快樂木偶綜合癥

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科——何麗、李榮一樣的周三下午，一樣的遺傳咨詢門診，一對(duì)夫婦走進(jìn)診室，禮貌的關(guān)上門，女方問道：醫(yī)生我第一個(gè)小孩是天使綜合征，現(xiàn)在9歲了，我現(xiàn)在準(zhǔn)備生二胎可 以在孕期查出來嗎？我詳細(xì)的詢問了她第一個(gè)小孩的基因診斷情況，現(xiàn)在狀況。這對(duì)夫婦對(duì)天使綜合征已經(jīng)有較深入了解：天使綜合征是最常見的染色體微缺失綜合征之一，大多數(shù)是因15號(hào)染色體微缺失所致，染色體微缺失綜合征有些共同的特點(diǎn)那就是：智力障礙，語言、體格發(fā)育落后等，因?yàn)槠淙旧w缺失片段很小，常用的染色體核型分析是檢測(cè)不出來的，孕期B超也不一定能有陽性發(fā)現(xiàn)。而其又缺乏有效治療方法，所以產(chǎn)前診斷尤其重要。常見的微缺失綜合征包括：Angelman（天使）綜合征、Cri du chat綜合征、DiGeorge綜合征、Langer-Giedion綜合征、Miller-Dieker綜合征、Prader-Willi綜合征、Smith-Magenis綜合征、Williams-Beuren綜合征以及Wolf-Hirschhorn綜合征。對(duì)于這些復(fù)雜且拗口的綜合征孕媽們也許聽都沒有聽說過，那是多么遙遠(yuǎn)的事情，我的小孩不可能患上這些病。真的是這樣嗎？唐氏綜合征（21三體）您聽說過吧！現(xiàn)況是：去年我院診斷染色體異常胎兒210多個(gè)，其中唐氏綜合征110多個(gè)，這僅僅是抽羊水染色體確診了的胎兒數(shù)，還不包括那些超聲發(fā)現(xiàn)明顯畸形高度懷疑染色體異常而家屬直接放棄的這部分胎兒，據(jù)國際權(quán)威機(jī)構(gòu)評(píng)估，上訴9種微缺失綜合征的總體發(fā)病率大約是唐氏綜合征的50%，作為重慶最大產(chǎn)前診斷中心。按去年孕婦數(shù)量及發(fā)病率估計(jì)每年約有微缺失綜合征胎兒50多個(gè)。換話句話說也就是每年260多個(gè)、每周都有幾個(gè)染色體異常包括微缺失綜合征的胎兒在我院得到診斷。這遙遠(yuǎn)嗎？這并不遙遠(yuǎn)。孕媽們可能又要反問我：我家里祖祖輩輩都很健康，基因都很優(yōu)秀不可能患上這些病。那您又錯(cuò)了，與本文開篇的那對(duì)夫妻一樣，絕大多數(shù)唐氏綜合征/微缺失綜合征的父母都是正常的、都很優(yōu)秀。是因?yàn)榫踊蛘呗炎釉诎l(fā)育過程中，細(xì)胞分裂、染色體分離/交換出錯(cuò)造成的，不是父母遺傳的。其在人群中有穩(wěn)定發(fā)病率，不因?yàn)槟闶遣┦俊⒖茖W(xué)家就不發(fā)病。值得慶幸的是，在今天的重醫(yī)附一院產(chǎn)前診斷中心，這些常見的微缺失綜合征是能在孕期得到診斷的，是因?yàn)槲覀冎饾u引進(jìn)了一些新技術(shù)，例如：BACs-on-Beads技術(shù)，簡(jiǎn)稱BoBs檢查。它是產(chǎn)前診斷的一種新技術(shù)，在2014年底獲得國家CFDA注冊(cè)證，同時(shí)也有歐盟CE注冊(cè)證，是目前唯一有注冊(cè)證且能夠在檢測(cè)常見染色體非整倍體同時(shí)檢測(cè)9種微缺失綜合征的試劑盒。我院在重慶第一家，全國第一批開展此技術(shù)。其改進(jìn)了近30年的產(chǎn)前診斷技術(shù)。當(dāng)然，與人一樣任何技術(shù)都不可能是完美無缺的，BoBs技術(shù)不能檢測(cè)染色體結(jié)構(gòu)異常，如染色體平衡易位，倒位及檢測(cè)范圍之外的微缺失等。如有特殊情況我們會(huì)根據(jù)病情建議全基因組SNP芯片、一代測(cè)序檢測(cè)、二代測(cè)序外顯子檢測(cè)等檢測(cè)手段，具體請(qǐng)遵醫(yī)囑。遺憾的是9年我們確實(shí)沒有能力幫到開篇那對(duì)父母。真心希望悲劇不要重演，愿寶媽們及寶寶們都健健康康！我們來為您的健康護(hù)航！

