腦積水

蛛網(wǎng)膜下腔出血患者突發(fā)腦積水是一種危急情況。腦積水可能導致顱內(nèi)壓急劇升高，引起頭痛、嘔吐、意識障礙等癥狀。對于這類患者，應(yīng)立即進行全面評估和緊急處理。醫(yī)生通常會密切監(jiān)測患者的生命體征、神經(jīng)功能狀態(tài)，采取降顱壓措施，如使用脫水藥物等。同時，可能需要考慮進行腦脊液引流等手術(shù)干預(yù)，以緩解腦積水對腦部的壓迫。及時有效的治療對于改善患者預(yù)后至關(guān)重要，爭取最大程度地減少腦部損傷，挽救患者生命。

腦積水（Hydrocephalus）是一種由于腦脊液（CSF）在腦內(nèi)過度積聚而引起的一種病理狀態(tài)，常見于嬰幼兒、成年人及老年人。以下是有關(guān)腦積水的常見問題及其解答：1.什么是腦積水？腦積水是指由于腦脊液的過度積聚，導致腦室系統(tǒng)擴大并引發(fā)顱內(nèi)壓增高等相關(guān)癥狀的病理狀態(tài)。腦脊液是環(huán)繞大腦和脊髓的液體，起到緩沖、保護和運送代謝廢物的作用。當腦脊液循環(huán)或吸收出現(xiàn)問題時，就會導致腦積水。按腦積水出現(xiàn)的位置分為腦內(nèi)積水（是我們常說的，經(jīng)典的腦積水）和腦外積水（硬膜下積液）。2.腦積水的癥狀有哪些？腦積水的癥狀因年齡、急緩、病情嚴重程度以及病因不同而有所不同。常見的癥狀包括：?嬰幼兒：頭圍異常增大、囟門突出、哭鬧不安、發(fā)育遲緩等。?兒童和成人：頭痛、惡心嘔吐、視力模糊、行走不穩(wěn)、記憶力減退等。?老年人：步態(tài)不穩(wěn)、認知障礙（類似癡呆）、尿失禁等，這通常稱為正常壓力腦積水。3.腦積水的常見原因有哪些？?先天性腦積水：如胚胎發(fā)育異常。?后天性繼發(fā)腦積水：如腦出血、腦膜炎、腦腫瘤、顱腦外傷等。?正常壓力腦積水（NPH）：多見于老年人，表現(xiàn)為步態(tài)異常、認知功能下降和尿失禁，常與衰老相關(guān)。4.如何診斷腦積水？腦積水的診斷通常需要結(jié)合病史、體格檢查和影像學檢查：?CT或MRI掃描：示腦室系統(tǒng)擴大，常伴有室周滲出?腦脊液檢查：通過腰椎穿刺測量顱內(nèi)壓，并通過壓腹壓頸試驗，以幫助判斷腦脊液循環(huán)情況。5.腦積水的治療方法有哪些？?急性繼發(fā)性腦積水:予甘露醇、高滲氯化鈉等脫水，或予側(cè)腦室外引流術(shù)?急性腦積水及慢性腦積水?分流手術(shù)：目前最常見的治療方法，包括腦室腹腔分流、腰大池腹腔分流等，將多余的腦脊液引流到身體其他部位（如腹腔），以緩解顱內(nèi)壓。?內(nèi)鏡第三腦室造口術(shù)（ETV）：一種微創(chuàng)手術(shù)，通過內(nèi)鏡在腦室系統(tǒng)中打一個小孔，讓腦脊液繞過阻塞區(qū)，恢復(fù)正常的流通。?藥物治療：對于某些輕度腦積水的患者，可能會使用藥物控制癥狀，但藥物不能解決根本問題。?隨訪觀察：對不典型腦積水或靜止性患者，采取隨訪觀察。6.腦積水能治愈嗎？如果早期診斷并及時治療，腦積水可以得到良好控制，尤其是通過分流手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)。但是，病情的恢復(fù)程度取決于病因、患者的年齡以及治療的及時性。7.腦積水分流術(shù)的風險和并發(fā)癥有哪些？盡管分流手術(shù)是常見且有效的治療方法，但也有一定風險，包括：?分流裝置阻塞：可能需要進行額外手術(shù)更換或修理。?感染：手術(shù)引入的感染可能導致嚴重后果。?過度引流或引流不足：這可能導致顱內(nèi)壓過高或過低，引起相應(yīng)癥狀。8.如何預(yù)防腦積水？有些腦積水是無法預(yù)防的，特別是先天性的情況。然而，后天性的腦積水可以通過預(yù)防腦損傷、及時治療腦膜炎等相關(guān)疾病來降低風險。9.腦積水是否會遺傳？某些先天性腦積水可能有遺傳因素，但大多數(shù)腦積水病例與遺傳無關(guān)，尤其是老年人中的正常壓力腦積水。10.正常壓力腦積水（NPH）和其他形式的腦積水有何不同？特發(fā)性正常壓力性腦積水（iNPH）常見于老年人，雖然腦室擴大但顱內(nèi)壓通常正?；蚵晕⑸?。其癥狀表現(xiàn)類似于阿爾茨海默病或帕金森病，容易被誤診。治療方法通常為分流術(shù)，效果因人而異。

