馬凡氏綜合征

今天，接到一位患者家長的網(wǎng)絡咨詢。患兒女性，11歲，確診馬凡綜合征5年，隨訪心臟彩超發(fā)現(xiàn)主動脈竇部血管逐年擴張，目前是5.1cm。家長問目前是否需要手術？如果不手術，需要注意哪些方面？有沒有藥物可以預防？馬凡綜合征是一種遺傳性結締組織病，在心血管方面，可能出現(xiàn)二尖瓣反流、主動脈瓣反流、主動脈擴張形成動脈瘤等。二尖瓣反流、主動脈瓣反流可能導致心臟擴大，引起心衰，最終需手術治療。而主動脈擴張，可能并發(fā)主動脈夾層破裂，所以也需要外科手術。那么主動脈血管直徑達到什么標準，就需要手術了呢？目前，比較權威的答案來自《2022年ACC/AHA主動脈疾病診斷和處理指南》。1.在馬凡綜合征患者中，當主動脈根部直徑>5.0cm時，建議手術置換主動脈根部和升主動脈（Class1，LevelB-NR）。?2.在馬凡綜合征患者中，主動脈根部直徑>4.5cm，且合并主動脈夾層高風險特征，當由多學科主動脈團隊中有經(jīng)驗的外科醫(yī)生實施時，替換主動脈根部和升主動脈的手術是合理的（Class2a，LevelB-NR）。?3.在馬凡綜合征患者中，最大主動脈根部橫截面積（cm2）與患者身高（m）之比>10，當由多學科主動脈團隊中有經(jīng)驗的外科醫(yī)生實施時，替換主動脈根部和升主動脈的手術是合理的（Class2a，LevelC-LD）。?4.在馬凡綜合征患者中，主動脈直徑接近手術閾值，是保留瓣膜根部替換術的候選患者，并且手術風險非常低，當由多學科主動脈團隊中有經(jīng)驗的外科醫(yī)生實施時，替換主動脈根部和升主動脈的手術可能是合理的（Class2b，LevelC-LD）。?馬凡綜合征中，主動脈并發(fā)癥高風險的相關因素：1.主動脈夾層家族史；2.快速的主動脈增長（>0.3cm/y）；3.彌漫性主動脈根部和升主動脈擴張；4.明顯椎動脈扭曲。

關注罕見病，綜合征性脊柱側彎：馬凡綜合征馬凡綜合征（Marfansyndrome）是一種影響結締組織的遺傳病，主要影響人體的心血管、眼睛和骨骼。從外觀上看，患有馬凡綜合征的人通常又高又瘦，手臂、腿、手指和腳趾的長度和比例顯著異于常人，胸骨向外突出或者凹陷，常合并脊柱側彎和扁平足。由于影響晶狀體、視網(wǎng)膜等結構，馬凡綜合征病人通常高度近視。最嚴重的并發(fā)癥是心血管系統(tǒng)病變，包括動脈夾層、動脈瘤、心臟瓣膜畸形，嚴重時可危及生命。心血管并發(fā)癥：動脈瘤：在血壓作用下菲薄的動脈壁膨出，類似于“爆胎”，多見于主動脈根部動脈夾層：動脈壁由多層結構形成，最內層出現(xiàn)破口后，血液涌入內層和外層結構之間，導致嚴重的胸背痛心臟瓣膜畸形：心臟瓣膜的結構和功能異常，增加心臟做功，可以導致心衰骨骼并發(fā)癥：脊柱：脊柱側彎肋骨：肋骨發(fā)育畸形，導致胸骨突出或者凹陷扁平足：常見足痛眼睛并發(fā)癥：晶狀體異位視網(wǎng)膜病變：視網(wǎng)膜撕裂或者脫落風險增加青光眼、白內障：年輕起病

評估兒童青少年生長發(fā)育生長水平：建議采用中國0~18歲兒童生長參照標準及生長曲線進行評價，若身長或身高低于-2SD或P3（即比上圖最左側還矮的）需考慮矮小癥，需進一步檢查排除各種慢性疾病、內分泌疾病、遺傳病及矮小相關綜合征。如身高超過+2S或P97（即比上圖最右側還高的），需進一步排除性早熟、Klinefelter綜合征、馬凡綜合征、巨人癥等疾病。

