卡波西樣血管內(nèi)皮瘤

四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科吉毅教授團(tuán)隊(duì)在高質(zhì)量腫瘤學(xué)期刊《InternationalJournalofCancer》（IF=5.7，Q1）發(fā)表綜述文章《Sirolimusforkaposiformhemangioendothelioma:Potentialmechanismsofactionandresistance》，卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（kaposiformhemangioendothelioma，KHE）是一種具有侵襲性的血管腫瘤，傳統(tǒng)治療手段（如手術(shù)和栓塞）在某些患者中效果不佳甚至無法實(shí)施。近年來，西羅莫司作為一種雷帕霉素特異性抑制劑，被發(fā)現(xiàn)對(duì)KHE的治療非常有效。本研究高度概括總結(jié)了一系列西羅莫司治療KHE相關(guān)的潛在作用機(jī)制以及耐藥作用。該文第一作者為華西醫(yī)院小兒外科博士生邱桐、向姍姍、周江元，通訊作者為吉毅教授。文章中提到西羅莫司在治療KHE方面取得了突破性進(jìn)展，在多項(xiàng)回顧性研究中，西羅莫司對(duì)KHE的總體反應(yīng)率超過了90%。與傳統(tǒng)治療相比，西羅莫司能更迅速地縮小瘤體、正常化血液學(xué)參數(shù)，并改善患者的癥狀和生活質(zhì)量。然而，文章也指出，雖然大多數(shù)患者在“西羅莫司時(shí)代”中獲益顯著，但在少數(shù)患者中，藥物無效、病情反彈及長(zhǎng)期副作用等問題依然存在，這些挑戰(zhàn)突顯了需要對(duì)西羅莫司的作用機(jī)制進(jìn)行更深入的了解。雷帕霉素信號(hào)通路（mTOR）在細(xì)胞代謝、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和血管生成中的核心調(diào)節(jié)作用。mTOR信號(hào)通路的異常激活與多種疾病，尤其是腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)。西羅莫司通過結(jié)合到mTOR復(fù)合物中，抑制了細(xì)胞的增殖、代謝和血管生成，因此了解mTOR信號(hào)通路的復(fù)雜機(jī)制對(duì)于開發(fā)更精確的靶向治療策略至關(guān)重要。西羅莫司不僅能抑制血小板的活化，還具有抗炎、抗血管生成、抑制淋巴管生成及減少纖維化的作用，西羅莫司通過這些多重機(jī)制作用抑制KHE的病理過程，減緩腫瘤的擴(kuò)展并提高患者的短期和長(zhǎng)期治療效果。（1）西羅莫司對(duì)KHE中血小板活化的抑制作用：KHE病變瘤體部位常見血小板募集現(xiàn)象，這會(huì)導(dǎo)致腫瘤快速生長(zhǎng)和嚴(yán)重的凝血功能障礙。西羅莫司通過減少血小板的聚集、黏附以及抑制其促凝反應(yīng)，在一定程度上阻止了KHE的進(jìn)展，這種抑制作用在控制Kasabach-Merritt現(xiàn)象（KMP）中尤為重要。（2）西羅莫司對(duì)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥的抑制作用：巨噬細(xì)胞在KHE病變中扮演了關(guān)鍵角色。炎癥反應(yīng)不僅可以促使腫瘤的擴(kuò)展，還可能導(dǎo)致KMP的加重。西羅莫司通過抑制巨噬細(xì)胞的促炎性活動(dòng)，減少了腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)。這種抗炎作用有助于減緩KHE的擴(kuò)展并提高治療效果。（3）西羅莫司的抗血管生成作用：西羅莫司通過抑制mTOR信號(hào)通路，減少內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而抑制新生血管的形成。通過阻斷血管生成，西羅莫司能夠限制KHE的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，遏制腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展。（4）西羅莫司在抑制淋巴管生成中的作用：淋巴管生成的異常是KHE進(jìn)展的重要因素之一。文章指出，西羅莫司能夠通過抑制淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移來抑制淋巴管生成。這種作用在降低腫瘤擴(kuò)散和炎癥反應(yīng)方面起到了關(guān)鍵作用，使其成為治療KHE的有效手段之一。（5）西羅莫司對(duì)KHE患者纖維化的緩解作用：KHE患者中常見的纖維化問題不僅會(huì)影響肌肉和關(guān)節(jié)的功能，還會(huì)顯著降低患者的生活質(zhì)量。