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曲鑫主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦積水（Hydrocephalus）是一種由于腦脊液（CSF）在腦內(nèi)過(guò)度積聚而引起的一種病理狀態(tài)，常見(jiàn)于嬰幼兒、成年人及老年人。以下是有關(guān)腦積水的常見(jiàn)問(wèn)題及其解答：1.什么是腦積水？腦積水是指由于腦脊液的過(guò)度積聚，導(dǎo)致腦室系統(tǒng)擴(kuò)大并引發(fā)顱內(nèi)壓增高等相關(guān)癥狀的病理狀態(tài)。腦脊液是環(huán)繞大腦和脊髓的液體，起到緩沖、保護(hù)和運(yùn)送代謝廢物的作用。當(dāng)腦脊液循環(huán)或吸收出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致腦積水。按腦積水出現(xiàn)的位置分為腦內(nèi)積水（是我們常說(shuō)的，經(jīng)典的腦積水）和腦外積水（硬膜下積液）。2.腦積水的癥狀有哪些？腦積水的癥狀因年齡、急緩、病情嚴(yán)重程度以及病因不同而有所不同。常見(jiàn)的癥狀包括：?嬰幼兒：頭圍異常增大、囟門(mén)突出、哭鬧不安、發(fā)育遲緩等。?兒童和成人：頭痛、惡心嘔吐、視力模糊、行走不穩(wěn)、記憶力減退等。?老年人：步態(tài)不穩(wěn)、認(rèn)知障礙（類似癡呆）、尿失禁等，這通常稱為正常壓力腦積水。3.腦積水的常見(jiàn)原因有哪些？?先天性腦積水：如胚胎發(fā)育異常。?后天性繼發(fā)腦積水：如腦出血、腦膜炎、腦腫瘤、顱腦外傷等。?正常壓力腦積水（NPH）：多見(jiàn)于老年人，表現(xiàn)為步態(tài)異常、認(rèn)知功能下降和尿失禁，常與衰老相關(guān)。4.如何診斷腦積水？腦積水的診斷通常需要結(jié)合病史、體格檢查和影像學(xué)檢查：?CT或MRI掃描：示腦室系統(tǒng)擴(kuò)大，常伴有室周滲出?腦脊液檢查：通過(guò)腰椎穿刺測(cè)量顱內(nèi)壓，并通過(guò)壓腹壓頸試驗(yàn)，以幫助判斷腦脊液循環(huán)情況。5.腦積水的治療方法有哪些？?急性繼發(fā)性腦積水:予甘露醇、高滲氯化鈉等脫水，或予側(cè)腦室外引流術(shù)?急性腦積水及慢性腦積水?分流手術(shù)：目前最常見(jiàn)的治療方法，包括腦室腹腔分流、腰大池腹腔分流等，將多余的腦脊液引流到身體其他部位（如腹腔），以緩解顱內(nèi)壓。?內(nèi)鏡第三腦室造口術(shù)（ETV）：一種微創(chuàng)手術(shù)，通過(guò)內(nèi)鏡在腦室系統(tǒng)中打一個(gè)小孔，讓腦脊液繞過(guò)阻塞區(qū)，恢復(fù)正常的流通。?藥物治療：對(duì)于某些輕度腦積水的患者，可能會(huì)使用藥物控制癥狀，但藥物不能解決根本問(wèn)題。?隨訪觀察：對(duì)不典型腦積水或靜止性患者，采取隨訪觀察。6.腦積水能治愈嗎？如果早期診斷并及時(shí)治療，腦積水可以得到良好控制，尤其是通過(guò)分流手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)。但是，病情的恢復(fù)程度取決于病因、患者的年齡以及治療的及時(shí)性。7.腦積水分流術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥有哪些？盡管分流手術(shù)是常見(jiàn)且有效的治療方法，但也有一定風(fēng)險(xiǎn)，包括：?分流裝置阻塞：可能需要進(jìn)行額外手術(shù)更換或修理。?感染：手術(shù)引入的感染可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。?過(guò)度引流或引流不足：這可能導(dǎo)致顱內(nèi)壓過(guò)高或過(guò)低，引起相應(yīng)癥狀。8.如何預(yù)防腦積水？有些腦積水是無(wú)法預(yù)防的，特別是先天性的情況。然而，后天性的腦積水可以通過(guò)預(yù)防腦損傷、及時(shí)治療腦膜炎等相關(guān)疾病來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)。9.腦積水是否會(huì)遺傳？某些先天性腦積水可能有遺傳因素，但大多數(shù)腦積水病例與遺傳無(wú)關(guān)，尤其是老年人中的正常壓力腦積水。10.正常壓力腦積水（NPH）和其他形式的腦積水有何不同？特發(fā)性正常壓力性腦積水（iNPH）常見(jiàn)于老年人，雖然腦室擴(kuò)大但顱內(nèi)壓通常正?；蚵晕⑸摺Ｆ浒Y狀表現(xiàn)類似于阿爾茨海默病或帕金森病，容易被誤診。治療方法通常為分流術(shù)，效果因人而異。2024年09月21日
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熊建平副主任醫(yī)師 成都363醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦積水與腦外傷有密切聯(lián)系。一方面，腦外傷可能直接導(dǎo)致腦積水。嚴(yán)重的腦外傷如腦挫裂傷、顱內(nèi)出血等，出血可阻塞腦脊液循環(huán)通路，或者引起蛛網(wǎng)膜下腔出血后，導(dǎo)致腦脊液吸收障礙，從而引發(fā)腦積水。此外，腦外傷后的炎癥反應(yīng)、腦水腫等也可能影響腦脊液的循環(huán)和吸收，進(jìn)而促使腦積水的發(fā)生。另一方面，腦積水又會(huì)加重腦外傷的病情。腦積水可進(jìn)一步升高顱內(nèi)壓，加重腦損傷，影響神經(jīng)功能的恢復(fù)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐、視力下降、認(rèn)知障礙、行走不穩(wěn)等癥狀，甚至可能危及生命。2024年09月06日89
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦積水的遺傳學(xué)基礎(chǔ)：基因，通路，機(jī)制和全球影響腦積水（HC）的特點(diǎn)是腦脊液（CSF）動(dòng)力學(xué)異常（可能伴有或不伴有腦室擴(kuò)張），這可能導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高。如果不進(jìn)行治療，HC可能致命，并且嚴(yán)重影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。雖然傳統(tǒng)的CSF理論認(rèn)為CSF主要在側(cè)腦室的脈絡(luò)叢中產(chǎn)生，并通過(guò)門(mén)氏孔、第三腦室、腦導(dǎo)水管和第四腦室流動(dòng)，最終通過(guò)脊髓中央管和蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)散，由蛛網(wǎng)膜顆粒吸收，但這一模型目前已不再被視為定論。CSF流動(dòng)和/或CSF脈動(dòng)的解剖學(xué)中斷可能導(dǎo)致CSF積聚，被歸類為阻塞性或非交通性HC。然而，HC也可以是交通性的（即，沒(méi)有明顯的吸收障礙或阻塞），可能是由于對(duì)傷害的CSF增加產(chǎn)生、蛛網(wǎng)膜下腔吸收受損或由于皮層發(fā)育缺陷的結(jié)果。這些損傷反過(guò)來(lái)可能導(dǎo)致腦室擴(kuò)張等其他潛在的、備受爭(zhēng)議的病理生理機(jī)制。值得注意的是，HC的全球疾病負(fù)擔(dān)很高，無(wú)論治療與否，其致殘率和死亡率都很高。然而，HC的遺傳和機(jī)制基礎(chǔ)仍然了解不足，這主要是因?yàn)榧膊〉倪z傳復(fù)雜性和表型異質(zhì)性以及大規(guī)模人類遺傳學(xué)研究的成本。