腦積水與腦外傷有密切聯(lián)系。一方面，腦外傷可能直接導致腦積水。嚴重的腦外傷如腦挫裂傷、顱內(nèi)出血等，出血可阻塞腦脊液循環(huán)通路，或者引起蛛網(wǎng)膜下腔出血后，導致腦脊液吸收障礙，從而引發(fā)腦積水。此外，腦外傷后的炎癥反應(yīng)、腦水腫等也可能影響腦脊液的循環(huán)和吸收，進而促使腦積水的發(fā)生。另一方面，腦積水又會加重腦外傷的病情。腦積水可進一步升高顱內(nèi)壓，加重腦損傷，影響神經(jīng)功能的恢復(fù)，導致患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐、視力下降、認知障礙、行走不穩(wěn)等癥狀，甚至可能危及生命。

所有實體瘤患者40%會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中5%為腦膜轉(zhuǎn)移。目前文獻顯示生存期在1年左右。其主要癥狀表現(xiàn)為兩點，一是腦積水，二是神經(jīng)浸潤癥狀。腦膜轉(zhuǎn)移最常見的癥狀為頭痛和惡心（60%），其他表現(xiàn)有復(fù)視，聽力損傷，吞咽困難，精神變化，癲癇，還有脊柱的神經(jīng)癥狀。其典型影像學表現(xiàn)為線樣強化，或者結(jié)節(jié)樣強化，或者二者皆有，也有表現(xiàn)為單純腦積水的。腦膜轉(zhuǎn)移的診斷金標準是腦脊液中檢測出腫瘤細胞，但這種陽性率只有60-80%，其他的患者只能靠臨床癥狀和核磁表現(xiàn)去經(jīng)驗診斷，治療要跟患者家屬一起商量確認。腰穿抽取腦脊液一般不超過3次，每次爭取達到10ml，抽完后迅速送往病理科檢測，最遲不超過90分鐘。如果是在檢測不出腫瘤細胞，也可以去做基因檢測，看腦脊液里有沒有突變的DNA片段，協(xié)助診斷。腦膜轉(zhuǎn)移的治療，就是解決上述兩個癥狀。腦積水需要做分流，把腦子里多余的水引流到腹腔，讓腹膜幫著吸收。有腦室腹腔分流術(shù)，也有腰大池腹腔分流術(shù)，我們做腰大池腹腔分流術(shù)，又快又簡單。神經(jīng)浸潤癥狀，需要做鞘內(nèi)化療，一般在頭部植入一個ommaya囊，從囊內(nèi)打化療藥到腦室，打的藥有甲氨蝶呤，培美曲塞，塞替派，還有打曲妥珠單抗，也有一些研究打PD1，還有CAT細胞等。文獻報道，腦膜轉(zhuǎn)移做分流術(shù)可以持久緩解腦積水癥狀，而且還不會帶來腹膜種植的風險。如果通過鞘內(nèi)化療聯(lián)合腰大池腹腔分流還不能緩解頭痛，可以往腦室泵入嗎啡止痛，也是一種選擇。腦膜轉(zhuǎn)移做鞘內(nèi)化療和分流，是一種非常好的選擇，處理完之后，每2-3個月要復(fù)查頭顱核磁，看線樣強化和結(jié)節(jié)樣有沒消失，同時送檢腦脊液，觀察腫瘤細胞數(shù)目有沒減少和消失。

腰大池外引流是將引流管放置到腰大池內(nèi)引流腦脊液，是治療交通性腦積水、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、蛛網(wǎng)膜下腔出血等疾病的一種方法。腰大池引流的適應(yīng)癥：蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室出血、顱內(nèi)感染。腰大池引流的治療作用：降低顱內(nèi)壓、監(jiān)測顱內(nèi)壓、持續(xù)釋放血性或者感染性腦脊液。持續(xù)的腰大池引流的優(yōu)點：創(chuàng)傷小，成功率高；流速緩慢且均勻，可控制流速;帶管時間長；感染率低；經(jīng)鞘內(nèi)送檢腦脊液和治療比較方便。