西羅莫司在治療過程中展示了較好的抗纖維化效果，能夠減輕纖維化帶來的疼痛和功能障礙。然而，文章也提到西羅莫司并不能完全消除纖維化過程，這仍然是未來研究需要解決的問題。（6）KHE患者中西羅莫司的耐藥性問題：盡管西羅莫司在KHE治療中效果顯著，但部分患者在治療過程中仍會(huì)出現(xiàn)耐藥性。文章分析了mTOR通路中的負(fù)反饋機(jī)制可能導(dǎo)致的耐藥問題，并討論了通過聯(lián)合用藥（如MEK抑制劑曲美替尼或PI3Kα抑制劑阿培利司）來提高治療效果的可能性。研究表明，針對(duì)這些信號(hào)通路的多靶點(diǎn)干預(yù)可能是突破西羅莫司耐藥性的一種潛在策略。文章總結(jié)了西羅莫司在KHE治療中的重大貢獻(xiàn)，并強(qiáng)調(diào)了深入理解其分子機(jī)制的重要性。未來的研究不僅可以揭示mTOR信號(hào)通路在KHE中的確切作用，還可以為其他相關(guān)疾病提供新的靶向治療方案。盡管仍有一些挑戰(zhàn)，但西羅莫司在KHE治療中的潛力是顯而易見的，并且有望通過進(jìn)一步研究實(shí)現(xiàn)更高效、更安全的臨床應(yīng)用。

2024年7月1日是中國(guó)共產(chǎn)黨成立103周年?！捌咭弧鼻跋Γ拇ù髮W(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院（華西醫(yī)院）舉行“三個(gè)一流”創(chuàng)建活動(dòng)評(píng)比表彰大會(huì)，表彰先進(jìn)黨支部、優(yōu)秀黨務(wù)工作者、優(yōu)秀共產(chǎn)黨員。今天，《我與國(guó)學(xué)巷37號(hào)》專欄給大家?guī)泶舜问鼙碚玫膬?yōu)秀共產(chǎn)黨員、小兒外科吉毅教授的故事。2024年4月26日晚11點(diǎn)，四川大學(xué)華西醫(yī)院急診科來了位特殊的患兒——一位出生僅7天、來自東北吉林省的卡波西樣血管內(nèi)皮瘤患兒。這位患兒的故事，還要從9天前說起。2024年4月17日，李強(qiáng)（化名）正在陪妻子做最后一次孕期彩超，滿懷期待迎接孩子的到來。但檢查結(jié)果顯示，胎兒右側(cè)肢體明顯腫脹，原因不明。2天后，李強(qiáng)妻子在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院剖腹產(chǎn)下患兒。醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，孩子右側(cè)腹股溝、右下肢可見暗紫色包塊，右下肢明顯增粗，患處皮溫明顯增高，立即轉(zhuǎn)診至新生兒監(jiān)護(hù)搶救治療。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善相關(guān)檢查后，考慮為卡波西樣血管內(nèi)皮瘤?；純撼錾?dāng)天病灶卡波西樣血管內(nèi)皮瘤是一種罕見的交界性脈管腫瘤，發(fā)病率不足10萬分之一；當(dāng)合并卡梅現(xiàn)象時(shí)，患兒死亡率高達(dá)50%，診斷及治療難度極大。另外，患兒的頭顱超聲發(fā)現(xiàn)，左側(cè)顳葉較大范圍形態(tài)不規(guī)則強(qiáng)回聲，不排除外硬膜下及蛛網(wǎng)膜下腔出血；血小板極低，僅為11×109/L。因此，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療手段以穩(wěn)定患兒生命體征為第一要?jiǎng)?wù)，但對(duì)病因的治療經(jīng)驗(yàn)較少。李強(qiáng)夫婦得知結(jié)果后，如同遭受了晴天霹靂，但還是極力穩(wěn)住情緒，一邊配合當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療穩(wěn)定孩子的生命體征，一邊在網(wǎng)上搜索資料尋找卡波西樣血管內(nèi)皮瘤的治療方法。四處碰壁后，一篇四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科吉毅教授的卡波西樣血管內(nèi)皮瘤治療科普文章點(diǎn)亮了希望——他們發(fā)現(xiàn)吉毅教授在卡波西樣血管內(nèi)皮瘤的診治上有豐富的經(jīng)驗(yàn)。他們連夜通過華醫(yī)通網(wǎng)絡(luò)門診聯(lián)系吉毅教授。吉毅在收到患兒父母的求助后，深感責(zé)任重大。他深知，對(duì)于這位年齡極小、病情危重的患兒來說，時(shí)間就是生命。他當(dāng)晚就針對(duì)現(xiàn)有指標(biāo)為患兒制定了初步方案，請(qǐng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院針對(duì)方案對(duì)癥治療，過程中給予治療指導(dǎo)，待生命體征平穩(wěn)后通過急診通道轉(zhuǎn)診入華西醫(yī)院。