不說話只會(huì)笑的“快樂天使”楊志仙 北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科神經(jīng)快樂天使，多么美好的一個(gè)詞，讓人瞬間想起孩子們天真無邪的笑容。可是若在后面加上“綜合征”三個(gè)字，便成了一種令人心碎的遺傳罕見病?；疾『⒆訐碛刑焓拱愕男θ菝绖　禡onday Morning》中，有這樣一個(gè)故事：一個(gè)剛滿月的嬰兒特別愛笑，不管有沒有人逗他，都咯咯笑個(gè)不停，周圍人喜愛有加，孩子?jì)寢屢埠茯湴?。所以?dāng)主人公，神經(jīng)科醫(yī)生告訴她，孩子的笑可能不正常時(shí)，孩子?jì)寢尫浅Ｉ鷼?，感覺受到了侮辱。在醫(yī)生堅(jiān)持下，孩子還是做了相關(guān)檢查，結(jié)果證實(shí)，孩子患上了一種叫做Angleman綜合征的疾病。好萊塢男星科林·法瑞爾也曾向媒體披露，他5歲的兒子詹姆斯因基因缺陷，患有一種罕見的疾病——“快樂木偶綜合征”，在語言表達(dá)和行動(dòng)能力上存在障礙。法瑞爾說：“臉上常堆滿笑容的詹姆斯是一個(gè)勇敢而快樂的孩子，我很有幸能在這一生中擁有他。”罕見但不少見的遺傳病Angleman綜合征（Angelman Syndrome，簡(jiǎn)稱AS），又稱為“快樂天使綜合癥”，是不是很童話的名字？其實(shí)它是一種疾病。這是一種較罕見的病，目前無有效的治療辦法。得了這種病的孩子，會(huì)雙手舉高，揮舞，腳下不穩(wěn)，就像被人牽線的木偶；經(jīng)常發(fā)笑，很快樂的樣子，所以人們又把這種疾病命名為“快樂木偶綜合癥”。AS是1965年由英國科學(xué)家Angelman首先發(fā)現(xiàn)的，所以該病后來以他的名字命名，巧合的是，這個(gè)名字的含義居然和該病的癥狀表現(xiàn)非常吻合。Angleman綜合征是一種遺傳性異常所致的智力障礙性疾病，多為母源染色體的大片段缺失造成，通過遺傳學(xué)方法可確診85%～90%的病例。但患兒母親及父親本人的染色體并不存在異常，因此遺傳病并不等于家族性，即遺傳病并不一定家族中必須有人也患相同的病。1995年Williams等制定了AS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過10年后，2006年Williams等對(duì)AS診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，文章用3個(gè)表格對(duì)AS相關(guān)特征進(jìn)行了總結(jié)，分別為發(fā)育史及實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床特征及遺傳學(xué)異常的列表。AS發(fā)育史及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果包括：⑴圍生期及出生史正常，頭圍正常，無明顯出生缺陷，新生兒和嬰兒期可能存在喂養(yǎng)困難；⑵6～12月齡出現(xiàn)明顯發(fā)育延遲，肢體運(yùn)動(dòng)不穩(wěn)和（或）笑明顯增多；⑶發(fā)育延遲但有進(jìn)步（沒有技能的喪失）；⑷代謝、血及生化檢查正常；⑸MRI或CT正常（可有輕度皮質(zhì)萎縮或髓鞘發(fā)育不良）。