HC是多種遺傳綜合癥的組成部分，也是顱腦損傷（腦室內(nèi)出血（IVH）、感染等）的并發(fā)癥，是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天異常（例如，神經(jīng)管缺陷、Chiari畸形等）的組成部分，伴隨有包括癲癇和自閉癥在內(nèi)的多種并發(fā)癥表型。HC是一種高度多基因性疾病，不同功能和機(jī)制的基因增加了患病風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前治療HC的方法主要是外科手術(shù)，如植入腦室（-腹膜、心房等）分流管或進(jìn)行內(nèi)鏡第三腦室造口術(shù)（ETV），這些手術(shù)可能與脈絡(luò)叢電灼術(shù)（CPC）結(jié)合使用。盡管許多研究評(píng)估了這些手術(shù)的有效性和成本，但HC的長(zhǎng)期致殘率仍然很高，兩種治療都容易失敗。此外，盡管臨床試驗(yàn)已嘗試藥物策略治療HC，但尚未成功。此外，HC可能以正常壓力腦積水（NPH）的形式出現(xiàn)在成年期。對(duì)HC的遺傳結(jié)構(gòu)和分子病理生理的更精細(xì)和詳細(xì)的理解可能導(dǎo)致針對(duì)性藥物治療的發(fā)展。盡管眾多研究致力于確定導(dǎo)致腦積水（HC）的致病遺傳機(jī)制，基于個(gè)案研究和小鼠模型，但研究成本、患者及家庭的招募難度、較少的患者數(shù)量、個(gè)體變異的驗(yàn)證問(wèn)題（通常是新突變），以及生物模型與人類疾病間顯著的物種差異等，都是研究的關(guān)鍵局限因素。HC的病理生理學(xué)機(jī)制可能包括神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境的發(fā)育障礙、異常的纖毛室管膜細(xì)胞、腦室區(qū)的破壞，以及腦脊液的吸收和/或分泌異常。然而，對(duì)這些機(jī)制的理解多基于不同的模型系統(tǒng)，這些模型并不總能準(zhǔn)確反映人類HC的遺傳和病理生理基礎(chǔ)。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，種系遺傳變異會(huì)增加HC的風(fēng)險(xiǎn)；盡管如此，大多數(shù)HC病例在遺傳學(xué)上尚未有確切的解釋，并且很少進(jìn)行臨床基因檢測(cè)。揭示HC的共性和病因?qū)W特異性的遺傳構(gòu)造，可能揭開(kāi)病理生理的機(jī)制，并將遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素與臨床及手術(shù)結(jié)果聯(lián)系起來(lái)，這有望直接影響手術(shù)決策和臨床管理。盡管多個(gè)基因已被關(guān)聯(lián)到人類HC的病發(fā)機(jī)制，但識(shí)別和驗(yàn)證這些基因發(fā)現(xiàn)的研究設(shè)計(jì)、方法以及證據(jù)水平存在很大差異。揭示HC的遺傳基礎(chǔ)依賴于多個(gè)因素，但其中最關(guān)鍵的是涉及的臨床表型，因?yàn)镠C很少獨(dú)立出現(xiàn)。并發(fā)癥表型（如神經(jīng)管缺陷、原發(fā)性腦結(jié)構(gòu)疾病、癲癇、認(rèn)知發(fā)育遲滯等）以及先前的損傷——例如腦室內(nèi)出血或感染（如腦膜炎、顱內(nèi)膿腫或敗血癥）——單獨(dú)或共同作用，使得大多數(shù)傳統(tǒng)的診斷方法變得復(fù)雜。因此，為深化對(duì)HC遺傳學(xué)的理解，我們需要考量共現(xiàn)表型的程度及多個(gè)分子和遺傳數(shù)據(jù)的綜合。此外，要闡明人類特有的分子機(jī)制，研究代表不同人群的HC影響的人體組織顯得尤為重要。這里，我們綜述了關(guān)于人類HC的遺傳研究，并提出了推進(jìn)這一領(lǐng)域發(fā)展的建議。研究方法搜索策略：我們根據(jù)MeSH術(shù)語(yǔ)、關(guān)鍵詞及與腦積水(HC)和腦室擴(kuò)張相關(guān)的遺傳描述符，在美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)和在線人類孟德?tīng)栠z傳(OMIM)數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行了詳盡的英文文獻(xiàn)搜索。OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)也作為補(bǔ)充資源被查詢。我們確保了對(duì)跨多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)發(fā)現(xiàn)的條目進(jìn)行了識(shí)別。所有搜索過(guò)程均嚴(yán)格遵循PRISMA指南。我們的PubMed搜索策略包含以下條件：("HC"[Title/Abstract])OR("腦室擴(kuò)大"[Title/Abstract])；結(jié)合("HC"[MeSHTerms])OR("腦室擴(kuò)張"[MeSHTerms])和多個(gè)與遺傳研究相關(guān)的關(guān)鍵詞，如“孟德?tīng)枴?、“功能基因組學(xué)”、“全外顯子組測(cè)序”、“全基因組測(cè)序”、“基因分型”、“微陣列”、“全基因組關(guān)聯(lián)研究”、“GWAS”、“轉(zhuǎn)錄組范圍關(guān)聯(lián)研究”、“TWAS”、“基因表達(dá)”、“拷貝數(shù)變異”、“插入”、“缺失”、“鑲嵌現(xiàn)象”、“遺傳變異”、“近親繁殖”、“常染色體隱性遺傳”、“x連鎖隱性”、“x連鎖顯性”、“遺傳”、“繼承”、“非編碼”、“編碼”、“共表達(dá)”、“種系”、“連鎖”、“連鎖不平衡”、“遺傳咨詢”、“綜合癥”、“基因檢測(cè)”、“導(dǎo)水管狹窄”、“阻塞性HC”、“獲得性HC”、“先天性HC”、“蛋白質(zhì)組學(xué)”、“代謝組學(xué)”、“甲基化”、“突變”、“遺傳缺陷”、“功能獲得”、“功能喪失”等。在OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中使用“HC”或“腦室擴(kuò)大”作為搜索詞，以確定將HC視為其組成部分的遺傳疾病。搜索結(jié)果顯示共計(jì)審閱了671項(xiàng)條目，并排除了OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中的95項(xiàng)重復(fù)條目。最終，共識(shí)別了3,709項(xiàng)相關(guān)研究。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：我們最初通過(guò)摘要對(duì)上述搜索到的3,709項(xiàng)記錄進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)以下排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選：1)1970年以前發(fā)表的研究；2)缺乏遺傳數(shù)據(jù)的研究；3)未診斷為HC的研究；4)動(dòng)物研究。經(jīng)篩選，排除了2,652項(xiàng)研究。隨后，對(duì)剩余的1,057項(xiàng)研究進(jìn)行了全文審查以進(jìn)一步確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。在執(zhí)行相同的排除標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：1)1970年后發(fā)表的研究；2)兒科隊(duì)列研究（0-18歲）；3)初步遺傳分析研究；4)確診為HC的人類研究；5)人類參與者的研究。經(jīng)過(guò)評(píng)估，排除了2篇缺少英文版的研究。