理委員會審批通過。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C） 推薦8：高風險類患兒推薦干預(yù)時間為5歲或更早時行甲狀腺切除術(shù)，具體時機取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 推薦9：中風險類別的患兒推薦從5歲開始進行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測。行甲狀腺切除術(shù)的時機應(yīng)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 注：以上與預(yù)防性手術(shù)的相關(guān)推薦，因國內(nèi)文獻極少，主要參考國外MTC指南。考慮中國實際國情，國內(nèi)缺乏相關(guān)經(jīng)驗，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護人充分溝通后方可參考。 3 MTC的初始診斷評估 3.1 MTC的生物標記物檢測 3.1.1 Ctn Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細胞表達并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達。多個大樣本前瞻性非隨機對照研究證實，對甲狀腺結(jié)節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高MTC的檢出率及總體存活率［13］。我國學者的一項大型回顧性研究顯示血清Ctn對于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時其檢測費用相對較低［14］。我國于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標志物臨床應(yīng)用專家共識》［15］推薦對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行血清Ctn檢測。 考慮檢測方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對比研究確定各自的參考值范圍，并強調(diào)對于同一病人病情判斷，應(yīng)采用與基線一致的檢測方法（注：考慮到不同文獻報道中Ctn的檢測方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關(guān)的參考文獻為準）。 Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對于腫瘤負荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導(dǎo)致的假陰性可能。 推薦10：對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前可考慮常規(guī)檢測血清Ctn以對MTC進行篩查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A） 推薦11：由于各大中心采用的檢測方法不同，在對同一MTC病人進行血清Ctn監(jiān)測時，建議采用與基線相同的檢測方法。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 推薦12：國人對于預(yù)防性甲狀腺手術(shù)接受率低，基因篩查普及率低。因此，對HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學及血清Ctn變化隨訪。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 推薦13：術(shù)前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負荷相關(guān)，結(jié)合影像學檢查有助于評估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C） 3.1.2 癌胚抗原 除Ctn外，C細胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強，無法作為一個理想的MTC篩查指標，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時檢測血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達（非分泌型MTC）。一項納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見［16］。 推薦14：對于MTC診斷明確的病人，建議在術(shù)前同時檢測血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A） 推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可與 Ctn一起用于評估疾病風險。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關(guān)，可作為根治術(shù)后監(jiān)測腫瘤進展指標。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 3.2 輔助檢查 3.2.1 頸部超聲檢查 超聲檢查是評估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。超聲下MTC和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗密切相關(guān)，但與增強CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準確率均高于增強CT。 推薦17：建議對所有的MTC可疑病人進行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）。 3.2.2 MTC的細針穿刺活檢 B超引導(dǎo)下細針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術(shù)前病理學診斷手段［17］。國內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國發(fā)布的《超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺活檢專家共識及操作指南（2018 版）》［18］。在此基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測以及免疫組化染色有助于提高MTC的確診率［19］。 推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征基礎(chǔ)上，當出現(xiàn)CEA、Ctn升高時，細胞學檢查應(yīng)更為積極。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C） 3.2.3 RET突變檢測 MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點對應(yīng)不同的臨床行為和預(yù)后特點。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點的不同，對HMTC進行基因篩選、遺傳咨詢并據(jù)此確立早期干預(yù)策略（詳見“分子檢測與遺傳咨詢”部分）。而對于散發(fā)性MTC，目前已有觀點認為，基于不同突變位點的危險分層體系在將來同樣可應(yīng)用于散發(fā)性MTC的精細化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀點的推進。 推薦19：RET基因檢測對散發(fā)型MTC病人危險分層以指導(dǎo)診治具有重要價值。可以結(jié)合病人個體化需求及操作可行性，實施MTC基因分型檢測。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C） 3.2.4 其他輔助檢查 多數(shù)研究者及指南認為應(yīng)在術(shù)前對MTC病人進行系統(tǒng)性的影像學評估。CT對頸部、縱隔淋巴結(jié)病變及肺轉(zhuǎn)移灶敏感［20］。MRI對判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶更為有效，同時軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉(zhuǎn)移評估方法。 核醫(yī)學顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉(zhuǎn)移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉(zhuǎn)移灶的評估，但由于檢測靈敏度較低且價格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠處轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。但當血清Ctn升高或血清Ctn倍增時間縮短時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可考慮用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移［21］。 除評估腫瘤累及范圍外，還須仔細檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對HMTC病人，避免手術(shù)麻醉風險。 推薦20：MTC病人術(shù)前須接受系統(tǒng)性的影像學評估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據(jù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 推薦21：PET-CT對術(shù)前分期的作用有限，當血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時間較快時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C） 推薦22：對于確診MTC者，應(yīng)常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 4 初治可手術(shù)MTC的臨床治療 4.1 MTC的外科治療 手術(shù)是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對本病療效不佳。針對DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對于合并甲狀腺外病變的病人，相關(guān)治療應(yīng)同步進行。 4.1.1 原發(fā)灶手術(shù)治療 目前國內(nèi)外對HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠處轉(zhuǎn)移病灶，對于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應(yīng)作為初始的手術(shù)治療方式。 而對于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側(cè)發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術(shù)治療方式。少部分中心認為對于術(shù)前彩超及影像學檢查僅考慮單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)［22］。針對此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。 