在進行腦積水手術(shù)前，患者需要進行一系列的準備工作，以確保手術(shù)的順利進行和術(shù)后的恢復(fù)。以下是一些關(guān)鍵的準備步驟：1、全面的身體檢查：患者需要進行全面的身體檢查，包括心、肺、肝、腎等臟器的功能檢查，以及血壓、血糖、血脂等一般生命體征的檢查，以便了解患者的整體身體狀況，判斷是否適合進行手術(shù)。2、術(shù)前評估：醫(yī)生會根據(jù)患者的病史、體格檢查和影像學檢查結(jié)果，評估患者是否適合進行分流術(shù)。3、選擇合適的分流管：根據(jù)患者具體情況選擇合適的分流管，以降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。4、術(shù)前宣教：醫(yī)生會對患者進行術(shù)前宣教，告知手術(shù)的相關(guān)信息，如手術(shù)目的、手術(shù)風險等，以減輕焦慮和恐懼感。5、家屬配合：家屬應(yīng)在術(shù)前積極配合醫(yī)生進行護理，幫助患者進行必要的身體檢查和心理疏導。6、心理準備：患者及/或家屬應(yīng)了解手術(shù)的目的、手術(shù)過程、術(shù)后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥等，做好充分的心理準備，以積極的態(tài)度面對手術(shù)。家屬也應(yīng)了解手術(shù)的相關(guān)情況，做好心理準備，以便在手術(shù)過程中給予患者支持和鼓勵。7、術(shù)前禁食：患者在術(shù)前應(yīng)遵循醫(yī)生的建議，在規(guī)定時間內(nèi)停止進食和飲水，以避免在手術(shù)過程中出現(xiàn)意外。8、術(shù)前藥物準備：患者應(yīng)在術(shù)前按照醫(yī)生的建議停止使用某些藥物，如抗凝藥物、抗血小板藥物等，以避免在手術(shù)過程中出現(xiàn)出血等意外。以上準備工作有助于降低手術(shù)風險，提高手術(shù)成功率，并促進患者術(shù)后的恢復(fù)。請注意，不同患者具體情況可能會有所不同，因此在準備手術(shù)時，您應(yīng)該遵循主治醫(yī)生的具體指導和建議。______________________________________________________________________________那如何找我住院手術(shù)呢？目前我有2個執(zhí)業(yè)地點，最近一年我是在南寧市--中山大學附屬第一醫(yī)院廣西醫(yī)院工作，在這邊當副院長兼任神經(jīng)外科學科帶頭人。1、中山大學附屬第一醫(yī)院廣西醫(yī)院（醫(yī)保），門診和手術(shù)均為我本人，住院時間可根據(jù)患者情況酌情調(diào)整。流程：預(yù)約掛號（好大夫在線預(yù)約掛號）→醫(yī)生診斷病情、完善相應(yīng)檢查→開住院證→等待醫(yī)院通知住院有問題可以通過好大夫在線楊超主任的網(wǎng)上診室給我留言。我和我的團隊會在線為您解答，感謝您的選擇和信任。

腦室擴大大多數(shù)是由腦積水引起的，出現(xiàn)腦室擴大，顱內(nèi)壓增高，會引起頭暈頭痛，頭昏沉感為主的神經(jīng)科癥狀，嚴重的也可以引起腦疝，有生命危險。當然一些老年人、腦梗死后的人也多見腦室擴大，他們則不屬于腦積水，而是由于腦細胞萎縮和腦組織梗死后斑痕化纖維化牽拉所致的腦室擴張，與腦積水無關(guān)。