他還耐心寬慰了李強(qiáng)夫婦，“根據(jù)多年的臨床研究及數(shù)據(jù)，孩子的情況可以經(jīng)過后期的治療得到一個(gè)很好的結(jié)果，并且不危及生命。”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)和吉毅教授的幫助下，患兒情況穩(wěn)定。李強(qiáng)夫婦出于對(duì)吉毅教授的信任，帶著對(duì)孩子的無盡關(guān)愛和對(duì)健康的渴望，毅然決定跨越2700公里，踏上從東北吉林到四川成都的尋醫(yī)之路。患兒轉(zhuǎn)運(yùn)圖像為了防止過程中的突發(fā)情況，他們?cè)谝幻t(yī)生和一名護(hù)士陪同下，通過高鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至華西醫(yī)院。吉毅教授團(tuán)隊(duì)早已在華西醫(yī)院急診科等候多時(shí)，患兒到達(dá)后立即通過急診科被收入小兒外科。吉毅教授根據(jù)患兒當(dāng)前情況，制定詳細(xì)的治療計(jì)劃，全力以赴治療患兒。入院時(shí)，患兒CT頭部平掃提示腦出血可能性大，顱內(nèi)散在少許蛛血，以左側(cè)顳葉腦溝明顯，鄰近左側(cè)顳骨局部略向顱內(nèi)塌陷。MRI右側(cè)下肢平掃提示右大腿及骨盆右份軟組織內(nèi)異常信號(hào)，肌間隙模糊，右小腿皮下筋膜水腫，未見明顯骨質(zhì)破壞。監(jiān)測(cè)血小板水平為14×109/L，D-二聚體水平為38mg/lFEU。由于患兒出生僅幾天，情況不穩(wěn)定，為避免感染將患兒安排在單間病房，小兒外科醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)每隔1-2小時(shí)就來查看孩子體征。吉毅教授為患兒進(jìn)行了西羅莫司聯(lián)合激素短期沖擊治療，迅速糾正了血小板和凝血功能危象。入院治療一周后，患兒的病情得到了明顯的改善，各項(xiàng)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，血小板升至44×109/L，D-二聚體降至15.08mg/lFEU。CT頭部平掃提示較相比，出血灶有所吸收、密度稍減低。在治療過程中，華西的醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)也被李強(qiáng)夫婦的堅(jiān)韌、信任和依從性深深感動(dòng)。他們不僅積極配合醫(yī)生的治療，還時(shí)刻關(guān)注孩子的病情變化，為孩子的康復(fù)默默付出。他們的信任和支持，堅(jiān)定了整個(gè)團(tuán)隊(duì)治療的信心和決心?？吹胶⒆硬∏橹鸩礁纳疲械尼t(yī)護(hù)人員都感到無比的欣慰和自豪。他們深知，這份成果的背后，是患者家庭的信任、配合和堅(jiān)持，也是醫(yī)療團(tuán)隊(duì)專業(yè)、細(xì)致和努力的結(jié)果。治療一周后患兒病灶入院治療20天后，復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)基本恢復(fù)正常后，患兒順利出院?！岸潭桃粋€(gè)月時(shí)間，我們好像經(jīng)歷生死一般，但覺得我們無疑是幸運(yùn)的，第一時(shí)間找到華西，找到吉毅教授，沒有錯(cuò)失孩子的救治時(shí)間。感謝華西醫(yī)護(hù)人員的無私付出和熱情，給了孩子第二次生命。”患兒出院時(shí)，李強(qiáng)夫婦還為吉毅教授團(tuán)隊(duì)送出了一封長(zhǎng)達(dá)三頁的手寫感謝信和一面錦旗。感謝信及錦旗下圖左四為吉毅教授、右二為楊敏主治醫(yī)生出院后患兒繼續(xù)口服西羅莫司及潑尼松龍治療，定期監(jiān)測(cè)各血象指標(biāo)和西羅莫司血藥濃度，每一年復(fù)查病灶部位MRI，確保治療的有效性和安全性?；純撼鲈汉蟮谝淮螐?fù)查結(jié)果顯示，恢復(fù)良好。第一次復(fù)查時(shí)患兒病灶這次良好的治療效果并不是偶然，吉毅教授和華西已經(jīng)深耕10年之久。10多年前，國(guó)內(nèi)對(duì)于類似卡波西樣這類復(fù)雜的脈管疾病認(rèn)知較少，治療手段有限，很多患兒走向了殘疾甚至死亡。當(dāng)時(shí)我剛回到華西工作，察覺到兒童脈管領(lǐng)域治療的局限之處，意識(shí)到自己可以在這一領(lǐng)域做一些事情、也必須為那些孩子做一些事情，便一頭扎了進(jìn)去。這一扎，就是10年。這10年，吉毅一邊研究疾病特征及臨床表現(xiàn)，建立脈管疾病數(shù)據(jù)庫；一邊通過線上線下并行接診，努力為患者提供個(gè)體化精準(zhǔn)化治療方案。年均門診量5000余人次、網(wǎng)絡(luò)門診量2000余人次，累計(jì)幫助脈管異常疾病患兒人數(shù)已過萬。