推薦23：對于基因檢測已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側(cè)還是雙側(cè)病灶，均應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A） 推薦24：對于基因檢測已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術(shù)；此類病人若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無其他危險因素時可行腺葉切除術(shù)全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B） 推薦25：對于未行基因檢測、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C） 4.1.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療 4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的指征 無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對于cN0病人，目前國外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結(jié)論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術(shù)前和術(shù)中對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評估的準確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預(yù)后。 4.1.2.2 側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征 對于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，而對于cN0病人的預(yù)防性側(cè)頸清掃，則仍存在爭議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達到98％［24］。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平也可部分反應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度［25］。 推薦26：cN0的MTC病人建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A） 推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無須行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，但仍須結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級：C；推薦等級：D） 推薦28：（1）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1a的MTC病人，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（2）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1b的MTC病人，應(yīng)行側(cè)頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A） 4.1.2.3 上縱隔淋巴結(jié)清掃 推薦29：對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進行區(qū)別處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 4.2 MTC的外放射治療 MTC局部復(fù)發(fā)的危險因素主要包括甲狀腺外侵犯、術(shù)后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結(jié)陽性和縱隔受侵［26］。當初始手術(shù)治療無法達到根治目的時，可以考慮應(yīng)用外放射療法（EBRT）進行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據(jù)證明術(shù)后EBRT對 MTC病人的總存活率的影響。 與此同時，適當?shù)腅BRT可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉(zhuǎn)移、縱隔或肺部轉(zhuǎn)移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護頸部重要結(jié)構(gòu)等。 推薦30：當病人局部復(fù)發(fā)風險較高時，可考慮對頸部和（或）縱隔區(qū)進行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應(yīng)綜合考慮治療帶來的獲益和副反應(yīng)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C） 4.3 術(shù)后激素替代治療 全甲狀腺切除術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術(shù)后的復(fù)發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術(shù)后無須對TSH水平進行過度抑制。 推薦31：術(shù)后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當合并DTC時，按照DTC風險分層進行TSH抑制處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C） 4.4 術(shù)后放射性碘治療 MTC病灶并不攝碘，有研究認為術(shù)后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對MTC細胞達到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達到減少復(fù)發(fā)的目的［27］，但近期研究顯示MTC病人的術(shù)后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風險，不推薦MTC病人行術(shù)后131I治療。然而，對于MTC同時伴有DTC的病人，應(yīng)結(jié)合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。 推薦32：對于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療 推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測，24 h尿兒茶酚胺檢測，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C） 推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術(shù)之前，均應(yīng)行相關(guān)檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應(yīng)排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應(yīng)盡可能在妊娠期第3個月之前手術(shù)切除。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C） 4.6 MEN2A病人HPTH的處理 推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應(yīng)在行PHEO篩查的同時篩查HPTH。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B） 推薦36：術(shù)中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術(shù)，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B） 推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術(shù)后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術(shù)之前，應(yīng)進行增生旁腺的定位檢查。再次手術(shù)時，應(yīng)切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)單個甲狀旁腺增大，并且有病理學證據(jù)表明先前已切除了3個甲狀旁腺腺體，則應(yīng)將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B） 5 局部晚期不可手術(shù)及遠處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療 5.1 局部晚期不可手術(shù)MTC的治療 總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結(jié)即已進展至局部晚期，R0切除的機會極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價。對于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學科治療模式所能獲得的療效有限，預(yù)后較差。 近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報道對不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等［28-32］，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準用于局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點。那么應(yīng)用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術(shù)病灶，或在原手術(shù)范圍基礎(chǔ)上提高器官保留率，當前的報道仍然缺乏，但類似的臨床試驗招募已在國內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。 另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對部分局部晚期MTC有效，Rowell等［33］在對27個回顧性研究進行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預(yù)后評估。 推薦38：對局部晚期不可手術(shù)的MTC病人可考慮參加相關(guān)臨床試驗，或行系統(tǒng)治療。對于復(fù)發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 5.2 全身系統(tǒng)治療 轉(zhuǎn)移性MTC尚無法治愈，總體治療目標是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。部分晚期病人疾病進展緩慢，因此，目前不推薦對無癥狀且無明確病灶的病人進行治療。當出現(xiàn)明確病灶時，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。 5.2.1 靶向治療 MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細胞中高表達［34］。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點，并在晚期MTC中進行了多項臨床試驗。然而，目前有Ⅲ期隨機對照臨床試驗證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國上市，部分有Ⅱ期臨床試驗證據(jù)的藥物在MTC中的適應(yīng)證也未獲批。近期文獻報道，MTC伴隨大量免疫細胞浸潤與免疫分子表達，其中PD-L1表達與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，提示免疫檢查點抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價值［35］。 