關(guān)于腦積水術(shù)前是否要行腰穿檢查，這兩天有的患者朋友們問，其實還是要必須做這種檢查的。原因在哪兒呢？就是啊，在大腦在腦積水的影響之下，腦室擴張，顱內(nèi)壓增高，我們做這種腰穿的檢查是去測量腦積液的壓力是否過高，還有呢，我們要看一下兒腦積液里是否有炎癥，或者有沒有出血。如果有炎癥，我們這個手術(shù)可能要注意時間，我們可能要先消炎，然后再選擇時間進行手術(shù)治療，如果有血性呢，我們要考慮哪個位置還在出。是否需要進一步處理。而且腰穿雖然是有創(chuàng)性檢查，但其實安全性很高，而且恢復(fù)很快，患者和家屬們不用過于擔心。

腦積水是腦內(nèi)液體異常聚集，通常需要行“腦室腹腔分流術(shù)”，通過一根分流管將腦內(nèi)的水引流到腹腔里。要點：腦積水手術(shù)后需要注意手術(shù)創(chuàng)口護理、飲食、活動和疼痛等方面。出院后還需注意分流管、強磁場等方面的注意事項。1、手術(shù)創(chuàng)口護理腦積水患者在術(shù)后要注意手術(shù)創(chuàng)口的護理，不要讓創(chuàng)口沾水，家屬也不要隨意揭開創(chuàng)口表面的紗布或繃帶查看創(chuàng)口的恢復(fù)情況，以免造成感染。2、飲食腦積水分流手術(shù)采用開腹或者腹腔鏡手術(shù)置入腹腔段管道，所以患者術(shù)后必須有肛門排氣排便之后才能進食，在放屁或者解大便之前必須禁食禁水，以避免腹痛、腹脹、嘔吐。開始進食后要先進流食，如雞湯、米湯、魚湯等，如果經(jīng)過一段時間的觀察，沒有任何不適患者則可以適量的進食一些流食，再逐漸轉(zhuǎn)為半流食，如小米粥、藕粉等，然后逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檎ｏ嬍场？梢远喑砸恍└缓瑑?yōu)質(zhì)蛋白和維生素的食物,如牛肉、豆腐、白菜、橙子等。避免吃辛辣刺激的食物，如剁椒、尖椒、生蒜、芥末等。需要注意保持大便通暢，防止引起腹壓增高傷口愈合不良。3、活動分流術(shù)后要臥床休息一段時間，后續(xù)可以遵醫(yī)囑開始下床活動。起初可以在床邊緩慢踱步，家屬注意攙扶，避免跌倒。然后慢慢轉(zhuǎn)變?yōu)樵谧呃然驑堑啦叫?，隨著病情好轉(zhuǎn)，可以逐漸增加運動時間。避免劇烈運動。4、頭痛因為顱內(nèi)高壓做分流手術(shù)的患者，手術(shù)前往往有頭痛，在手術(shù)后會迅速緩解，如果沒有緩解，要考慮分流管的參數(shù)可能不合適。如果手術(shù)后早期頭痛先緩解，幾天之后頭痛又復(fù)發(fā)加重，需要查頭部CT，明確診斷是不是有出血或者過度引流。1、按醫(yī)囑服藥。2、加強營養(yǎng)，進食高蛋白高熱量富有營養(yǎng)易消化飲食。3、注意氣溫變化，防止著涼。注意勞逸結(jié)合，保證睡眠。4、積極治療原發(fā)病，肢體活動障礙者，加強功能鍛煉，活動時要有人陪伴，防止發(fā)生意外。5、出院后一個月、三個月、半年、一年到醫(yī)院復(fù)診。注意觀察腹部及腦部癥狀，以防分流管阻塞，如有異常情況，隨時復(fù)診。6、其他特殊注意：①分流管走行的范圍內(nèi)避免進行針灸或其他有創(chuàng)的檢查及治療，以免損傷分流管或繼發(fā)感染。②避免接觸強磁場，以免分流泵檔位跳動，影響患者恢復(fù)。

腦積水的遺傳學基礎(chǔ)：基因，通路，機制和全球影響腦積水（HC）的特點是腦脊液（CSF）動力學異常（可能伴有或不伴有腦室擴張），這可能導致顱內(nèi)壓增高。如果不進行治療，HC可能致命，并且嚴重影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。雖然傳統(tǒng)的CSF理論認為CSF主要在側(cè)腦室的脈絡(luò)叢中產(chǎn)生，并通過門氏孔、第三腦室、腦導水管和第四腦室流動，最終通過脊髓中央管和蛛網(wǎng)膜下腔擴散，由蛛網(wǎng)膜顆粒吸收，但這一模型目前已不再被視為定論。CSF流動和/或CSF脈動的解剖學中斷可能導致CSF積聚，被歸類為阻塞性或非交通性HC。