AS臨床特征包括⑴均出現(xiàn)（100%）：嚴(yán)重的發(fā)育延遲，運(yùn)動(dòng)或平衡障礙（共濟(jì)失調(diào)步態(tài)、肢體震顫），語言障礙，特殊的行為（頻繁大笑或微笑、表情愉悅、拍手、多動(dòng)及注意力缺陷）；⑵經(jīng)常出現(xiàn)（超過80%）：2歲時(shí)出現(xiàn)獲得性小頭，3歲前出現(xiàn)癲癇發(fā)作、癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度隨年齡下降但可持續(xù)到成人，2歲前出現(xiàn)特征性的異常腦電圖，可早于臨床癥狀出現(xiàn)并常與臨床癲癇發(fā)作無相關(guān)性；⑶相關(guān)性（20%～80%）：平枕、枕溝、吐舌、吸吮或吞咽障礙、嬰兒期喂養(yǎng)困難、凸顎、嘴大及牙稀、流口水、咀嚼及口動(dòng)、斜視、色素減退、下肢反射活躍、行走時(shí)上肢上舉彎曲、熱敏感、睡眠障礙、喜歡玩水、異常的食物行為、肥胖（較大兒童）、脊柱側(cè)凸、便秘等。腦電圖—診斷AS的敏感方法，腦電圖醫(yī)生顯神通值得注意的是，由于AS為相對(duì)少見的疾病，臨床癥狀多樣，大多數(shù)臨床醫(yī)生即使是?？漆t(yī)生常對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，常會(huì)造成漏診，而僅診斷為智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或伴癲癇。AS具有較為特征性的腦電圖改變，這種異常多能在臨床癥狀明顯前提示本病。AS特征性腦電圖包括：⑴前頭部為著的δ圖形；⑵廣泛性或后頭部為著θ圖形；⑶后頭部棘慢波圖形。AS上述3種腦電圖異常多在2歲之前出現(xiàn)，＜4歲3種異常圖形比較常見，兒童至青春期主要表現(xiàn)為后頭部為著θ活動(dòng)混合棘波，成人常見腦電圖背景慢化、部分有局灶或多灶性棘波。有經(jīng)驗(yàn)的腦電圖醫(yī)生，僅憑腦電圖，就可以提示AS的可能。當(dāng)然，對(duì)于不熟悉本病的腦電圖醫(yī)生而言，可能會(huì)指出腦電圖上這樣或那樣的異常，但總結(jié)不出具有疾病提示意義的結(jié)果。筆者本人既是腦電圖醫(yī)生又是臨床醫(yī)生，當(dāng)作為腦電圖醫(yī)生的角色工作時(shí)，每遇到類似于AS的腦電圖，特別是再結(jié)合視頻看到孩子的特殊面容及行為時(shí)，會(huì)口頭提示或“大膽”的在腦電圖結(jié)論中寫出：請(qǐng)臨床注意Angelman綜合征的可能，以提示開具申請(qǐng)單的臨床醫(yī)生注意本病，避免家長(zhǎng)四處求醫(yī)，做各種不必要的檢查，而錯(cuò)失正確診斷的機(jī)會(huì)。治療有難度，產(chǎn)前診斷對(duì)再次生育意義重大目前AS針對(duì)病因尚無有效的治療。本病屬于染色體病和非進(jìn)展性腦病，因此一定程度的康復(fù)訓(xùn)練有助于改善運(yùn)動(dòng)、語言等功能。AS的癲癇發(fā)作主要見于兒童時(shí)期，但亦可持續(xù)至成人或在成年期復(fù)發(fā)，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下服用抗癲癇藥物，控制癲癇發(fā)作。同時(shí)值得注意的是，AS患兒的震顫、過度運(yùn)動(dòng)等行為臨床上有時(shí)易誤診為癲癇發(fā)作，從而造成過度治療。由于母親下次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比群體發(fā)病率高，同時(shí)通過絨毛取樣、羊膜腔穿刺、臍血管穿刺采集胎兒材料可以進(jìn)行產(chǎn)前診斷。從優(yōu)生優(yōu)育的角度來看，盡早診斷對(duì)于避免再次生育同病患兒和患者本人今后的生育具有指導(dǎo)作用。經(jīng)過產(chǎn)前診斷和篩查，可有效降低缺陷患兒的出生。