推薦39：影像學評估病灶穩(wěn)定、腫瘤負荷小且血清Ctn和CEA倍增時間＞2年的晚期MTC病人，不應(yīng)給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 推薦40：進展性、晚期MTC病人首選加入設(shè)計良好的臨床試驗。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C） 5.2.1.1 多靶點酪氨酸激酶抑制劑 凡德他尼是一個口服的小分子多靶點TKI，其主要作用靶點為RET、EGFR和VEGFR?；谝豁椙罢靶浴㈦S機雙盲、對比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（ZETA）的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準凡德他尼用于治療進展性、有癥狀的、不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC。 卡博替尼的主要治療靶點為RET，MET和VEGFR2，也是一個口服的小分子多靶點TKI。基于一項前瞻性、隨機雙盲、對比卡博替尼和安慰劑治療影像學進展的轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（EXAM）的結(jié)果［36］。目前已被FDA和EMA批準上市，用于治療晚期轉(zhuǎn)移性MTC。 鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細胞生長因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移的MTC入組，56.9% 達到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%［31］。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請用于無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。 索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應(yīng)證已經(jīng)在國內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效［37］。日本的小樣本Ⅱ期研究報道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報道一致［38］。 索凡替尼的作用靶點為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個月。 樂伐替尼在歐美國家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。在一項納入58例晚期、進展性MTC的臨床試驗中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應(yīng)時間為3.5個月，中位PFS為9個月，疾病控制率達80%［30］。 5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑 RET是MTC的主要驅(qū)動基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點TKI不同，其對RET的親和力高，對于RET的融合突變及點突變均有效。目前已有兩個小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗階段。初步研究報道，兩個藥物對既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應(yīng)可控［39-40］。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國FDA加速獲批上市。 推薦41：靶向治療是晚期遠處轉(zhuǎn)移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級：A；推薦等級：A） 5.2.2 化療 單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應(yīng)率較低，且維持時間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報道中ORR為60%～75%，緩解時間約維持9個月［41］。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定［42］。 5.2.3 放射性同位素治療 應(yīng)用放射性核素標記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗有限。在一項應(yīng)用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗中，18例（58.1％）Ctn的倍增時間較前延長1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長［43］。在核素顯像陽性的病人中，應(yīng)用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇［44-46］。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)，目前僅推薦在設(shè)計良好的臨床試驗中利用放射性同位素治療晚期MTC。 5.3 遠處轉(zhuǎn)移病灶的局部治療 MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位不同，可采取相應(yīng)的局部治療方式。 推薦42：MTC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進行手術(shù)切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進行全腦放療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C） 推薦43：骨轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進行激素沖擊治療和手術(shù)減壓。放療可緩解骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C） 推薦44：骨轉(zhuǎn)移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B） 推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉(zhuǎn)移可考慮局部治療；多發(fā)、進展性的肺及縱隔轉(zhuǎn)移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C） 推薦46：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可行肝動脈栓塞化療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 5.4 激素相關(guān)癥狀的治療 5.4.1 腹瀉 晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴重者應(yīng)予對癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應(yīng)較小。 5.4.2 異位Cushing綜合征 除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導(dǎo)致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉(zhuǎn)移灶（手術(shù)或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)［47］。 推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預(yù)后差，應(yīng)予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除等。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C） 6 MTC的隨訪監(jiān)測 6.1 初次手術(shù)療效及復(fù)發(fā)風險評估 MTC初次手術(shù)后，應(yīng)對病人的手術(shù)治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風險進行評估，以便于制定進一步的治療隨訪計劃。MTC的預(yù)后主要與病人初次診斷時的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)，另外，病人的年齡，基因突變位點，術(shù)后Ctn倍增時間等因素也與預(yù)后密切相關(guān)。 初次手術(shù)治療效果是預(yù)后的關(guān)鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動態(tài)復(fù)發(fā)風險分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術(shù)完整切除腫瘤，Ctn降至檢測水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠處轉(zhuǎn)移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學異常、生化異常、或無法檢測的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%［48］，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%［49］。 推薦48：所有MTC病人均應(yīng)進行終生隨訪，應(yīng)根據(jù)基因突變，TNM分期，手術(shù)切除效果，術(shù)后Ctn及CEA水平以及倍增時間，確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 6.2 Ctn和CEA倍增時間 對于MTC來說，無論是術(shù)前診斷還是術(shù)后判斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長，術(shù)后過早檢測Ctn可能對手術(shù)療效評估不準確，尤其是當病人存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn水平較高的情況下［50］。一項研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不同的病人，術(shù)后Ctn降至正常范圍的時間存在差異，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時間為57.7 d［51］。 術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進行性升高的Ctn則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)［52］。在一項包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時間＜6個月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時間為6到24個月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時間＞24個月的病人在研究結(jié)束時均存活，且Ctn倍增時間是該研究多因素分析中惟一可作為獨立預(yù)后因素的指標。對于MTC復(fù)發(fā)預(yù)測，CEA的特異度低于Ctn，在一項研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當同時檢測兩項指標的倍增時間［53］。 