1、美托洛爾：屬于高選擇性β1受體阻斷藥（心臟選擇性β受體阻斷藥）。它阻斷β1受體，無膜穩(wěn)定作用。其阻斷β受體的作用約與普萘洛爾相等，但對β1受體的選擇性稍遜于阿替洛爾。美托洛爾對心臟的作用如減慢心率、抑制心收縮力、降低自律性和延緩房室傳導時間等與普萘洛爾、阿替洛爾相似。其對血管和支氣管平滑肌的收縮作用較普萘洛爾為弱，因此對呼吸道的影響也較小，但仍強于阿替洛爾。血壓的降低與血藥濃度不平行，而心率的降低則與血藥濃度呈線性關系。用于高血壓，心絞痛，心肌梗死，肥厚型心肌病，主動脈夾層，心律失常，心房顫動控制心室率，甲狀腺功能亢進癥，心臟神經(jīng)癥，慢性心力衰竭，室上性快速型心律失常，預防和治療急性心肌梗死患者的心肌缺血、快速型心律失常和胸痛。?在安全性方面，美托洛爾可見心率減慢，心臟傳導阻滯，血壓降低，心衰加重，外周血管痙攣導致的四肢冰冷或脈搏不能觸及，雷諾現(xiàn)象，疲乏和眩暈，抑郁，頭痛，多夢，失眠，幻覺，惡心，胃痛，便秘，腹瀉，氣急，關節(jié)痛，瘙癢，腹膜后腔纖維變性，耳聾，眼痛等。?2、比索洛爾：是一種高選擇性的β1受體阻斷劑，無內在擬交感活性和膜穩(wěn)定活性。對血管平滑肌的β1受體有高親和力，對支氣管和調節(jié)代謝的β2受體僅有很低的親和力。因此，本藥通常不會影響呼吸道阻力和β2受體調節(jié)的代謝效應。本藥在超出治療劑量時仍具有β1受體選擇性作用。無明顯的負性肌力效應。用于高血壓、冠心病、期前收縮、快速性室上性心動過速、中至重度慢性穩(wěn)定性心力衰竭。?在安全性方面，比索洛爾可見輕度乏力，胸悶，頭暈，心動過緩，嗜睡，心悸，頭痛和下肢水腫，腹瀉，便秘，惡心，腹疼，紅斑，瘙癢，血壓明顯下降，脈搏緩慢或房室傳導阻滯，麻刺感或四肢冰涼，肌肉無力，肌肉痛性痙攣及淚少，對伴有糖尿病的年老患者，其糖耐量可能降低，并掩蓋低血糖表現(xiàn)

現(xiàn)在的手機都有攝像頭，觀察一下攝像頭就知道前端有個鏡頭，里面有一枚凸透鏡，這起到匯聚光線至攝像頭后方的感光元件上的作用。眼睛的大致結構可以類比攝像頭，其前方也有一枚起凸透鏡作用的晶狀體。晶狀體通過一些精細的韌帶固定在眼球壁上。馬凡綜合征的患者，眼睛的這些韌帶強度會下降，就容易斷裂，一旦斷裂晶狀體就會向一側脫位。晶狀體脫位發(fā)生后，患者通常有顯著的視力下降。晶狀體脫位的重要病因是馬凡綜合征，所以這個病情對指示患者存在馬凡綜合征的特征性很強。但馬凡綜合征患者不一定發(fā)生晶狀體脫位，因為這些韌帶強度下降也要看起程度，而且通常是在一定的外力作用下，才會發(fā)生斷裂。這也提醒已經(jīng)診斷馬凡綜合征的患者，要注意保護眼睛。