依托華西醫(yī)院平臺(tái)和孵化項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助，吉毅團(tuán)隊(duì)成功整合了“高危篩查-疾病機(jī)制為導(dǎo)向的個(gè)體化治療-提出新分型，探索新機(jī)制”這一系列前沿研究成果。基于這些成果，吉毅團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地構(gòu)建了“醫(yī)護(hù)一體化、多學(xué)科協(xié)作”的防治模式，該模式不僅在國(guó)內(nèi)近30家醫(yī)療單位得到廣泛推廣和應(yīng)用，還成功培訓(xùn)了1000余名基層醫(yī)務(wù)人員，造福了更多患者。其中，關(guān)于卡波西樣血管內(nèi)皮瘤的個(gè)體化方案被《美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院兒童血管腫瘤治療專家建議版》收錄并成為推薦治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一；關(guān)于嬰幼兒血管瘤的研究成果被2015年及2019年美國(guó)兒科協(xié)會(huì)制定的《嬰幼兒血管瘤診斷與治療的臨床指南》報(bào)告、2017年澳大利亞脈管異常協(xié)會(huì)與澳大利亞兒童皮膚科協(xié)會(huì)制定的《嬰幼兒血管瘤專家共識(shí)》收錄引用。部分研究成果曾獲四川省醫(yī)學(xué)會(huì)青年科技獎(jiǎng)應(yīng)用研究類一等獎(jiǎng)和四川省醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

近期，四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科吉毅教授團(tuán)隊(duì)在兒外科學(xué)高質(zhì)量期刊JournalofPediatricSurgery發(fā)表研究型論文“KaposiformHemangioendotheliomaWithBoneDestruction:A16-YearFollow-UpCohortStudyoftheClinicalCharacteristicsandPrognosis”，通過一項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)16年的隊(duì)列研究分析了卡波西血管內(nèi)皮瘤累及骨質(zhì)破壞的患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后。該文第一作者為四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科博士研究生邱桐、張梓欣以及護(hù)師劉捷，通信作者為吉毅教授?？úㄎ鳂友軆?nèi)皮瘤（KaposiformHemangioendothelioma，KHE）是一種罕見的局部具有侵襲性血管腫瘤，首次由Zukerberg在研究中描述定義不同于其他兒童血管腫瘤，通常在嬰兒期或幼兒期發(fā)病。KHE瘤體可表現(xiàn)為累及皮膚的紅紫色硬結(jié)或腫塊，最常見于四肢和軀干，也可能表現(xiàn)為累及內(nèi)臟或者腹膜后的腫塊。約70%的病例可能并發(fā)表現(xiàn)為嚴(yán)重血小板減少及消耗性凝血病的危及生命的卡梅現(xiàn)象（Kasabache-Merrittphenomenon，KMP）。既往研究發(fā)現(xiàn)KHE患者可能伴發(fā)骨質(zhì)破壞，常見骨質(zhì)破壞累及部位包括脊柱、四肢骨等，這種骨質(zhì)侵犯可能是原發(fā)于骨，也有可能是深部瘤體侵犯局部造成骨質(zhì)破壞。相關(guān)研究表明約70%的KHE患者在發(fā)現(xiàn)瘤體兩年內(nèi)出現(xiàn)活動(dòng)量降低，可能腫瘤的累及骨質(zhì)破壞性生長(zhǎng)模式以及肌肉關(guān)節(jié)周圍纖維化的發(fā)展可引起功能限制，所有這些都可能影響患者進(jìn)行日?；顒?dòng)的能力。但是現(xiàn)在關(guān)于KHE伴骨質(zhì)破壞的研究多為病例個(gè)案，尚無累及骨質(zhì)破壞的大樣本相關(guān)研究，因此本研究報(bào)告了一系列較大樣本量的KHE患者，并對(duì)這類患者進(jìn)行了亞型分析，旨在探究骨質(zhì)破壞KHE患者相關(guān)臨床特點(diǎn)、并發(fā)癥相關(guān)危險(xiǎn)因素以及隨訪結(jié)果，以提高未來臨床醫(yī)生對(duì)于伴有骨質(zhì)破壞KHE患者的臨床診治能力。這是一項(xiàng)從2007年1月到2023年1月在中國(guó)一家三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)KHE患者隨訪持續(xù)進(jìn)行16年的描述性隊(duì)列研究。