推薦49：初次手術(shù)后3個月應(yīng)檢測Ctn及CEA水平，評估手術(shù)療效，腫瘤標記物低于檢測水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設(shè)為6～12個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 推薦50：對于術(shù)后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應(yīng)計算Ctn倍增時間，應(yīng)至少連續(xù)檢測4次，每次間隔至少6個月，病人隨訪間隔為3~6個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B） 6.3 Ctn升高病人的影像學檢查 推薦51：術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應(yīng)進行影像學檢查積極尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C） 7 復(fù)發(fā)性MTC的治療 7.1 二次手術(shù) 對于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留/復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮二次手術(shù)。淋巴結(jié)的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側(cè)頸部及上縱隔淋巴結(jié)。約1/3的病人二次手術(shù)后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對比二次手術(shù)與觀察隨訪的優(yōu)劣。 對于術(shù)前未診斷出MTC，行單側(cè)腺葉切除術(shù)后病理確診為MTC的病人，建議詳細追問病史，有條件的單位可進一步行基因檢測，若懷疑為HMTC，則建議行補充性對側(cè)腺葉切除術(shù)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險因素，則無需常規(guī)行補充性對側(cè)腺葉切除術(shù)。 推薦52：對于僅有局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)，且可手術(shù)切除的病人應(yīng)考慮二次手術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A） 7.2 放射治療 目前尚無隨機對照臨床研究評價放療在局部區(qū)域復(fù)發(fā)MTC中的價值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)。二次手術(shù)后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個體化選擇?？傮w來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限［54］。 推薦53：對于無法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)病人，在權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后，可考慮放療。（證據(jù)等級：B；推薦等級：C） 8 總結(jié)與展望 基于RET基因突變位點的基因篩查對于HMTC的預(yù)防性干預(yù)和晚期MTC的個體化治療具有重要意義，相關(guān)的遺傳咨詢和治療策略在國內(nèi)仍然有待發(fā)展。 MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學檢查（彩超、CT、MRI）、實驗室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎(chǔ)上，核醫(yī)學科檢查的意義主要在于為生化復(fù)發(fā)的MTC病人尋找潛在復(fù)發(fā)病灶，診斷準確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測模式的研究。 外科手術(shù)是MTC惟一的根治性治療方式，手術(shù)指征近年來無明顯變化，主要的爭議集中于預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術(shù)范圍略有不同。 散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關(guān)癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細的全身評估基礎(chǔ)上，需要在合適的治療時機聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段。 局部晚期不可手術(shù)和遠處轉(zhuǎn)移性MTC是當前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個藥物已于歐美獲批進入臨床應(yīng)用，但未在國內(nèi)上市。對于此類病人均建議篩選參加相關(guān)的臨床試驗。 當前MTC靶向治療模式主要有兩個方向：（1）圍繞免疫抑制靶點的聯(lián)合用藥方案。（2）針對局部晚期不可手術(shù)病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報道，且已具備豐富的機制研究基礎(chǔ)，后者主要以臨床試驗的形式展開，值得期待。 聲明：（1）本共識參考了2013年后國外現(xiàn)有的各大臨床指南，在此基礎(chǔ)上加入國內(nèi)文獻和證據(jù)。但對于部分內(nèi)容，國內(nèi)尚無相關(guān)報道或尚未臨床普及，因此，使用時首先應(yīng)從自身所在地區(qū)的實際情況出發(fā)，酌情進行參考。（2）實驗室檢查的檢查方法和參考范圍，各國各地區(qū)、各時間段均可存在差異，因此，本共識中的具體數(shù)值均為客觀表述，以參考文獻為準。使用時請根據(jù)實際情況進行轉(zhuǎn)換，并且對比時盡量以同單位檢查結(jié)果為參照。

降鈣素(CT)是甲狀腺濾泡細胞C細胞合成和分泌的一種單鏈多肽激素，由32個氨基酸殘基組成，分子量3500，它的生理作用主要是抑制破骨細胞的生成，促進骨鹽沉積，增加尿磷，降低血鈣和血磷?；炚⒖贾?/p>

隨著大眾對健康的關(guān)注與日俱增，甲狀腺結(jié)節(jié)早已不再是陌生名詞，并且很多人都聽說過“甲狀腺結(jié)節(jié)大多數(shù)是良性的，即使是惡性的也是最懶惰的腫瘤”這樣的話，但是這句話只說對了一半，因為還有一小部分甲狀腺癌并不那么溫和。我們的患者老金（化名）遭遇的就是這樣的一種甲狀腺癌。去年10月，老金（化名）到上海某醫(yī)院體檢，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，其中最大的結(jié)節(jié)直徑大于2cm，因為平時不痛不癢毫無感覺，老金自己覺得應(yīng)該沒啥大事，但結(jié)節(jié)確實又比較大，經(jīng)朋友推薦，就來到九院內(nèi)分泌科就診。門診B超檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)，但在那個最大的結(jié)節(jié)旁邊有一個大小約5mm的小結(jié)節(jié)，呈垂直樣生長，這高度提示惡性可能較大，因此建議患者行甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺活檢，同時檢測了血清甲狀腺功能和降鈣素水平?；颊哐寮谞钕俟δ苷＃墙碘}素輕度升高，病理結(jié)果卻是：甲狀腺髓樣癌不能排除。老金一時無法接受這個結(jié)果，經(jīng)過醫(yī)生的耐心開導(dǎo)，老金終于知道甲狀腺髓樣癌的惡性程度比乳頭狀癌高多了。為了得到確切的診斷，患者同意擇期復(fù)查甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺活檢。我們在第二次做細針穿刺的同時，留取了穿刺液檢測降鈣素濃度，同時檢測了甲狀腺髓樣癌的致病基因—RET基因。這次的病理結(jié)果仍顯示甲狀腺髓樣癌不能除外，但穿刺液降鈣素提示大于2000pmol/L，基因檢測提示存在RET基因突變。至此，老金明確診斷為甲狀腺髓樣癌。2周后，老金到普外科做了手術(shù)治療，術(shù)后病理證實了我們之前的穿刺結(jié)果，考慮為甲狀腺髓樣癌，但幸運的是未見到頸部淋巴結(jié)和周圍組織的轉(zhuǎn)移。甲狀腺髓樣癌是繼甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡腺癌的第三種甲狀腺惡性腫瘤，據(jù)估計在甲狀腺結(jié)節(jié)患者中占0.4%-1.4%，但惡性程度卻高于常見的乳頭狀癌和濾泡腺癌。甲狀腺髓樣癌來源于濾泡旁細胞（C細胞），四分之一的病例發(fā)生在遺傳性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤的患者中。甲狀腺髓樣癌的10年疾病特異性死亡率為13.5-38%，其導(dǎo)致的死亡人數(shù)占所有甲狀腺癌死亡總?cè)藬?shù)的13.4%。手術(shù)是目前治療甲狀腺髓樣癌的唯一方法，而腫瘤的分期是預(yù)后的關(guān)鍵因素。局限在甲狀腺內(nèi)的髓樣癌患者，10年生存率可達95.6%，而出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移的患者，10年生存率僅75.5%和40%，但由于髓樣癌的超聲圖像缺乏典型特征，為早期診斷帶來一定的困擾，很多患者在確診時往往已經(jīng)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。降鈣素是甲狀腺髓樣癌的重要標志物，在甲狀腺結(jié)節(jié)的患者中篩查降鈣素可提高甲狀腺髓樣癌的診斷效率，可以在髓樣癌的早期階段發(fā)現(xiàn)腫瘤。

甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（DTC），而甲狀腺髓樣癌（MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的惡性腫瘤。C細胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC亦被認為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預(yù)后等多個方面與DTC均有所差異，故包括美國甲狀腺協(xié)會（ATA）在內(nèi)的多個機構(gòu)都針對MTC制訂了獨立的臨床診治指南。為進一步提高我國MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會、中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會、中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺疾病專業(yè)委員會結(jié)合近年來MTC領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國內(nèi)實際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識。一、MTC的分類及流行病學根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細胞突變。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。1.1 MEN2A約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個亞型。1.1.1 經(jīng)典型MEN2A最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變在10號外顯子的第609、611、618、620以及11號外顯子的第634密碼子。1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA）CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對應(yīng)的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變。1.1.3MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（HD）約占MEN2A的7%，一般由于RET基因10號外顯子突變所致。