2022年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）發(fā)布了《主動脈疾病診斷和管理指南》，為臨床醫(yī)生在主動脈相關疾病的診斷、篩查、藥物治療、手術治療和長期監(jiān)測方面提供了指導意見，我們將目前患友較為關注的馬凡氏綜合征相關的指南推薦內容的要點詳情整理如下，供各位患友參考。一、馬凡氏綜合征馬凡綜合征為一種遺傳性結締組織疾病，為常染色體顯性遺傳，患病特征為四肢、手指、腳趾細長不勻稱，身高明顯超出常人，伴有心血管系統(tǒng)異常，特別是合并的心臟瓣膜異常和主動脈瘤。該病同時可能影響其他器官，包括肺、眼、硬脊膜、硬顎等，具體如下：1.骨骼肌肉系統(tǒng)主要有四肢過分細長，蜘蛛指（趾），雙臂平伸指距大于身長，雙手下垂過膝，上半身比下半身長。長頭畸形、面窄、高腭弓、耳大且低位。皮下脂肪少，肌肉不發(fā)達，胸、腹、臂皮膚皺紋。肌張力低，呈無力型體質。韌帶、肌腱及關節(jié)囊伸長、松弛，關節(jié)過度伸展。有時見漏斗胸、雞胸、脊柱后凸、脊柱側凸、脊椎裂等。2.眼主要有晶狀體脫位或半脫位、高度近視、白內障、視網(wǎng)膜剝離、虹膜震顫等。男性多于女性。3.心血管系統(tǒng)約80%的患者伴有先天性心血管畸形。常見主動脈進行性擴張、主動脈瓣關閉不全，由于主動脈中層囊樣壞死而引起的主動脈竇瘤、夾層動脈瘤及破裂。二尖瓣脫垂、二尖瓣關閉不全、三尖瓣關閉不全亦屬本征重要表現(xiàn)?？珊喜⑾忍煨苑块g隔缺損、室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥、動脈導管未閉、主動脈縮窄等。也可合并各種心律失常如傳導阻滯、預激綜合征、房顫、房撲等。二、2022年ACC/AHA版本馬凡氏綜合征更新要點：（推薦等級：Ⅰ類推薦＞Ⅱa類推薦＞Ⅱb類推薦＞Ⅲ類推薦）要點1、對于馬凡氏綜合征患者，在第一次就診時建議行心臟彩超檢查，測量主動脈根部和升主動脈直徑，6個月后再次檢查，幫助明確主動脈的擴張速率:若穩(wěn)定，推薦每年進行心臟彩超監(jiān)測:若經(jīng)胸心臟彩超未充分顯示主動脈根部和/或升主動脈，推薦對進一步進行CT或MRI檢查。Ⅰ類推薦要點2、對于患有馬凡氏綜合征的成人，在心臟彩超檢查后，采用胸部CT或MRI來精確地測量主動脈直徑，評估其余超聲難以檢查到的胸部主動脈直徑是合理的。Ⅱa類推薦要點3、對于接受過主動脈根部置換術的馬凡氏綜合征患者，推若通過MRT(或CT)對胸主動脈進行影像監(jiān)測評估遠端主動脈的情況，最初每年進行一次;若直徑正常且2年后無變化，則每隔一年進行一次。Ⅰ類推薦要點4、對于接受主動脈根部置換術的馬凡氏綜合征患者，建議每3-5年進行一次影像監(jiān)測。Ⅱa類推薦要點5、對于馬凡氏綜合征患者，若無藥物的服用禁忌，推薦按照最大耐受劑量使用β受體阻滯劑或ARB藥物治療，延緩主動脈擴張。Ⅰ類推薦要點6、對于馬凡氏綜合征患者，若無藥物的服用禁忌，建議按照最大耐受劑量同時使用β受體阻滯劑和ARB藥物治療，延緩主動脈擴張。Ⅱa類推薦β受體阻滯劑禁忌：β受體阻滯劑禁用或慎用于下列情況:支氣管痙攣性哮喘、癥狀性低血壓、心動過緩或二度Ⅱ型以上房室傳導阻滯、心力衰竭伴顯著性鈉滯留需要大量利尿,以及血液動力學不穩(wěn)定需要靜脈應用正性肌力藥等。常用的β受體阻滯劑：阿替洛爾；美托洛爾(商品名倍他樂克)；鹽酸普萘洛爾（心得安）常用的ARB藥物又叫做血管緊張素轉換酶受體抑制劑：氯沙坦;纈沙坦;厄貝沙坦;奧美沙坦；等沙坦類ARB藥物禁忌：禁用于高血鉀、低血壓、雙腎動脈狹窄的患者，妊娠患者也不能使用要點7、對于患有馬凡氏綜合征且主動脈根部直徑≥5.0cm的患者，推薦外科手術置換主動脈根部和升主動脈。Ⅰ類推薦要點8、在馬凡氏綜合征患者中，主動脈根部直徑≥4.5cm且由醫(yī)生判斷存在主動脈夾層風險增加的風險，由經(jīng)驗豐富的多學科主動脈團隊的外科醫(yī)生進行主動脈根部和升主動脈置換手術是合理的。Ⅱa類推薦要點9、對于馬凡氏綜合征患者，如果其主動脈根部最大截面積(cm2)/身高(m)比例≥10cm2/m，提示擴張較為嚴重，由經(jīng)驗豐富的多學科主動脈團隊的外科醫(yī)生進行主動脈根部和升主動脈置換手術是合理的。Ⅱa類推薦要點10、在馬凡氏綜合征患者中，如果患者的主動脈弓、降主動脈或腹主動脈動脈瘤(非夾層)≥5.0cm，采用手術干預置換動脈瘤段是合理的。Ⅱa類推薦