該研究納入于四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科就診的診斷為KHE的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理檢查確診為KHE的患者；（2）當(dāng)患兒無法耐受或拒絕活檢時(shí)，患兒通過臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)特征，并且均由四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科、整形外科、小兒皮膚科、放射科KHE專家組成的多學(xué)科血管異常協(xié)作組確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為其他類型的血管異常，如先天性血管瘤、嬰幼兒血管瘤和其他血管畸形；（2）臨床過程中失訪；（3）因?yàn)槠渌蛲顺鲅芯?。根?jù)既往研究，KHE可分為淺表型、混合型和深部型3種。慢性淋巴水腫定義為KHE（和/或KMP）發(fā)病1年后淋巴水腫持續(xù)≥6個(gè)月。KMP定義為血小板水平為100109/L，伴有低纖維蛋白原血癥和消耗性凝血病?；顒?dòng)范圍減少定義為≥10°的伸直障礙，＜120°屈曲障礙，或兩者兼有。關(guān)節(jié)受累定義為瘤體侵入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，關(guān)節(jié)形態(tài)不規(guī)則，伴或不伴蟲蝕樣改變；關(guān)節(jié)面受累定義為瘤體侵入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，且伴有關(guān)節(jié)面蟲蝕樣改變。我們將骨質(zhì)破壞的患者分為累及骨間室內(nèi)以及骨間室外。將原發(fā)灶未侵犯骨皮質(zhì)、關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)囊等結(jié)構(gòu)定義為骨室內(nèi)；將原發(fā)灶突破骨皮質(zhì)、關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)囊等結(jié)構(gòu)定義為骨室外；對(duì)于脊柱受累的患者，骨腔內(nèi)定義為：（1）腫瘤位于椎體或附件；（2）骨內(nèi)病變侵犯椎管及硬膜外腔；（3）侵犯椎間盤但不穿透骨腔，而骨腔外病變定義為原發(fā)病變累及椎旁軟組織、硬膜或椎間盤外組織。持久緩解定義為治療后≥6個(gè)月血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常（≥100109/L）、體征/癥狀改善和/或KHE縮小≥20%。復(fù)發(fā)性KHE定義為停用西羅莫司后KMP和相關(guān)體征/癥狀復(fù)發(fā)或腫瘤增大。本研究共納入269例KHE患者，其中70例（26.0%）患者的瘤體伴有骨質(zhì)破壞，199例（74.0%）患者不伴有骨質(zhì)破壞，兩組患者在性別、是否伴發(fā)淋巴水腫、是否并發(fā)KMP、瘤體最長(zhǎng)直徑方面未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。值得注意的是，在瘤體分型方面，兩組患者最常見均為混合型（45,64.3%vs119,59.8%），但是深部型的瘤體更可能伴有骨質(zhì)破壞（OR:6.815;95%CI:3.323-13.977;P＜0.001），而淺表型的瘤體不伴有骨質(zhì)破壞（P＜0.001）。伴有骨質(zhì)破壞的患者發(fā)病較為隱匿，診斷中位年齡為19.0月（范圍：0.3-168.0），遠(yuǎn)遠(yuǎn)晚于不伴有骨質(zhì)破壞的患者（5.0月，范圍：0.1-162.0；P＜0.001）。此外，就瘤體部位而言，伴有骨質(zhì)破壞的KHE常見累及四肢（47例，67.1%），而累及軀干的KHE更可能不伴有骨質(zhì)破壞（OR:0.442;95%CI:0.197-0.990;P=0.043）。伴有骨質(zhì)破壞的患者更容易引起活動(dòng)功能障礙（OR:7.583;95%CI:3.309-17.377;P＜0.001）。在70例伴有骨質(zhì)破壞的患者中，骨質(zhì)破壞分布的部位累及最多為股骨14例，其次分別為脛腓骨12例，脊柱10例，鎖骨9例，足部骨8例，伴有骨質(zhì)破壞的患者諸骨在全身分布的區(qū)域及數(shù)量見下圖。對(duì)于瘤體累及四肢骨和非四肢骨來說，兩組患者在診斷中位年齡、性別、瘤體分型、淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥、瘤體最長(zhǎng)直徑方面未見明顯差異。在關(guān)節(jié)累及方面，病灶位于四肢骨的患者更可能累及關(guān)節(jié)（OR:13.320;95%CI:3.963-44.771;P＜0.001）。