1.1.4 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC）即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號外顯子A883F突變。二、RET基因篩查遺傳咨詢及干預(yù)時機2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進一步明確疾病分型。對于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點進行危險分層，以期有針對性地制定治療策略。對于遺傳性MTC病人，應(yīng)常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風險，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢。推薦1：對于以下人群可推薦進行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結(jié)腸病病人，攜帶RET基因10號外顯子突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦2：進行RET基因篩查的具體目標位點包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點主要包括10號外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點，或臨床表型與檢查結(jié)果不一致時，應(yīng)進一步采用RET基因編碼區(qū)全測序進行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點主要包括16號外顯子的M918T突變和15號外顯子的A883F突變，若結(jié)果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測序。（證據(jù)等級：D；推薦等級：A）推薦3：除計劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦4：在十分罕見的家系中，會出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標準，但整個RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風險的親屬應(yīng)當采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細胞瘤以及HPTH的方法來進行階段性檢查。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.2 基于RET突變位點的危險度分層目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關(guān)的RET基因突變、插入、缺失位點＞100個，而導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的常為單點突變，少見雙點甚至多點突變。不同類型的MTC對應(yīng)不同的RET基因突變位點，不同的突變位點所致腫瘤的惡性程度亦不相同。推薦5：對于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點進行風險分層?？煞譃?級：（1）最高風險（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風險（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風險（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.3 遺傳性MTC的干預(yù)時機2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除高風險類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應(yīng)從3歲開始每年進行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查。中風險類別的兒童通常稍年長時發(fā)展出侵襲性較低的MTC，因此，建議中風險類別兒童從5歲起每年進行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。高風險類別兒童應(yīng)在5歲之前進行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn水平指導(dǎo)手術(shù)時間和范圍。中風險類別的兒童應(yīng)在兒童期或成年期進行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時間主要取決于Ctn水平。一項納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微?。ā? cm）的MTC病灶，預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)一般已足夠安全可靠。2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除對于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風險病人，應(yīng)盡早行甲狀腺切除術(shù)。最近的一項納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術(shù)能夠顯著降低復(fù)發(fā)風險。因此，極高危類別嬰兒出生后應(yīng)立即進行基因檢測，具體干預(yù)時間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。推薦6：MEN2A/B患兒在充分評估手術(shù)獲益與并發(fā)癥風險的基礎(chǔ)上，可考慮早期手術(shù)干預(yù)。具體治療措施應(yīng)與患兒監(jiān)護人充分溝通。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦7：極高風險類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預(yù)時間為出生的第一年內(nèi)進行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)者應(yīng)與患兒監(jiān)護人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術(shù)的時機。開展首例手術(shù)時，應(yīng)獲得所在醫(yī)院倫理委員會審批通過。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦8：高風險類患兒推薦干預(yù)時間為5歲或更早時行甲狀腺切除術(shù)，具體時機取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦9：中風險類別的患兒推薦從5歲開始進行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測。行甲狀腺切除術(shù)的時機應(yīng)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）注：以上與預(yù)防性手術(shù)的相關(guān)推薦，因國內(nèi)文獻極少，主要參考國外MTC指南?？紤]中國實際國情，國內(nèi)缺乏相關(guān)經(jīng)驗，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護人充分溝通后方可參考。三、MTC的初始診斷評估3.1 MTC的生物標記物檢測Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細胞表達并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達。多個大樣本前瞻性非隨機對照研究證實，對甲狀腺結(jié)節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高MTC的檢出率及總體存活率。我國學者的一項大型回顧性研究顯示血清Ctn對于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時其檢測費用相對較低。我國于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標志物臨床應(yīng)用專家共識》推薦對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行血清Ctn檢測。考慮檢測方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對比研究確定各自的參考值范圍，并強調(diào)對于同一病人病情判斷，應(yīng)采用與基線一致的檢測方法（注：考慮到不同文獻報道中Ctn的檢測方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關(guān)的參考文獻為準）。Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對于腫瘤負荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導(dǎo)致的假陰性可能。推薦10：對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前可考慮常規(guī)檢測血清Ctn以對MTC進行篩查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦11：由于各大中心采用的檢測方法不同，在對同一MTC病人進行血清Ctn監(jiān)測時，建議采用與基線相同的檢測方法。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦12：國人對于預(yù)防性甲狀腺手術(shù)接受率低，基因篩查普及率低。因此，對HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學及血清Ctn變化隨訪。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦13：術(shù)前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負荷相關(guān)，結(jié)合影像學檢查有助于評估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.1.2 癌胚抗原除Ctn外，C細胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強，無法作為一個理想的MTC篩查指標，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時檢測血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達（非分泌型MTC）。一項納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見。推薦14：對于MTC診斷明確的病人，建議在術(shù)前同時檢測血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可與 Ctn一起用于評估疾病風險。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關(guān)，可作為根治術(shù)后監(jiān)測腫瘤進展指標。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）3.2 輔助檢查3.2.1 頸部超聲檢查超聲檢查是評估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。超聲下MTC和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗密切相關(guān)，但與增強CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準確率均高于增強CT。