對(duì)最終納入的327項(xiàng)研究進(jìn)行了遺傳分析方法和類型的評(píng)估，并對(duì)包含的研究論文進(jìn)行了二次分析，以評(píng)估發(fā)表數(shù)量隨時(shí)間的變化、HC的地理和種族關(guān)聯(lián)、研究規(guī)模以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)表型的關(guān)聯(lián)。所有圖表均使用BioRender創(chuàng)建。結(jié)果人類腦積水（HC）可能由多種因素引起或與之關(guān)聯(lián)，包括結(jié)構(gòu)性腦疾病、纖毛功能異常、因腦腫瘤引發(fā)的腦脊液循環(huán)阻塞、神經(jīng)管缺陷、早產(chǎn)及生發(fā)基質(zhì)的脆弱性、新生兒時(shí)期全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱內(nèi)出血、進(jìn)化過(guò)程中的選擇壓力，以及被傳統(tǒng)視為孟德?tīng)栒系K的“遺傳”異常。因此，我們對(duì)人類HC的遺傳學(xué)研究進(jìn)行了全面回顧，旨在定量描述和概括不同病因?qū)C遺傳貢獻(xiàn)的當(dāng)前狀態(tài)。同時(shí)，遺傳易感性增加了上述所有因素以及HC本身的風(fēng)險(xiǎn)。因此，有必要深入理解基因?qū)ξｋU(xiǎn)因素及HC發(fā)展的多方面影響，這需要進(jìn)行高度詳細(xì)的表型組學(xué)分析。這里，我們匯總了涵蓋不同年齡段的人類HC遺傳學(xué)研究，包括關(guān)于HC的動(dòng)物模型研究，后者只是用來(lái)證實(shí)在人類中發(fā)現(xiàn)的基因和途徑，尤其是在進(jìn)化上具有一定程度的保守性的部分。我們認(rèn)為這一工作極為重要，因?yàn)槟X脊液和大腦發(fā)育的調(diào)控在進(jìn)化過(guò)程中顯示出明顯的差異，因此需要明確遺傳學(xué)如何在人類疾病中起作用。我們根據(jù)表型、分子特性或已知遺傳分類預(yù)先定義了研究類別，雖然許多類型的HC可以合理劃分為多個(gè)類別。繼發(fā)于導(dǎo)水管狹窄（AS）的腦積水研究研究已經(jīng)確定了多種基因突變作為導(dǎo)致導(dǎo)水管狹窄（AS）繼發(fā)的腦積水（HC）的潛在原因。這些突變位于11條不同染色體上，以X連鎖和常染色體遺傳模式出現(xiàn)。具體包括原鈣粘蛋白9（PCDH9）、免疫球蛋白超家族成員ISLR2、ATPaseNa+/K+轉(zhuǎn)運(yùn)亞基α3（ATP1A3）、L1細(xì)胞粘附分子（L1CAM）、FA互補(bǔ)組C（FAC）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3（FGFR3）、溶質(zhì)載體家族12成員6（SLC12A6）、碎屑細(xì)胞極性復(fù)合體成分2（CRB2）、Bardet-Biedl綜合征基因BBS7、podocin基因NPHS2、MPDZ、層粘連蛋白亞基β1（LAMB1）、α-葡萄糖苷酶（GAA）、ADAMTSL2以及IV型膠原α2鏈（COL4A2）。此外，X染色體p22.33區(qū)域重復(fù)、9號(hào)染色體長(zhǎng)臂12q22-q23.1區(qū)域缺失、SOX2基因突變以及溶質(zhì)載體家族12成員7（SLC12A7）突變也已被鑒定。這些基因的功能分析有望揭示繼發(fā)于AS的HC發(fā)病機(jī)制和臨床表型。例如，一些強(qiáng)直性脊柱炎患者可能顯示出腦干發(fā)育異常，導(dǎo)致導(dǎo)水管閉塞，而其他患者可能顯示出較為正常的解剖結(jié)構(gòu)，但卻與不清晰的腦脊液流動(dòng)模式相關(guān)。例如，ATP1A3基因編碼一種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和心室擴(kuò)張相關(guān)的ATP酶離子通道，SLC12A6編碼KCC3離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與AS及其他表型相關(guān)，如小鼠的周?chē)窠?jīng)病變和胼胝體發(fā)育不全。這些離子通道參與脈絡(luò)叢的發(fā)育，關(guān)鍵于神經(jīng)干細(xì)胞的成長(zhǎng)。ADAMTSL2基因編碼的糖蛋白與原纖維蛋白1相互作用，增強(qiáng)了TGFβ和成纖維細(xì)胞的功能，TGFβ又與骨骼發(fā)育不良和發(fā)育功能障礙相關(guān)。因此，多功能不同的基因?qū)е碌腁S以及在相關(guān)患者中觀察到的多種并發(fā)表型都有其特定的生物學(xué)意義。L1CAM相關(guān)腦積水研究回顧L1CAM基因突變與腦積水（HC）緊密相關(guān)，其獨(dú)特的表型已被詳細(xì)描述。早期的X連鎖分析揭示X染色體長(zhǎng)臂Xq28區(qū)域內(nèi)的突變與HC有關(guān)。進(jìn)一步的基因組分析確定，這些突變位于DXS52和F8C基因座之間。L1CAM基因變異是X連鎖HC的主要遺傳原因。這些變異涵蓋了L1CAM的3'末端開(kāi)放閱讀框及外顯子2-10。插入變異涉及外顯子18和L1CAM與AVPR2之間的連接序列，缺失或微缺失包含外顯子2、5-8、10、11、18、19、21-23、26和內(nèi)含子18及整個(gè)基因。錯(cuò)義變異則出現(xiàn)在外顯子1-16、18、20、21、24、27、28和內(nèi)含子2-4、6-8、10-15、18、21、22、24、26中。L1CAM外顯子8的無(wú)義突變與HC相關(guān)。L1CAM所有變異的總結(jié)如圖3和表3所示。L1CAM突變還與MASA綜合征（特征為智力低下、失語(yǔ)、步態(tài)拖慢、拇指內(nèi)收）和痙攣性截癱有關(guān)，顯示出L1CAM的多效性作用。丹迪·沃克畸形與HC的關(guān)聯(lián)丹迪·沃克畸形是小腦結(jié)構(gòu)異常，可能阻礙腦脊液流動(dòng)，且與原發(fā)性大腦發(fā)育改變有關(guān)，這一畸形有助于HC的發(fā)展。錯(cuò)義變異發(fā)現(xiàn)于叉頭盒C1（FOXC1）、fukutin（FKTN）、層粘連蛋白亞基γ1（LAMC1）、1-磷酸鞘氨醇磷酸酶2（SGPP2）和胞外囊復(fù)合體成分3樣2（EXOC3L2）等基因中。無(wú)義變異見(jiàn)于FKTN、巢蛋白1（NID1）和含鉀通道四聚化結(jié)構(gòu)域3（KCTD3）中。SIL1核苷酸交換因子（SIL1）呈現(xiàn)不間斷突變，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶2（CPT2）出現(xiàn)刪除插入變異。其他突變包括Zic家族成員2（ZIC2）和Zic家族成員5（ZIC5）。KMT2D以及位于2號(hào)染色體（2q36.1）、3號(hào)染色體（3q25.1）、6號(hào)染色體（6p24.1,6p25.3）、7號(hào)染色體（7p21.3）、8號(hào)染色體（8q21）、12號(hào)染色體（12q24）、13號(hào)染色體（13q32）和16號(hào)染色體（16q21）的區(qū)域都發(fā)現(xiàn)有相關(guān)變異。8p21區(qū)域的缺失導(dǎo)致了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子17（FGF17）的表達(dá)下調(diào)。室管膜細(xì)胞纖毛病與腦積水研究已總結(jié)了多個(gè)與腦積水（HC）發(fā)生有關(guān)的參與纖毛功能的基因。原發(fā)性纖毛病是多種孟德?tīng)柤膊〉姆诸悾渲泻芏喽紩?huì)導(dǎo)致HC。例如，在Meckel-Gruber綜合征基因MKS3、MKS過(guò)渡區(qū)復(fù)合體亞基1（MKS1）、鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)43（IFT43）、WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域35（IFT121）和含有2A型卷曲螺旋以及C2結(jié)構(gòu)域的CC2D2A中，觀察到了錯(cuò)義突變?？