然而，HC也可以是交通性的（即，沒有明顯的吸收障礙或阻塞），可能是由于對傷害的CSF增加產(chǎn)生、蛛網(wǎng)膜下腔吸收受損或由于皮層發(fā)育缺陷的結(jié)果。這些損傷反過來可能導致腦室擴張等其他潛在的、備受爭議的病理生理機制。值得注意的是，HC的全球疾病負擔很高，無論治療與否，其致殘率和死亡率都很高。然而，HC的遺傳和機制基礎(chǔ)仍然了解不足，這主要是因為疾病的遺傳復(fù)雜性和表型異質(zhì)性以及大規(guī)模人類遺傳學研究的成本。HC是多種遺傳綜合癥的組成部分，也是顱腦損傷（腦室內(nèi)出血（IVH）、感染等）的并發(fā)癥，是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天異常（例如，神經(jīng)管缺陷、Chiari畸形等）的組成部分，伴隨有包括癲癇和自閉癥在內(nèi)的多種并發(fā)癥表型。HC是一種高度多基因性疾病，不同功能和機制的基因增加了患病風險。當前治療HC的方法主要是外科手術(shù)，如植入腦室（-腹膜、心房等）分流管或進行內(nèi)鏡第三腦室造口術(shù)（ETV），這些手術(shù)可能與脈絡(luò)叢電灼術(shù)（CPC）結(jié)合使用。盡管許多研究評估了這些手術(shù)的有效性和成本，但HC的長期致殘率仍然很高，兩種治療都容易失敗。此外，盡管臨床試驗已嘗試藥物策略治療HC，但尚未成功。此外，HC可能以正常壓力腦積水（NPH）的形式出現(xiàn)在成年期。對HC的遺傳結(jié)構(gòu)和分子病理生理的更精細和詳細的理解可能導致針對性藥物治療的發(fā)展。盡管眾多研究致力于確定導致腦積水（HC）的致病遺傳機制，基于個案研究和小鼠模型，但研究成本、患者及家庭的招募難度、較少的患者數(shù)量、個體變異的驗證問題（通常是新突變），以及生物模型與人類疾病間顯著的物種差異等，都是研究的關(guān)鍵局限因素。HC的病理生理學機制可能包括神經(jīng)干細胞微環(huán)境的發(fā)育障礙、異常的纖毛室管膜細胞、腦室區(qū)的破壞，以及腦脊液的吸收和/或分泌異常。然而，對這些機制的理解多基于不同的模型系統(tǒng)，這些模型并不總能準確反映人類HC的遺傳和病理生理基礎(chǔ)。越來越多的證據(jù)顯示，種系遺傳變異會增加HC的風險；盡管如此，大多數(shù)HC病例在遺傳學上尚未有確切的解釋，并且很少進行臨床基因檢測。揭示HC的共性和病因?qū)W特異性的遺傳構(gòu)造，可能揭開病理生理的機制，并將遺傳風險因素與臨床及手術(shù)結(jié)果聯(lián)系起來，這有望直接影響手術(shù)決策和臨床管理。盡管多個基因已被關(guān)聯(lián)到人類HC的病發(fā)機制，但識別和驗證這些基因發(fā)現(xiàn)的研究設(shè)計、方法以及證據(jù)水平存在很大差異。揭示HC的遺傳基礎(chǔ)依賴于多個因素，但其中最關(guān)鍵的是涉及的臨床表型，因為HC很少獨立出現(xiàn)。并發(fā)癥表型（如神經(jīng)管缺陷、原發(fā)性腦結(jié)構(gòu)疾病、癲癇、認知發(fā)育遲滯等）以及先前的損傷——例如腦室內(nèi)出血或感染（如腦膜炎、顱內(nèi)膿腫或敗血癥）——單獨或共同作用，使得大多數(shù)傳統(tǒng)的診斷方法變得復(fù)雜。因此，為深化對HC遺傳學的理解，我們需要考量共現(xiàn)表型的程度及多個分子和遺傳數(shù)據(jù)的綜合。此外，要闡明人類特有的分子機制，研究代表不同人群的HC影響的人體組織顯得尤為重要。這里，我們綜述了關(guān)于人類HC的遺傳研究，并提出了推進這一領(lǐng)域發(fā)展的建議。研究方法搜索策略：我們根據(jù)MeSH術(shù)語、關(guān)鍵詞及與腦積水(HC)和腦室擴張相關(guān)的遺傳描述符，在美國國家醫(yī)學圖書館PubMed數(shù)據(jù)庫和在線人類孟德爾遺傳(OMIM)數(shù)據(jù)庫中進行了詳盡的英文文獻搜索。