推薦17：建議對所有的MTC可疑病人進行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）3.2.2 MTC的細針穿刺活檢B超引導(dǎo)下細針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術(shù)前病理學診斷手段。國內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國發(fā)布的《超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺活檢專家共識及操作指南（2018 版）》。在此基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測以及免疫組化染色有助于提高MTC的確診率。推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征基礎(chǔ)上，當出現(xiàn)CEA、Ctn升高時，細胞學檢查應(yīng)更為積極。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.3 RET突變檢測MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點對應(yīng)不同的臨床行為和預(yù)后特點。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點的不同，對HMTC進行基因篩選、遺傳咨詢并據(jù)此確立早期干預(yù)策略（詳見“分子檢測與遺傳咨詢”部分）。而對于散發(fā)性MTC，目前已有觀點認為，基于不同突變位點的危險分層體系在將來同樣可應(yīng)用于散發(fā)性MTC的精細化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀點的推進。推薦19：RET基因檢測對散發(fā)型MTC病人危險分層以指導(dǎo)診治具有重要價值?？梢越Y(jié)合病人個體化需求及操作可行性，實施MTC基因分型檢測。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.4 其他輔助檢查多數(shù)研究者及指南認為應(yīng)在術(shù)前對MTC病人進行系統(tǒng)性的影像學評估。CT對頸部、縱隔淋巴結(jié)病變及肺轉(zhuǎn)移灶敏感［20］。MRI對判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶更為有效，同時軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉(zhuǎn)移評估方法。核醫(yī)學顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉(zhuǎn)移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉(zhuǎn)移灶的評估，但由于檢測靈敏度較低且價格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠處轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。但當血清Ctn升高或血清Ctn倍增時間縮短時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可考慮用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。除評估腫瘤累及范圍外，還須仔細檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對HMTC病人，避免手術(shù)麻醉風險。推薦20：MTC病人術(shù)前須接受系統(tǒng)性的影像學評估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據(jù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦21：PET-CT對術(shù)前分期的作用有限，當血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時間較快時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦22：對于確診MTC者，應(yīng)常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）四、初治可手術(shù)MTC的臨床治療4.1 MTC的外科治療手術(shù)是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對本病療效不佳。針對DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對于合并甲狀腺外病變的病人，相關(guān)治療應(yīng)同步進行。4.1.1 原發(fā)灶手術(shù)治療目前國內(nèi)外對HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠處轉(zhuǎn)移病灶，對于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應(yīng)作為初始的手術(shù)治療方式。而對于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側(cè)發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術(shù)治療方式。少部分中心認為對于術(shù)前彩超及影像學檢查僅考慮單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)。針對此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦23：對于基因檢測已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側(cè)還是雙側(cè)病灶，均應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦24：對于基因檢測已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術(shù)；此類病人若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無其他危險因素時可行腺葉切除術(shù)全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦25：對于未行基因檢測、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.1.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的指征無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對于cN0病人，目前國外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結(jié)論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術(shù)前和術(shù)中對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評估的準確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預(yù)后。4.1.2.2 側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征對于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，而對于cN0病人的預(yù)防性側(cè)頸清掃，則仍存在爭議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達到98％。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平也可部分反應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度。推薦26：cN0的MTC病人建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無須行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，但仍須結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級：C；推薦等級：D）推薦28：（1）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1a的MTC病人，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（2）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1b的MTC病人，應(yīng)行側(cè)頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）4.1.2.3 上縱隔淋巴結(jié)清掃推薦29：對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進行區(qū)別處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.2 MTC的外放射治療MTC局部復(fù)發(fā)的危險因素主要包括甲狀腺外侵犯、術(shù)后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結(jié)陽性和縱隔受侵。當初始手術(shù)治療無法達到根治目的時，可以考慮應(yīng)用外放射療法（EBRT）進行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據(jù)證明術(shù)后EBRT對 MTC病人的總存活率的影響。與此同時，適當?shù)腅BRT可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉(zhuǎn)移、縱隔或肺部轉(zhuǎn)移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護頸部重要結(jié)構(gòu)等。推薦30：當病人局部復(fù)發(fā)風險較高時，可考慮對頸部和（或）縱隔區(qū)進行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應(yīng)綜合考慮治療帶來的獲益和副反應(yīng)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.3 術(shù)后激素替代治療全甲狀腺切除術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術(shù)后的復(fù)發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術(shù)后無須對TSH水平進行過度抑制。推薦31：術(shù)后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當合并DTC時，按照DTC風險分層進行TSH抑制處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.4 術(shù)后放射性碘治療MTC病灶并不攝碘，有研究認為術(shù)后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對MTC細胞達到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達到減少復(fù)發(fā)的目的，但近期研究顯示MTC病人的術(shù)后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風險，不推薦MTC病人行術(shù)后131I治療。然而，對于MTC同時伴有DTC的病人，應(yīng)結(jié)合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。