缒さ鞍?16（TMEM216）、PKHD1纖毛I(xiàn)PT結(jié)構(gòu)域以及含有纖毛病蛋白/多聚導(dǎo)管蛋白的PKHD1、腸細(xì)胞激酶（ICK）、KIAA0586的第14個(gè)外顯子、中心體蛋白83（CEP83）的第4和13個(gè)外顯子、SET結(jié)合因子2（SBF2）的第20、23、24、28、29、32和36個(gè)外顯子、鋅指E盒結(jié)合同源框1（ZEB1）的第9個(gè)外顯子和G蛋白亞基αi2（GNAI2）的第5個(gè)外顯子中發(fā)現(xiàn)了錯(cuò)義突變。在CC2D2A、MKS3、MKS1、動(dòng)力蛋白軸絲中間鏈2（DNAI2）、IFT121、叉頭框J1（FOXJ1）、KIAA0586的第2個(gè)外顯子、中心體蛋白55（CEP55）的第3個(gè)外顯子、CEP83的第3、4、7和13個(gè)外顯子以及SBF2的第11個(gè)外顯子中鑒定出無(wú)義突變。在CC2D2A、MKS3、MKS1、DNAI2、IFT121、FOXJ1、CEP83的第5和17個(gè)外顯子和ZEB1的第4個(gè)外顯子中發(fā)現(xiàn)了移碼突變的缺失和重復(fù)。含有WD重復(fù)序列的蛋白16（WDR16）的第2個(gè)外顯子被刪除。在WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域93（WDR93）中發(fā)現(xiàn)了其他突變。MKS3和MKS1的缺失與纖毛縮短和功能障礙相關(guān)，這表明它們?cè)诶w毛發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。TMEM216通過(guò)參與頂端極化和形成來(lái)促進(jìn)纖毛發(fā)育，并可能導(dǎo)致Joubert綜合征、Meckel綜合征以及相關(guān)綜合征。IFT43和IFT121與IFT-A復(fù)合物相互作用，是維持纖毛組織和調(diào)節(jié)鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)不可或缺的。此外，CEP83還與IFT蛋白相互作用，引導(dǎo)囊泡對(duì)接纖毛的形成。有患者因DNAI2突變被鑒定出來(lái)，該基因是外動(dòng)力蛋白臂復(fù)合物（ODA）的一個(gè)組成部分，直接關(guān)聯(lián)纖毛運(yùn)動(dòng)。ZEB1、SBF2和GNAI2則參與了以往確認(rèn)的與HC相關(guān)的其他信號(hào)通路。PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路與腦積水研究總結(jié)了參與HC發(fā)病機(jī)制的PI3K-Akt-mTOR細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)基因。這包括環(huán)指蛋白125（RNF125）、含有E3泛素蛋白連接酶家族成員1的HECT和RLD結(jié)構(gòu)域（HERC1）、AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶3（AKT3）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）、細(xì)胞周期蛋白D2（CCND2）、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基α（PIK3CA）、磷脂酰肌醇3-激酶調(diào)節(jié)亞基2（PIK3R2）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β（PDGFRB）。在PIK3CA中觀察到缺失，在PTEN中觀察到無(wú)義突變。1號(hào)染色體區(qū)域（1q42.3-q44）的缺失導(dǎo)致AKT3喪失。此外，還發(fā)現(xiàn)了其他基因的變異，如TRIM71、SWI/SNF相關(guān)的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子SMARCC1、叉頭盒J1（FOXJ1）、formin2（FMN2）、修補(bǔ)基因1（PTCH1）以及含有FXYD結(jié)構(gòu)域的FXYD2。PI3K-Akt-mTOR通路的多個(gè)基因凸顯了導(dǎo)致HC的共同分子機(jī)制。小鼠模型已經(jīng)證實(shí)HERC1（編碼E3泛素連接酶）對(duì)浦肯野細(xì)胞生理學(xué)和mTOR活性的影響。TRIM71和SMARCC1在小鼠腦室和上皮表達(dá)，表明這些基因位點(diǎn)的突變可能影響相應(yīng)區(qū)域，從而導(dǎo)致HC的發(fā)生。FOXJ1和FMN2的突變也被發(fā)現(xiàn)可以改變小鼠的神經(jīng)上皮完整性，并可能導(dǎo)致HC。攜帶PTCH1突變的小鼠顯示出室管膜細(xì)胞的完整性缺失。因此，多個(gè)基因的突變集中在PI3K-Akt-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑上，這與HC的發(fā)病生理過(guò)程密切相關(guān)。囊泡調(diào)節(jié)和細(xì)胞粘附在腦積水中的作用研究還詳細(xì)介紹了涉及囊泡調(diào)節(jié)和細(xì)胞粘附過(guò)程的基因突變，這對(duì)HC的發(fā)展起到了重要作用。在神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）中發(fā)現(xiàn)了錯(cuò)義突變，而分選蛋白SNX10則表現(xiàn)出無(wú)義突變。網(wǎng)格蛋白重鏈（CLTC）發(fā)生了移碼突變。其他基因，如帶有FG重復(fù)序列的RAB、含有多個(gè)PDZ結(jié)構(gòu)域的碎屑細(xì)胞極性復(fù)合物成分（MPDZ）、β1,3-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（B3GALTL）、SEC24同源物D和COPII外殼復(fù)合物成分（SEC24D）以及肌動(dòng)蛋白β（ACTB）中也發(fā)現(xiàn)了突變。GFAP對(duì)于白質(zhì)結(jié)構(gòu)的發(fā)育和髓鞘形成至關(guān)重要，這可能解釋了HC患者中常見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育相關(guān)并發(fā)癥。SNX10中磷脂酰肌醇結(jié)合域的突變暗示了內(nèi)體完整性受損和囊泡運(yùn)輸?shù)臐撛诓±頇C(jī)制。CLTC對(duì)于囊泡形成至關(guān)重要，其內(nèi)的突變可能會(huì)影響囊泡的穩(wěn)定性。RAB27A與Griscelli綜合征相關(guān)，該綜合征特征為白化、血液學(xué)異常和器官畸形，這可能與HC的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。SEC24通過(guò)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的輸出信號(hào)相互作用并調(diào)節(jié)貨物運(yùn)輸參與細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。此外，MPDZ在緊密連接中高度表達(dá)，其內(nèi)的突變可能會(huì)破壞組織屏障的通透性。B3GALTL與血小板反應(yīng)蛋白1型重復(fù)序列（TSR）蛋白家族互動(dòng)，其作用于調(diào)控和維持細(xì)胞間粘附的多功能性表明了其在HC發(fā)病中的潛在角色。糖基化缺陷與腦積水表中匯總了與HC相關(guān)的糖基化缺陷基因。