雖然家族史在診斷標準中，被提到了很高的價值，但在國內存在一些特殊性。首先，國人能普遍享受到良好的醫(yī)療服務，也就二三十年的歷史，也就一代人的時間，所以上一代人以前的醫(yī)療、疾病情況，很多就是糊涂賬了；其次，國人普遍接受良好的教育，普及高中，也就一代人的時間，所以好多人，對于家族史，自己家的家族病史情況，也就不甚了了；再次，國人有隱晦家族疾病史的可能?；诖?，如何問出有價值的家族史，就有一定技巧了。對于懷疑馬凡綜合征者，問家族史時，我一般會有如下重點：1.血親關系，父母、兄弟姐妹、子女、其他血親，大致把pedigree建立一下。有時，親子關系得確認一下，有無收養(yǎng)或已知的非血親情況。2.年齡。3.死亡情況，猝死還是有已知疾病導致的消耗性緩慢死亡過程。4.疾病診斷5.身高、脊柱畸形、胸廓畸形、晶狀體脫位等普通人容易識別、描述的情況。6.對于疑似的家系成員，可否來院面診。特別強調一下，馬凡綜合征是重大遺傳性疾病，多問一句，多早期識別一個病人，那就是救人一命。

先來個圖片大致了解一下，兩圖攝于一31歲男性馬凡病人，上圖為膝蓋，下圖為腹部，胸肩部也有，但有紋身遮蓋。這種皮紋，類似的，大家熟悉度最高的是女性的妊娠紋。醫(yī)療專業(yè)人士，也熟知糖皮質激素相關的紫紋。還有就是生長紋，因青春期短期內身體快速生長，也會在大腿、臀部等部位出現(xiàn)類似的皮紋。肥胖紋，則是因體重快速增長后出現(xiàn)在腹部、臀部、大腿等部位的類似皮紋。以上這些不同機制形成的外觀類似的皮紋，其原理差不多。人的皮膚由表皮、真皮、皮下組織構成。真皮因糖皮質激素導致脆性增加而斷裂或因肥胖、妊娠、快速生長導致真皮張力過高而發(fā)生輕微斷裂后裂縫被拉伸愈合，透過菲薄的表皮就能看到這些皮紋。馬凡綜合征病人出現(xiàn)這種皮紋的原因是其真皮的強度下降而易于斷裂。馬凡綜合征的這種皮紋，拉丁學名為Striaedistensae，前一單詞為名詞，意為紋裂，后為形容詞，意為牽拉的、膨脹的、擴張的，所以該名詞個人認為最好翻譯為牽拉紋可能比較恰當，國內目前有翻譯為膨脹紋、萎縮紋等等。對于馬凡綜合征的病人，這種皮紋，可見于胸肩部、腹部、下肢（大腿、膝蓋、臀部）等部位。人群中有類似的皮紋的人很多，但大部分人可以有合理的其他解釋，比如妊娠、肥胖等。個人經(jīng)驗，如果皮紋發(fā)生于胸肩部，在排除其他造成皮紋的解釋后，則指示為馬凡綜合征的特異性更高。這是另一個青年男性病人胸肩部的皮紋，用黑線作了標注。這位全色皮紋特別嚴重。