推薦32：對于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測，24 h尿兒茶酚胺檢測，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術(shù)之前，均應(yīng)行相關(guān)檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應(yīng)排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應(yīng)盡可能在妊娠期第3個月之前手術(shù)切除。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）4.6 MEN2A病人HPTH的處理推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應(yīng)在行PHEO篩查的同時篩查HPTH。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦36：術(shù)中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術(shù)，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術(shù)后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術(shù)之前，應(yīng)進行增生旁腺的定位檢查。再次手術(shù)時，應(yīng)切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)單個甲狀旁腺增大，并且有病理學證據(jù)表明先前已切除了3個甲狀旁腺腺體，則應(yīng)將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）五、局部晚期不可手術(shù)及遠處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療5.1 局部晚期不可手術(shù)MTC的治療總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結(jié)即已進展至局部晚期，R0切除的機會極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價。對于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學科治療模式所能獲得的療效有限，預(yù)后較差。近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報道對不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準用于局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點。那么應(yīng)用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術(shù)病灶，或在原手術(shù)范圍基礎(chǔ)上提高器官保留率，當前的報道仍然缺乏，但類似的臨床試驗招募已在國內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對部分局部晚期MTC有效，Rowell等在對27個回顧性研究進行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預(yù)后評估。推薦38：對局部晚期不可手術(shù)的MTC病人可考慮參加相關(guān)臨床試驗，或行系統(tǒng)治療。對于復(fù)發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.2 全身系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)移性MTC尚無法治愈，總體治療目標是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。部分晚期病人疾病進展緩慢，因此，目前不推薦對無癥狀且無明確病灶的病人進行治療。當出現(xiàn)明確病灶時，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。5.2.1 靶向治療MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細胞中高表達。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點，并在晚期MTC中進行了多項臨床試驗。然而，目前有Ⅲ期隨機對照臨床試驗證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國上市，部分有Ⅱ期臨床試驗證據(jù)的藥物在MTC中的適應(yīng)證也未獲批。近期文獻報道，MTC伴隨大量免疫細胞浸潤與免疫分子表達，其中PD-L1表達與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，提示免疫檢查點抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價值。推薦39：影像學評估病灶穩(wěn)定、腫瘤負荷小且血清Ctn和CEA倍增時間＞2年的晚期MTC病人，不應(yīng)給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦40：進展性、晚期MTC病人首選加入設(shè)計良好的臨床試驗。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）5.2.1.1 多靶點酪氨酸激酶抑制劑凡德他尼是一個口服的小分子多靶點TKI，其主要作用靶點為RET、EGFR和VEGFR?；谝豁椙罢靶?、隨機雙盲、對比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（ZETA）的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準凡德他尼用于治療進展性、有癥狀的、不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC?？ú┨婺岬闹饕委煱悬c為RET，MET和VEGFR2，也是一個口服的小分子多靶點TKI。基于一項前瞻性、隨機雙盲、對比卡博替尼和安慰劑治療影像學進展的轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（EXAM）的結(jié)果［36］。目前已被FDA和EMA批準上市，用于治療晚期轉(zhuǎn)移性MTC。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細胞生長因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移的MTC入組，56.9% 達到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請用于無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應(yīng)證已經(jīng)在國內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效。日本的小樣本Ⅱ期研究報道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報道一致。索凡替尼的作用靶點為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個月。樂伐替尼在歐美國家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。在一項納入58例晚期、進展性MTC的臨床試驗中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應(yīng)時間為3.5個月，中位PFS為9個月，疾病控制率達80%。5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑RET是MTC的主要驅(qū)動基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點TKI不同，其對RET的親和力高，對于RET的融合突變及點突變均有效。目前已有兩個小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗階段。初步研究報道，兩個藥物對既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應(yīng)可控。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國FDA加速獲批上市。推薦41：靶向治療是晚期遠處轉(zhuǎn)移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級：A；推薦等級：A）5.2.2 化療單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應(yīng)率較低，且維持時間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報道中ORR為60%～75%，緩解時間約維持9個月。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定。5.2.3 放射性同位素治療應(yīng)用放射性核素標記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗有限。在一項應(yīng)用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗中，18例（58.1％）Ctn的倍增時間較前延長1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長。在核素顯像陽性的病人中，應(yīng)用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)，目前僅推薦在設(shè)計良好的臨床試驗中利用放射性同位素治療晚期MTC。5.3 遠處轉(zhuǎn)移病灶的局部治療MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位不同，可采取相應(yīng)的局部治療方式。推薦42：MTC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進行手術(shù)切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進行全腦放療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦43：骨轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進行激素沖擊治療和手術(shù)減壓。放療可緩解骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦44：骨轉(zhuǎn)移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉(zhuǎn)移可考慮局部治療；多發(fā)、進展性的肺及縱隔轉(zhuǎn)移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦46：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可行肝動脈栓塞化療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.4 激素相關(guān)癥狀的治療5.4.1 腹瀉晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴重者應(yīng)予對癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應(yīng)較小。