在蛋白O-甘露糖激酶（POMK）和蛋白O-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶1（POMT1）中發(fā)現(xiàn)了無(wú)義突變，而在肌營(yíng)養(yǎng)不良聚糖1（DAG1）和含有類異戊二烯合酶結(jié)構(gòu)域的基因（ISPD）中發(fā)現(xiàn)了功能喪失突變。其他突變還包括凝血因子Va和VIIIa失活劑（PROC）、fukutin相關(guān)蛋白（FKRP）、蛋白O-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶2（POMT2）、蛋白O-連接甘露糖N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶1（β1,2-）（POMGNT1）、大木糖基和葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1（LARGE1）以及5號(hào)和6號(hào)染色體之間的易位。DAG1編碼的肌營(yíng)養(yǎng)不良聚糖與細(xì)胞外基質(zhì)的完整性以及許多神經(jīng)系統(tǒng)綜合征的遺傳原因密切相關(guān)。已知DAG1突變可能導(dǎo)致Walker-Warburg綜合征以及其他可能與HC相關(guān)的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。糖基化模式缺陷可能對(duì)肌營(yíng)養(yǎng)不良聚糖產(chǎn)生影響。例如，POMK的突變已被發(fā)現(xiàn)會(huì)損害α-肌營(yíng)養(yǎng)不良聚糖的糖基化，影響細(xì)胞骨架穩(wěn)定性。其他與糖基化錯(cuò)誤相關(guān)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良癥的基因還包括POMT1、POMT2、POMGNT1、FKRP、ISPD和LARGE1。生長(zhǎng)因子相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)與腦積水表中也總結(jié)了與生長(zhǎng)因子相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)功能障礙相關(guān)的基因突變。在成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（FGFR2）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3（FGFR3）、ZPR1鋅指（ZPR1）和原纖維蛋白1（FBN1）中觀察到了突變。特別地，F(xiàn)GFR2的外顯子7發(fā)現(xiàn)有錯(cuò)義突變，而FBN1的外顯子64出現(xiàn)了突變。FGFR突變?cè)谠S多綜合征中表現(xiàn)出多效性作用，包括克魯宗綜合征、杰克遜-韋斯綜合征、阿佩爾綜合征和菲弗綜合征。這些顱縫早閉綜合征與引起骨骼異常的HC以及FGFR突變有關(guān)，可能揭示了導(dǎo)致該表型的靜脈和腦脊液流出阻塞的機(jī)制。已知的FGFR突變主要是影響配體結(jié)合和酪氨酸激酶活性的功能突變。此外，ZPR1助于細(xì)胞增殖，F(xiàn)BN1與TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)，這表明它們可能對(duì)HC患者中觀察到的相關(guān)表型的發(fā)生機(jī)制有所貢獻(xiàn)。細(xì)胞外基質(zhì)缺陷與腦積水細(xì)胞外基質(zhì)缺陷在HC的形成中扮演了重要角色。fukutin（FKTN）、軟骨相關(guān)蛋白（CRTAP）、不同類型膠原蛋白的基因如VIII型α2鏈（COL8A2）、III型α1鏈（COL3A1）以及IV型α1鏈（COL4A1）等，都發(fā)現(xiàn)了突變。這些蛋白質(zhì)在細(xì)胞外基質(zhì)中起著至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)和功能作用。特別是，CRTAP基因突變與Cole-Carpenter綜合征相關(guān)，這種綜合征與HC密切相關(guān)。VCAM1、PTPRF等編碼的其他基底膜蛋白的變異，可能通過(guò)影響細(xì)胞外基質(zhì)的信號(hào)傳導(dǎo)而導(dǎo)致HC。例如，COL3A1的突變會(huì)損害其三螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，導(dǎo)致基底膜破壞并引起進(jìn)一步缺陷。在斑馬魚(yú)中，LAMB1的缺失已被發(fā)現(xiàn)破壞層粘連蛋白的完整性，這表明了其在致病機(jī)制中的可能作用。神經(jīng)發(fā)生與神經(jīng)干細(xì)胞生物學(xué)的影響神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)干細(xì)胞的調(diào)控同樣是HC形成的關(guān)鍵因素。SOX9、SLC29A3、ADGRG1、KIAA0556、GPSM2、TRIM71、SMARCC1、PTCH1等基因中發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)發(fā)生密切相關(guān)的變異。這些基因在大腦皮層發(fā)育和神經(jīng)元遷移過(guò)程中有著重要作用。例如，SOX9在小鼠神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)育和室管膜細(xì)胞維持中的缺失表明，它在HC的發(fā)生中可能扮演了致病角色。ADGRG1的突變可能通過(guò)干擾RhoA通路來(lái)影響大腦皮層的發(fā)育。GPSM2的變異可能通過(guò)改變細(xì)胞的方向性和平面性來(lái)導(dǎo)致神經(jīng)上皮功能異常，進(jìn)而影響大腦的正常發(fā)育。遺傳性癌癥綜合征與腦積水遺傳性癌癥綜合征的基因變異也被認(rèn)為是HC發(fā)展的一個(gè)重要因素。在NRAS、VHL、PTCH1、FANCC等基因中發(fā)現(xiàn)了突變，這些基因變異可能導(dǎo)致細(xì)胞增殖異常和信號(hào)通路的失調(diào)，最終影響大腦的發(fā)育。VHL相關(guān)的臨床突變可能影響蛋白質(zhì)的表達(dá)和降解，與或有或無(wú)腫瘤形成（如血管母細(xì)胞瘤）的患者HC的發(fā)展相關(guān)。Gorlin綜合征表現(xiàn)為多種中樞和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，而9號(hào)染色體的缺失可能與該綜合征的形成有關(guān)。此外，SUFU突變也與Gorlin綜合征相關(guān)，可能涉及刺猬信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常。WNT信號(hào)傳導(dǎo)WNT信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能和發(fā)育中起著多方面的作用。表13總結(jié)了在具有WNT通路缺陷的腦積水（HC）患者中發(fā)現(xiàn)的基因變異。研究發(fā)現(xiàn)，含有CC2D2A基因的2A型卷曲螺旋和C2結(jié)構(gòu)域以及含有CCDC88C基因的88C型卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域發(fā)生了突變。COACH綜合征，以小腦蚓部發(fā)育不全、認(rèn)知障礙、協(xié)調(diào)障礙、眼睛和肝臟問(wèn)題為特征，其相關(guān)基因與WNT信號(hào)通路相互作用，并與中心體穩(wěn)定性有關(guān)。此外，CCDC88C基因通過(guò)與Disheveled蛋白的互作而與WNT信號(hào)通路有關(guān)。