在累及非四肢骨關(guān)節(jié)的患者中，5例患者均累及椎間關(guān)節(jié)；而在38例累及四肢骨關(guān)節(jié)的患者中，踝關(guān)節(jié)6例，膝關(guān)節(jié)12例，髖關(guān)節(jié)8例，腕關(guān)節(jié)3例，肘關(guān)節(jié)1例，肩關(guān)節(jié)10例（一個(gè)病人可能累及多個(gè)關(guān)節(jié)）。對(duì)于瘤體累及上肢及下肢骨來說，累及干骺端更有可能發(fā)生于下肢骨中（OR:0.301;95%CI:0.094-0.957;P=0.039），而累及骨干的瘤體更有可能發(fā)生于上肢骨中（OR:3.282;95%CI:0.999-10.788;P=0.046）。在淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥中，上肢骨及下肢骨發(fā)生淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥未見明顯差異，但是下肢骨更容易伴發(fā)活動(dòng)功能障礙（OR:0.682;95%CI:?0.513-0.907;P=0.001），在29例累及下肢骨的患者中，29例（100.0%）患者均出現(xiàn)活動(dòng)功能障礙并伴發(fā)跛行。對(duì)于累及骨間室內(nèi)及骨間室外瘤體來說，本研究發(fā)現(xiàn)累及骨間室外瘤體更容易發(fā)生活動(dòng)功能障礙（OR:0.109;95%CI:0.021-0.580;P=0.003）以及KMP（P=0.006），但在淋巴水腫中未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=1.000）。盡管兩組間并發(fā)癥中可見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組患者在既往治療史、目前治療方式以及第6、12、24個(gè)月隨訪的部分緩解率中未見明顯差異。除此之外，在兩組間復(fù)發(fā)反彈率中，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)未見明顯差異（P=0.343），但是骨間室內(nèi)瘤體無患者復(fù)發(fā)反彈，而骨間室外的58例患者中有7例（12.1%）患者發(fā)生了瘤體的復(fù)發(fā)反彈。功能活動(dòng)受限與瘤體是否累及關(guān)節(jié)面（P=0.017）以及是否累及干骺端（P=0.038）相關(guān)，但是與是否累及骨干（P=0.258）無關(guān)。KMP、淋巴水腫的發(fā)生、患者6-24個(gè)月隨訪持續(xù)反應(yīng)以及復(fù)發(fā)率與瘤體是否累及關(guān)節(jié)面、干骺端、骨干無明顯相關(guān)性。KHE通常表現(xiàn)為淺表型、混合型及深部型，其通常需要多學(xué)科脈管疾病專家綜合評(píng)估臨床病史、影像學(xué)、血液學(xué)參數(shù)和/或組織學(xué)特征進(jìn)行診斷。由于不伴有骨質(zhì)破壞的病例占大多數(shù)，因此在伴有骨質(zhì)破壞尤其是原發(fā)性骨KHE的患者中，容易與其他骨腫瘤疾病難以鑒別從而延遲診斷。在Kuo相關(guān)骨KHE研究中發(fā)現(xiàn)其隊(duì)列從癥狀出現(xiàn)至診斷的中位時(shí)間為24.1個(gè)月，表現(xiàn)為就診年齡和診斷年齡的不匹配。在我們的研究結(jié)果中同樣發(fā)現(xiàn)，伴有骨質(zhì)破壞KHE患者確診年齡顯著超過不伴有骨質(zhì)破壞KHE患者，而延遲診斷在KHE患者中常導(dǎo)致活動(dòng)功能障礙、淋巴水腫以及神經(jīng)受壓等相關(guān)并發(fā)癥。因此，我們強(qiáng)調(diào)早期識(shí)別并轉(zhuǎn)診伴骨質(zhì)破壞KHE患者至專業(yè)的血管異常中心，進(jìn)行及時(shí)的疾病診療從而預(yù)防或者減輕遠(yuǎn)期后遺癥。功能活動(dòng)障礙是骨KHE伴發(fā)的最常見的并發(fā)癥，在我們的研究中約90%的骨KHE患者均出現(xiàn)了活動(dòng)功能受限，并且發(fā)生骨質(zhì)破壞累及關(guān)節(jié)面、干骺端、骨腔室外的瘤體更有可能發(fā)生活動(dòng)功能受限。有趣的是，我們研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生在下肢骨的骨質(zhì)破壞更可能累及干骺端及關(guān)節(jié)面，這可能也是解釋下肢骨KHE較上肢骨KHE更容易發(fā)生活動(dòng)功能受限的原因。根據(jù)MusculoskeletalTumorSociety(MSTS)以及Ennecking對(duì)于肌肉骨骼腫瘤stagingsystemforsarcomas的分期方式，我們將患者的骨質(zhì)破壞分為間室內(nèi)和間室外，本研究發(fā)現(xiàn)所有伴發(fā)KMP的患者均發(fā)生于間室外患者。