5.4.2 異位Cushing綜合征除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導(dǎo)致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉(zhuǎn)移灶（手術(shù)或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預(yù)后差，應(yīng)予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除等。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）六、MTC的隨訪監(jiān)測6.1 初次手術(shù)療效及復(fù)發(fā)風險評估MTC初次手術(shù)后，應(yīng)對病人的手術(shù)治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風險進行評估，以便于制定進一步的治療隨訪計劃。MTC的預(yù)后主要與病人初次診斷時的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)，另外，病人的年齡，基因突變位點，術(shù)后Ctn倍增時間等因素也與預(yù)后密切相關(guān)。初次手術(shù)治療效果是預(yù)后的關(guān)鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動態(tài)復(fù)發(fā)風險分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術(shù)完整切除腫瘤，Ctn降至檢測水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠處轉(zhuǎn)移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學異常、生化異常、或無法檢測的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%。推薦48：所有MTC病人均應(yīng)進行終生隨訪，應(yīng)根據(jù)基因突變，TNM分期，手術(shù)切除效果，術(shù)后Ctn及CEA水平以及倍增時間，確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.2 Ctn和CEA倍增時間對于MTC來說，無論是術(shù)前診斷還是術(shù)后判斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長，術(shù)后過早檢測Ctn可能對手術(shù)療效評估不準確，尤其是當病人存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn水平較高的情況下。一項研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不同的病人，術(shù)后Ctn降至正常范圍的時間存在差異，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時間為57.7d。術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進行性升高的Ctn則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)。在一項包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時間＜6個月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時間為6到24個月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時間＞24個月的病人在研究結(jié)束時均存活，且Ctn倍增時間是該研究多因素分析中惟一可作為獨立預(yù)后因素的指標。對于MTC復(fù)發(fā)預(yù)測，CEA的特異度低于Ctn，在一項研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當同時檢測兩項指標的倍增時間。推薦49：初次手術(shù)后3個月應(yīng)檢測Ctn及CEA水平，評估手術(shù)療效，腫瘤標記物低于檢測水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設(shè)為6～12個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦50：對于術(shù)后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應(yīng)計算Ctn倍增時間，應(yīng)至少連續(xù)檢測4次，每次間隔至少6個月，病人隨訪間隔為3~6個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.3 Ctn升高病人的影像學檢查推薦51：術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應(yīng)進行影像學檢查積極尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）七、復(fù)發(fā)性MTC的治療7.1 二次手術(shù)對于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留/復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮二次手術(shù)。淋巴結(jié)的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側(cè)頸部及上縱隔淋巴結(jié)。約1/3的病人二次手術(shù)后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對比二次手術(shù)與觀察隨訪的優(yōu)劣。對于術(shù)前未診斷出MTC，行單側(cè)腺葉切除術(shù)后病理確診為MTC的病人，建議詳細追問病史，有條件的單位可進一步行基因檢測，若懷疑為HMTC，則建議行補充性對側(cè)腺葉切除術(shù)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險因素，則無需常規(guī)行補充性對側(cè)腺葉切除術(shù)。推薦52：對于僅有局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)，且可手術(shù)切除的病人應(yīng)考慮二次手術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）7.2 放射治療目前尚無隨機對照臨床研究評價放療在局部區(qū)域復(fù)發(fā)MTC中的價值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)。二次手術(shù)后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個體化選擇。總體來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限。推薦53：對于無法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)病人，在權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后，可考慮放療。（證據(jù)等級：B；推薦等級：C）八、總結(jié)與展望基于RET基因突變位點的基因篩查對于HMTC的預(yù)防性干預(yù)和晚期MTC的個體化治療具有重要意義，相關(guān)的遺傳咨詢和治療策略在國內(nèi)仍然有待發(fā)展。MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學檢查（彩超、CT、MRI）、實驗室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎(chǔ)上，核醫(yī)學科檢查的意義主要在于為生化復(fù)發(fā)的MTC病人尋找潛在復(fù)發(fā)病灶，診斷準確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測模式的研究。外科手術(shù)是MTC惟一的根治性治療方式，手術(shù)指征近年來無明顯變化，主要的爭議集中于預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術(shù)范圍略有不同。散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關(guān)癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細的全身評估基礎(chǔ)上，需要在合適的治療時機聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段。局部晚期不可手術(shù)和遠處轉(zhuǎn)移性MTC是當前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個藥物已于歐美獲批進入臨床應(yīng)用，但未在國內(nèi)上市。對于此類病人均建議篩選參加相關(guān)的臨床試驗。當前MTC靶向治療模式主要有兩個方向：（1）圍繞免疫抑制靶點的聯(lián)合用藥方案。（2）針對局部晚期不可手術(shù)病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報道，且已具備豐富的機制研究基礎(chǔ)，后者主要以臨床試驗的形式展開，值得期待。以上內(nèi)容摘自：中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會，中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會，中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺疾病專業(yè)委員會.甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國專家共識（2020版）[J]. 中國實用外科雜志,2020,40(9):1012-1020.

很多甲狀腺髓樣癌患者時候降鈣素不能降至正常水平，那么接下來怎么辦？首先我們需要再次頸部超聲CT，MRI檢查以了解是否有殘留病灶或者復(fù)發(fā)病灶，如果有在有切除條件的情況下可以再次手術(shù)切除（建議再次手術(shù)的患者前往全國大型三甲名院就診）。如果頸部未發(fā)現(xiàn)病灶則需全身篩查，甚至需要做全身的奧曲肽顯像，如果沒有奧曲肽顯像可以考慮全身PETCT篩查。如果所有影像學檢查都無法確定病灶則只能密切隨訪觀察，待明確病灶后再評估是否可以手術(shù)切除。 如不能手術(shù)切除則可以考慮是否行基因檢測靶向治療?；熀头派渲委熗ǔ／熜Р患?。

甲狀腺髓樣癌惡性相對乳頭狀癌和濾泡狀癌而言，惡性程度更高，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，對于甲狀腺髓樣癌我們建議首次手術(shù)一定要規(guī)范徹底，我們行甲狀腺全切加中央?yún)^(qū)清掃，對于患者側(cè)區(qū)我們也通常建議術(shù)中活檢，若為陽性則需規(guī)范側(cè)區(qū)清掃。如首次手術(shù)范圍不夠或者清掃不徹底再次手術(shù)想達到生化緩解將十分困難。

甲狀腺常見的四種惡性腫瘤是：乳頭狀癌、濾泡癌、髓樣癌、未分化癌。其中乳頭狀癌和濾泡癌統(tǒng)稱為分化型甲狀腺癌，這兩種預(yù)后相對較好，早期手術(shù)治療可以取得相對較好的治療效果，當然晚期的也會出現(xiàn)一些難以治療的情況。 髓樣癌一般具有家族性遺傳傾向，尤其是可能會是多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤，比如垂體、腎上腺、胰腺等內(nèi)分泌器官的合并疾病，其預(yù)后介于分化型甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌之間，預(yù)后相對還可以，當然也要結(jié)合手術(shù)時有無轉(zhuǎn)移，其預(yù)后可以從幾個月到幾十年。 未分化癌是預(yù)后最差的腫瘤，一般生存期可能只有幾個月，是比較少見的腫瘤。 還有一些其他類型的腫瘤，比如淋巴瘤，低分化癌等，其預(yù)后和病理類型密切相關(guān)