這些Disheveled蛋白包含一個(gè)特定的結(jié)合域，可以與由CCDC88C基因座轉(zhuǎn)錄的鉤子相關(guān)蛋白互作。WNT信號(hào)通路在細(xì)胞間通信和胚胎發(fā)育中扮演多種角色，這暗示了可能的腦積水（HC）形成機(jī)制。轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和表觀遺傳調(diào)控在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后以及表觀遺傳調(diào)控方面，基因突變的調(diào)查揭示了HC發(fā)展的潛在機(jī)制。THO復(fù)合體亞基6（THOC6）和HYLS1中發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)義突變，以及FANCL發(fā)現(xiàn)的功能缺失突變都影響到了這些過(guò)程。其他包括IRF6、SNORD118、NFIA、SETBP1、SMARCB1、MAEL以及特定染色體區(qū)域的缺失，例如5號(hào)染色體的5q35.3和20q13.3的三體性，都指向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)在HC形成中的作用。特別地，THOC6被認(rèn)為與mRNA輸出相關(guān)，其與Beaulieu-Boycott-Innes綜合征有關(guān)，這表明mRNA輸出調(diào)節(jié)可能與HC表型有關(guān)聯(lián)。此外，HYLS1基因與Hydrolethalus綜合征相關(guān)，表現(xiàn)為HC和顱面畸形。SNORD118在核糖體生物學(xué)中發(fā)揮作用，并且與Labrune綜合征的腦積水表型有關(guān)，其特點(diǎn)是白質(zhì)腦病、顱內(nèi)囊腫和鈣化。盡管SETBP1的功能不完全清楚，但與Schinzel-Giedion綜合征相關(guān)的基因突變可能與HC發(fā)展有關(guān)。SMARCB1在染色質(zhì)重塑中起作用，進(jìn)一步影響轉(zhuǎn)錄活動(dòng)。而Maelstrom(MAEL)被多組學(xué)研究鑒定為HC的潛在預(yù)測(cè)因子。離子傳輸和調(diào)節(jié)至于離子轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)方面，水通道蛋白4（AQP4）和FLVCR血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（FLVCR2）的突變可能會(huì)影響到HC的發(fā)展。在17號(hào)染色體（17p13）上的突變影響到了TRPV3，這是一種陽(yáng)離子通道。AQP4在調(diào)節(jié)室管膜細(xì)胞上的水運(yùn)輸中發(fā)揮作用，其在小鼠中的基因敲除會(huì)導(dǎo)致間隙連接的破壞，改變腦脊液流動(dòng)，可能促使HC的形成。FLVCR2的突變與福勒綜合征相關(guān)，這種綜合征以HC和積水腦畸形為特征，表明溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和化學(xué)滲透調(diào)節(jié)的缺陷可能有助于HC的形成。正常壓力腦積水正常壓力腦積水（NPH）是一種交通性腦積水，在此情況下，腦脊液的逐步壓力增高被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致心室擴(kuò)張及腦脊液的進(jìn)一步積聚。表16匯總了在人類NPH研究中涉及的基因。Scm樣具有四個(gè)mbt結(jié)構(gòu)域1（SFMBT1）的基因中發(fā)現(xiàn)了內(nèi)含子2的缺失。纖毛和鞭毛相關(guān)蛋白43（CFAP43）發(fā)現(xiàn)有無(wú)義突變。導(dǎo)致ETINPH（特發(fā)性震顫和NPH）的基因位點(diǎn)在19號(hào)染色體的19q12-13.31區(qū)域。SFMBT1高度表達(dá)在室管膜細(xì)胞和大腦上皮細(xì)胞中，暗示基因座的突變可能導(dǎo)致腦脊液循環(huán)功能障礙。另外，在SFMBT1基因位點(diǎn)的內(nèi)含子2中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，暗示內(nèi)含子的缺失會(huì)影響功能。CWH43（人類細(xì)胞壁生物發(fā)生43）的缺失也與NPH有關(guān)。代謝在代謝方面，表17展示了參與代謝途徑的基因變異。細(xì)胞色素c氧化酶亞基6B1（COX6B1）、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）和硫酸酯酶修飾因子1（SUMF1）中都發(fā)現(xiàn)了突變。COX6B1的變異破壞了電子傳遞鏈，顯示出細(xì)胞能量學(xué)的改變可能促進(jìn)HC的形成。SUMF1編碼了甲酰甘氨酸生成酶（FGE），參與半胱氨酸殘基在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的修飾。MTHFR調(diào)節(jié)葉酸代謝，在先天性HC患者中該基因位點(diǎn)內(nèi)的突變?yōu)樘剿鞔x基因及其與疾病相關(guān)性提供了線索。細(xì)胞周期和細(xì)胞結(jié)構(gòu)細(xì)胞周期和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的基因在HC發(fā)展中也可能起到了作用。表18展示了相關(guān)基因突變。紡錘體卷曲螺旋蛋白1（SPDL1）、微管蛋白α3e（TUBA3E）、巢蛋白1（NID1）、tRNA剪接核酸內(nèi)切酶亞基15（TSEN15）等基因突變影響到了細(xì)胞的分裂和結(jié)構(gòu)。特別地，SPDL1被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)控有絲分裂檢查點(diǎn)，而其突變可能導(dǎo)致受影響細(xì)胞在中期停滯。TUBA3E通過(guò)編碼α微管蛋白保持微管的完整性，而TSEN15助于形成tRNA剪接相關(guān)的核酸內(nèi)切酶復(fù)合物，突變可能引起細(xì)胞分裂缺陷。P4HB編碼了參與膠原蛋白形成的酶亞基，其突變可能與細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的降低相關(guān)。脂質(zhì)結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)在HC的形成中發(fā)揮作用。表19總結(jié)了與HC相關(guān)的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)相關(guān)基因中的突變。例如，在橋樣脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員1（KIAA1109）以及葡萄糖基神經(jīng)酰胺酶β1（GBA）中發(fā)現(xiàn)了突變。果蠅中的KIAA1109直系同源物調(diào)控了磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2），從而影響神經(jīng)肌肉接頭的突觸生長(zhǎng)。GBA編碼的溶酶體酶負(fù)責(zé)糖脂的代謝。功能未知的基因功能未知的基因也可能與HC相關(guān)。表20收集了可能與HC病理學(xué)相關(guān)但功能尚不明確的基因變異。這些變異涉及特定染色體的三體性、四體性，以及染色體的缺失和微重復(fù)。這強(qiáng)調(diào)了探索和理解遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的重要性，以便提高診斷和預(yù)后的效率。