Podoplanin是一種I型跨膜唾液酸黏蛋白樣蛋白，在多種細(xì)胞類型中表達(dá)。在正常骨骼中，除了淋巴管，Podoplanin表達(dá)于新形成和年輕的骨細(xì)胞中（骨樣骨細(xì)胞），并且相關(guān)研究表明，Podoplanin在骨細(xì)胞樹突形成中起功能作用。由于Podoplanin誘導(dǎo)血小板聚集，因此它在細(xì)胞遷移以及腫瘤細(xì)胞傳播中起著至關(guān)重要的作用，Wang在骨肉瘤相關(guān)研究中已經(jīng)證明高PDPN蛋白表達(dá)與骨肉瘤患者的Enneking分期和肺轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。而Podoplanin又在KHE瘤體內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)，Podoplanin與CLEC-2結(jié)合可通過Src家族激酶?jìng)鬟f血小板活化信號(hào)引起血小板持續(xù)聚集，伴發(fā)KMP。同時(shí)在KHE患者中，KMP的存在代表腫瘤侵襲性強(qiáng)，也可以解釋研究中KMP與間室外骨質(zhì)破壞患者顯著相關(guān)的原因。KHE的主要病理特征可能是VEGF-C/VEGFR3和Ang-2/Tie-2信號(hào)介導(dǎo)的下游PI3K/Akt/mTOR通路激活導(dǎo)致異常的血管生成和淋巴管生成KHE。目前許多研究已經(jīng)證實(shí)mTOR抑制劑西羅莫司對(duì)KHE的療效極佳，因此，西羅莫司是我們的KHE患者的一線藥物治療，同時(shí)加用皮質(zhì)類固醇治療伴有KMP的KHE患者。西羅莫司治療KHE的過程同時(shí)具有持續(xù)的成功和持續(xù)的挑戰(zhàn)，而在我們長(zhǎng)期隨訪研究過程中，我們可以發(fā)現(xiàn)西羅莫司對(duì)于累及骨間室內(nèi)及骨間室外、關(guān)節(jié)面及非關(guān)節(jié)面、干骺端及非干骺端、骨干及非骨干的亞組分析中，組間未見明顯藥物持續(xù)反應(yīng)的明顯差異，但值得注意的是，骨間室內(nèi)的KHE患者瘤體復(fù)發(fā)的可能較小，而位于骨間室外的骨KHE患者在瘤體消退穩(wěn)定后仍應(yīng)當(dāng)給予持續(xù)關(guān)注及定期的隨訪，以對(duì)瘤體可能的復(fù)發(fā)進(jìn)行及時(shí)的診治而最大限度上減少長(zhǎng)期后遺癥。?基于KHE伴發(fā)骨質(zhì)破壞患者的罕見性以及顯著異質(zhì)性，我們應(yīng)當(dāng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至或者建立完善的脈管異常多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，規(guī)律、嚴(yán)謹(jǐn)、有效、及時(shí)地對(duì)患者進(jìn)行隨訪和診療，以幫助這類高風(fēng)險(xiǎn)患者降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥并提高患者生活質(zhì)量。

近日，由四川大學(xué)華西醫(yī)院罕見病診療與研究中心/小兒外科吉毅教授團(tuán)隊(duì)牽頭撰寫并制訂的卡波西樣血管內(nèi)皮瘤專家共識(shí)意見—《卡波西樣血管內(nèi)皮瘤診療中國(guó)專家共識(shí)（2023）》《（以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”）順利在《中華小兒外科雜志》2024年第45卷第1期出版。卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（kaposiformhemangioendothelioma,KHE）是一類主要發(fā)生于兒童的交界性血管腫瘤，42%~71%的KHE會(huì)出現(xiàn)卡-梅現(xiàn)象，表現(xiàn)為嚴(yán)重的血小板減少合并消耗性凝血功能異常和溶血性貧血。卡-梅現(xiàn)象發(fā)生后，KHE患者的病死率可高達(dá)12%~24%。近期多項(xiàng)高質(zhì)量證據(jù)的出現(xiàn)，包括團(tuán)隊(duì)牽頭完成的關(guān)于KHE治療的多中心前瞻隨機(jī)對(duì)照研究（作為封面焦點(diǎn)文章發(fā)表在血液學(xué)領(lǐng)域權(quán)威雜志Blood），對(duì)于KHE的治療提出了新的見解，因此KHE的診療也需及時(shí)更新修改。本共識(shí)由四川大學(xué)華西醫(yī)院吉毅教授團(tuán)隊(duì)牽頭與執(zhí)筆，聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院鄭家偉教授團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院李凱教授團(tuán)隊(duì)，以及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院等31家權(quán)威醫(yī)院的48位專家組建了卡波西樣血管內(nèi)皮瘤診療專家共識(shí)小組。