這些遺傳發(fā)現(xiàn)的常染色體和性染色體位置在圖1和圖2中有所展示。遺傳性腦積水的全球負(fù)擔(dān)在全球范圍內(nèi)，遺傳性腦積水的研究存在明顯的地區(qū)差異。對(duì)于HC患病率較高的地區(qū)，如非洲和東亞，HC遺傳學(xué)研究嚴(yán)重不足。特別是撒哈拉以南非洲，沒(méi)有進(jìn)行或包含該地區(qū)人群的HC遺傳學(xué)研究。鑒于非洲基因組的多樣性和復(fù)雜性，以及多代人的環(huán)境壓力如新出現(xiàn)的病原體對(duì)基因組的塑造，了解該地區(qū)人群的遺傳風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。雖然目前還不能對(duì)HC遺傳相關(guān)形式的貢獻(xiàn)進(jìn)行流行病學(xué)估計(jì)，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)開(kāi)始突顯出在不同人群中進(jìn)行大規(guī)模遺傳學(xué)研究的必要性，并提供了對(duì)遺傳因素對(duì)HC潛在負(fù)擔(dān)的合理估計(jì)。希望本綜述能強(qiáng)調(diào)不同的HC機(jī)制、可能的病因復(fù)雜分子途徑，以及擴(kuò)大HC遺傳學(xué)研究在不同人群中的代表性的必要性。討論腦積水（HC）是一種復(fù)雜且多樣的疾病，它可能是多種遺傳性疾病的一部分，或者是由多種先前的環(huán)境因素引起的。由于HC是許多具有多樣性伴隨表型的綜合征組成部分，了解這些貢獻(xiàn)基因的遺傳多效性對(duì)于描繪該疾病的病理生理基礎(chǔ)至關(guān)重要。本綜述廣泛概述了HC的遺傳機(jī)制之間的聯(lián)系，包括表型的變異性、用于揭示遺傳信息的方法和對(duì)遺傳發(fā)現(xiàn)的廣泛驗(yàn)證，突出了這一領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)。盡管大多數(shù)研究是描述性的，但基于相關(guān)基因和潛在機(jī)制的廣泛假設(shè)已經(jīng)被提出。特別是，許多研究表明可能是神經(jīng)發(fā)生和初級(jí)大腦發(fā)育的改變，而不是腦脊液調(diào)節(jié)的直接改變，是潛在的病理生理機(jī)制?？傮w而言，隨著基因組技術(shù)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，以及越來(lái)越多的患者接受遺傳檢測(cè)，對(duì)HC的理解有望得到提高。然而，隨著該領(lǐng)域的發(fā)展，存在一些限制和需要考慮的問(wèn)題。人類遺傳學(xué)中持續(xù)存在的挑戰(zhàn)之一是確定相關(guān)遺傳發(fā)現(xiàn)的因果關(guān)系。傳統(tǒng)的驗(yàn)證技術(shù)，如使用模型生物（例如小鼠或大鼠）來(lái)重現(xiàn)相關(guān)的突變，尤其是在進(jìn)化上保守的情況下。然而，腦脊液的生理調(diào)節(jié)和大腦發(fā)育的機(jī)制在這些模型生物中與人類顯著不同，通常不能完全代表人類的疾病。HC的許多相關(guān)基因與其他表型相關(guān)，這可能掩蓋了揭示致病遺傳因素的次要特征。由于這種方法依賴于進(jìn)化上保守的基因產(chǎn)物，識(shí)別人類特異性疾病機(jī)制可能會(huì)受到限制。確定基因變異與HC表型之間關(guān)系的替代方法包括預(yù)測(cè)有害突變的結(jié)構(gòu)生物學(xué)模型；然而，這種方法沒(méi)有考慮到生理和表型異質(zhì)性。另外，這些方法通常依賴于原核系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)表達(dá)，限制了對(duì)翻譯后修飾和蛋白質(zhì)功能的全面理解。影響其他器官系統(tǒng)的性狀顯著共存，與HC相關(guān)的基因很可能表現(xiàn)出明顯的多效性。簡(jiǎn)單的單基因HC貢獻(xiàn)模型不太可能捕獲大多數(shù)病例的遺傳原因。即使在已知對(duì)HC有單基因貢獻(xiàn)的情況下，如L1CAM，也存在顯著的表型和遺傳變異。隨著定量遺傳學(xué)方法的改進(jìn)，我們懷疑更大比例的病例將具有多基因因素。由于HC是一種異質(zhì)性疾病，因此需要累積大量“同質(zhì)”病例來(lái)準(zhǔn)確量化可重復(fù)的遺傳關(guān)聯(lián)。用于確定HC的潛在遺傳貢獻(xiàn)的基因組技術(shù)差異很大。已經(jīng)使用了全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）、全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究（TWAS）、全外顯子測(cè)序（WES）和全基因組測(cè)序（WGS）等非靶向方法，但受到成本、樣本量以及技術(shù)專長(zhǎng)的限制。相比之下，靶向測(cè)序方法依賴于對(duì)相關(guān)基因位點(diǎn)的預(yù)先假設(shè)，引入了顯著的實(shí)驗(yàn)偏差。當(dāng)前的審查強(qiáng)調(diào)，HC的大多數(shù)遺傳研究都集中在疾病負(fù)擔(dān)較低的國(guó)家進(jìn)行。這反映了低收入和中等收入國(guó)家在遺傳學(xué)研究資源上的短缺。特別是撒哈拉以南非洲，盡管HC的負(fù)擔(dān)最重，但目前還沒(méi)有對(duì)這些人群進(jìn)行任何類型的HC遺傳學(xué)研究?？紤]到接觸傳染性病原體、群體隔離和祖先地理變化等環(huán)境壓力的影響，了解這些人群的遺傳風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于改善預(yù)防和治療策略至關(guān)重要?；蚣夹g(shù)的進(jìn)步和成本的降低預(yù)示著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新時(shí)代的到來(lái)。目前還未充分實(shí)現(xiàn)遺傳信息在指導(dǎo)HC治療方面的潛力。但隨著更多患者采用補(bǔ)充和趨同的基因組方法，并進(jìn)行長(zhǎng)期的臨床結(jié)果研究，我們可能將遺傳信息納入臨床護(hù)理?？紤]到本文和其他研究中強(qiáng)調(diào)的HC的遺傳結(jié)構(gòu)，我們預(yù)計(jì)創(chuàng)建多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）對(duì)于疾病預(yù)測(cè)和理解共病風(fēng)險(xiǎn)將是非常有臨床意義和實(shí)用性的。結(jié)論腦積水（HC）是一種遺傳上復(fù)雜且表型多樣的疾病。盡管有大量文獻(xiàn)描述HC的遺傳原因，但這篇綜合性的綜述強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步機(jī)制性研究的機(jī)會(huì)以及祖先代表性的差異。進(jìn)行遺傳學(xué)研究的嚴(yán)格程度不一，這凸顯了確定相關(guān)基因組改變的因果關(guān)系所面臨的挑戰(zhàn)、當(dāng)前模型系統(tǒng)的不足以及需要進(jìn)行人類特異性分子驗(yàn)證研究的需求。顯而易見(jiàn)，我們對(duì)HC的遺傳學(xué)理解還不完整，對(duì)HC相關(guān)基因的多效性的理解需要更深入。這項(xiàng)研究代表了對(duì)人類HC遺傳基礎(chǔ)的首次大規(guī)模系統(tǒng)性綜述，并指出了多個(gè)成熟領(lǐng)域供未來(lái)研究探索。2024年03月22日1912
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2023年12月28日319
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2023年12月06日117
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解東成副主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 神經(jīng)外科分院 一，搞清楚是否得了腦積水。什么是腦積水，是腦子進(jìn)水水多了嗎?其實(shí)，大部分病人并不是腦子進(jìn)水多了，往往是排出少了，也就是水蓄積了。簡(jiǎn)單分類:1.急性積水了，一般是梗阻了。癥狀是頭痛、惡心、嘔吐。2.慢性積水，一般是交通性積水，小孩子腦袋憋大了，成人走路不穩(wěn)，憋不住尿，智力下降。怎么搞清楚?CT或核磁，很容易診斷。二，能根治嗎?1.如果水排出梗阻了，憋住了，那么解除梗阻是關(guān)鍵。有腫瘤切腫瘤，有寄生蟲(chóng)取寄生蟲(chóng)。都有微創(chuàng)方法。就是開(kāi)顱手術(shù)也不可怕，為了根治，拼一下也值得。2.如果是慢性積水，如先天性積水，老年積水，就得想辦法把水引出來(lái)。一般是按一個(gè)外邊看不見(jiàn)的管道，把水引到肚子里。手術(shù)不大，1小時(shí)左右，效果也是很確切。但是，慢性積水的病人，往往有很長(zhǎng)時(shí)間病史了，水引出來(lái)，癥狀只會(huì)慢慢緩解，往往需要一個(gè)過(guò)程。總之，腦積水可以根治，但診斷很重要。急性積水必須盡早處理，慢性積水得仔細(xì)分析，盡量考慮周全。2023年11月23日123
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2023年11月09日54
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陳波主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 肝膽胰外科 醫(yī)生說(shuō)我有泥沙，磁共振只說(shuō)有積液，請(qǐng)問(wèn)泥沙和滴液是怎么回事嗎？那你這個(gè)磁共振上說(shuō)膽囊有積液，大部分是由膽囊頸部結(jié)石或者有泥沙結(jié)石引起的，要看一下磁共振，如果是膽囊積，它不會(huì)單純一個(gè)膽囊積液，一般是，所以說(shuō)你吃了一個(gè)藥，現(xiàn)在還要吃嗎？ 嗯，我不知道你這個(gè)你你把你你你等一會(huì)兒把你的磁共振報(bào)告和磁共振片子，最好還有你的B超報(bào)告上傳給我看，這個(gè)我實(shí)在是不知道你說(shuō)的個(gè)啥意思，你你這個(gè)表達(dá)的準(zhǔn)不準(zhǔn)確我都不知道好吧。 啊，那個(gè)表達(dá)的意思準(zhǔn)不準(zhǔn)確，你把你的報(bào)告上傳以后給我看吧。2023年05月07日39
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2023年04月25日156
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周夢(mèng)良副主任醫(yī)師 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦積水是一種常見(jiàn)病，如果診斷明確，其治療方式相對(duì)簡(jiǎn)單。所以腦積水難就難在診斷，特別是腦外傷和腦出血后發(fā)生的腦積水。而對(duì)于去掉了部分顱骨的腦積水，診斷更加困難，目前的很多治療還是有盲目性的。在咨詢的病人中可以看到，有一些并不傾向于腦積水診斷的患者，家屬寄予很大的希望進(jìn)行了手術(shù)，結(jié)果效果不好；也有一些明確的腦積水患者，康復(fù)了好幾個(gè)月后才引起醫(yī)生和家屬的重視，耽誤了最佳治療的時(shí)機(jī)。所以有必要讓家屬了解一些腦積水的基本常識(shí)。首先要從腦積水的分類說(shuō)起，我們最常把腦積水分為交通性腦積水和梗阻性腦積水兩大類別，所謂交通性腦積水也就是說(shuō)腦脊液循環(huán)的路上都是通暢的，最后吸收出了問(wèn)題；而梗阻性腦積水是腦脊液循環(huán)的路上被堵住了。這就像開(kāi)車(chē)在路上，梗阻性腦積水就等同于某一地段出現(xiàn)了車(chē)禍，導(dǎo)致了堵車(chē)（腦積水），而交通性腦積水就如同早晚高峰，沒(méi)有出現(xiàn)事故，但路面上車(chē)太多了，自然就緩行了。但是要談?wù)撃X積水，最好還是要按照病因來(lái)分，比如先天性腦積水多發(fā)生于小兒，為腦部特定結(jié)構(gòu)發(fā)育異常所致；特發(fā)性正常壓力腦積水多發(fā)生老年人（以后再辟文討論）；創(chuàng)傷性腦積水發(fā)生于腦外傷之后；腦出血后腦積水為腦出血之后發(fā)生的腦積水；感染后腦積水為顱內(nèi)感染（包括細(xì)菌、真菌和結(jié)合等）后發(fā)生的腦積水。對(duì)于我們經(jīng)常碰到的腦外傷及腦出血后腦積水，很多患者還拿掉了骨瓣，對(duì)于這些患者，更加特殊，也是我們需要去重視的，也是我們重點(diǎn)要去談的。事實(shí)上，腦積水的診斷主要取決于臨床表現(xiàn)和影像學(xué)（也就是頭顱CT、磁共振這些），但一定要注意，對(duì)于這些復(fù)雜的腦積水，這兩個(gè)方面都要?jiǎng)討B(tài)的來(lái)看，所以不是看一眼病人或者看一張片子就可以斷定腦積水的，或者說(shuō)斷定這種腦積水是需要治療的。要仔細(xì)分析整個(gè)病程，其中特別有幫助的是有的病人在恢復(fù)過(guò)程中，曾經(jīng)病情好轉(zhuǎn)過(guò)，后來(lái)又加重了。在這由輕再到重的過(guò)程中，一定是有原因的，有的是因?yàn)樗幬锔弊饔?，有的是因?yàn)榘l(fā)熱等問(wèn)題，但是最常見(jiàn)的是腦積水，所以有這個(gè)特征的患者一定要留意是否發(fā)生了腦積水，要做一個(gè)頭顱CT與之前的對(duì)比，有懷疑的話還要做一個(gè)腰椎穿刺，留取一些腦脊液來(lái)幫助診斷，放出腦脊液后患者病情只要有一點(diǎn)好轉(zhuǎn)，那就需要考慮腦積水了，這就是所謂的TAP試驗(yàn)。有的病人，顱骨在手術(shù)時(shí)去掉了，這些病人的腦積水更加復(fù)雜了。除了上面根據(jù)病情重-輕-重的過(guò)程或者做腰穿的方法之外，還可以通過(guò)骨窗壓力的觀察。理論上來(lái)說(shuō)，只要能坐起來(lái)或者站起來(lái)，病人的骨窗（沒(méi)有顱骨的地方）應(yīng)該是凹進(jìn)去的，如果病情穩(wěn)定了，骨窗還是凸出來(lái)的，要考慮是不是有腦積水。甚至很多病人，原來(lái)是凹進(jìn)去的，后來(lái)慢慢凸出來(lái)了，剛凸出來(lái)的時(shí)候其實(shí)就是開(kāi)始出現(xiàn)腦積水的時(shí)候。沒(méi)有顱骨的腦積水，腦子壓力不像其他類型腦積水，一般都是不高或者不是很高的。具體的機(jī)制，相對(duì)比較復(fù)雜，需要了解的可以參看我們的學(xué)術(shù)論文（見(jiàn)主題2和主題3，或網(wǎng)絡(luò)檢索）?？偟膩?lái)說(shuō)，腦外傷或腦出血之后的這一類繼發(fā)性腦積水，相對(duì)來(lái)說(shuō)診斷會(huì)比較困難一些，治療也復(fù)雜一些，有很多的特殊性。所以一般都需要在門(mén)診就診時(shí)把前前后后的片子都帶上，我們也會(huì)從前到后慢慢看一遍片子。需要做分流手術(shù)的病人，在做完手術(shù)后我們也會(huì)經(jīng)過(guò)反復(fù)多次的調(diào)壓，才會(huì)具有不錯(cuò)的治療效果。當(dāng)然，確實(shí)因?yàn)闄C(jī)制復(fù)雜，有少數(shù)病人并不能取得很好的效果。2023年03月19日258
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