本共識(shí)前期組織了多次共識(shí)小組的線上線下討論，并收集了48位國(guó)內(nèi)專家的意見，形成了共識(shí)初稿。從KHE的診斷、鑒別診斷、治療、預(yù)后等多個(gè)維度進(jìn)行了系統(tǒng)性的討論及梳理，最終形成終稿。而后，經(jīng)過三輪專家討論及審閱，歷時(shí)1年余后正式發(fā)表。本共識(shí)結(jié)合近年來國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展，對(duì)KHE的診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后等方面進(jìn)行了規(guī)范，這將給臨床工作提供重要參考，促進(jìn)KHE的診治，使醫(yī)患雙方獲益。

Kasabach-Merritt現(xiàn)象（卡－梅現(xiàn)象）是主要由卡波西樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤或叢狀血管瘤所引起的嚴(yán)重血小板減少和消耗性凝血功能障礙為特征的一類疾病。診斷：血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，可合并凝血功能障礙或貧血；嚴(yán)重纖維蛋白原減少癥為纖維蛋白原＜1.0g/L；嚴(yán)重貧血為外周血紅蛋白＜80g/L；關(guān)節(jié)活動(dòng)度降低為關(guān)節(jié)活動(dòng)度減少≥10°和（或）屈曲＜120°；慢性疼痛為病灶部位持續(xù)1個(gè)月以上的疼痛。一、病因①病變異常增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血小板的“捕獲”作用；②病變內(nèi)皮細(xì)胞基底膜暴露及病變局部湍流形成等因素綜合作用，引起血小板、纖維蛋白原等凝血因子活化、聚集、釋放，形成凝血“瀑布”效應(yīng)；③病變血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生VEGF，通過VEGFR3-PI3K-AKT-mTOR通路參與了KMP的發(fā)病；④骨髓巨核系統(tǒng)成熟障礙，表現(xiàn)為產(chǎn)板巨核細(xì)胞及血小板少見甚至缺失。二、治療1.全身藥物治療主要有糖皮質(zhì)激素、雷帕霉素（rapamycin）、長(zhǎng)春新堿、普萘洛爾、干擾素、抗血小板藥物、成份輸血治療等。2.局部治療壓迫療法、手術(shù)切除術(shù)、網(wǎng)狀縫扎術(shù)、介入栓塞、消融治療。

親愛的家長(zhǎng)，您好！首先感謝您的信任，讓我們一起攜手抵抗卡波西樣血管內(nèi)皮瘤這類脈管疾病。在此期間，您的孩子需要服用一定劑量的西羅莫司來控制疾病的進(jìn)展。通過近10年來對(duì)西羅莫司藥物的研究，作為全國(guó)最早應(yīng)用和開展西羅莫司治療卡波西樣血管內(nèi)皮瘤的單位，也作為最早最深入開展相關(guān)基礎(chǔ)研究的單位，我們的成果獲得了上海市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)，使大量的卡波西樣血管內(nèi)皮瘤患兒受益。西羅莫司盡管是一種免疫抑制劑，但在合理用藥的嚴(yán)格把控下，它基本不會(huì)造成對(duì)您的孩子的免疫功能的損傷，這也提醒我們，不應(yīng)該因?yàn)榉眠@個(gè)藥物而放棄按時(shí)按序疫苗接種，因?yàn)橐呙缃臃N可以保護(hù)我們的孩子免受很多傳染性疾病的傷害。前期的一些研究，我們已經(jīng)證實(shí)了按時(shí)按序接種疫苗的安全性，是因?yàn)樯形窗l(fā)現(xiàn)服用西羅莫司的孩子在補(bǔ)種疫苗以后出現(xiàn)嚴(yán)重的疫苗相關(guān)并發(fā)癥或疾病。但是，疫苗接種的安全性并不代表接種的有效性，所以，在給您孩子接種疫苗的同時(shí)，我們需要對(duì)疫苗的有效性進(jìn)行評(píng)估，并做出相應(yīng)的補(bǔ)救措施。為了保證按時(shí)按序接種疫苗的有效性，我們?cè)O(shè)計(jì)了對(duì)您的孩子疫苗接種以后抗體產(chǎn)生情況的隨訪計(jì)劃和補(bǔ)救計(jì)劃，希望能夠在我們專業(yè)的指導(dǎo)下，為您孩子的健康保駕護(hù)航。再次感謝您的信任！??????????????????????????????????????????????????????????????復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腫瘤外科