OMIM數(shù)據(jù)庫也作為補充資源被查詢。我們確保了對跨多個數(shù)據(jù)庫重復(fù)發(fā)現(xiàn)的條目進行了識別。所有搜索過程均嚴格遵循PRISMA指南。我們的PubMed搜索策略包含以下條件：("HC"[Title/Abstract])OR("腦室擴大"[Title/Abstract])；結(jié)合("HC"[MeSHTerms])OR("腦室擴張"[MeSHTerms])和多個與遺傳研究相關(guān)的關(guān)鍵詞，如“孟德爾”、“功能基因組學”、“全外顯子組測序”、“全基因組測序”、“基因分型”、“微陣列”、“全基因組關(guān)聯(lián)研究”、“GWAS”、“轉(zhuǎn)錄組范圍關(guān)聯(lián)研究”、“TWAS”、“基因表達”、“拷貝數(shù)變異”、“插入”、“缺失”、“鑲嵌現(xiàn)象”、“遺傳變異”、“近親繁殖”、“常染色體隱性遺傳”、“x連鎖隱性”、“x連鎖顯性”、“遺傳”、“繼承”、“非編碼”、“編碼”、“共表達”、“種系”、“連鎖”、“連鎖不平衡”、“遺傳咨詢”、“綜合癥”、“基因檢測”、“導水管狹窄”、“阻塞性HC”、“獲得性HC”、“先天性HC”、“蛋白質(zhì)組學”、“代謝組學”、“甲基化”、“突變”、“遺傳缺陷”、“功能獲得”、“功能喪失”等。在OMIM數(shù)據(jù)庫中使用“HC”或“腦室擴大”作為搜索詞，以確定將HC視為其組成部分的遺傳疾病。搜索結(jié)果顯示共計審閱了671項條目，并排除了OMIM數(shù)據(jù)庫中的95項重復(fù)條目。最終，共識別了3,709項相關(guān)研究。納入和排除標準：我們最初通過摘要對上述搜索到的3,709項記錄進行評估，并根據(jù)以下排除標準進行篩選：1)1970年以前發(fā)表的研究；2)缺乏遺傳數(shù)據(jù)的研究；3)未診斷為HC的研究；4)動物研究。經(jīng)篩選，排除了2,652項研究。隨后，對剩余的1,057項研究進行了全文審查以進一步確定是否符合納入標準。在執(zhí)行相同的排除標準的同時，納入標準包括：1)1970年后發(fā)表的研究；2)兒科隊列研究（0-18歲）；3)初步遺傳分析研究；4)確診為HC的人類研究；5)人類參與者的研究。經(jīng)過評估，排除了2篇缺少英文版的研究。對最終納入的327項研究進行了遺傳分析方法和類型的評估，并對包含的研究論文進行了二次分析，以評估發(fā)表數(shù)量隨時間的變化、HC的地理和種族關(guān)聯(lián)、研究規(guī)模以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)表型的關(guān)聯(lián)。所有圖表均使用BioRender創(chuàng)建。結(jié)果人類腦積水（HC）可能由多種因素引起或與之關(guān)聯(lián)，包括結(jié)構(gòu)性腦疾病、纖毛功能異常、因腦腫瘤引發(fā)的腦脊液循環(huán)阻塞、神經(jīng)管缺陷、早產(chǎn)及生發(fā)基質(zhì)的脆弱性、新生兒時期全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱內(nèi)出血、進化過程中的選擇壓力，以及被傳統(tǒng)視為孟德爾障礙的“遺傳”異常。因此，我們對人類HC的遺傳學研究進行了全面回顧，旨在定量描述和概括不同病因?qū)C遺傳貢獻的當前狀態(tài)。同時，遺傳易感性增加了上述所有因素以及HC本身的風險。因此，有必要深入理解基因?qū)ξｋU因素及HC發(fā)展的多方面影響，這需要進行高度詳細的表型組學分析。這里，我們匯總了涵蓋不同年齡段的人類HC遺傳學研究，包括關(guān)于HC的動物模型研究，后者只是用來證實在人類中發(fā)現(xiàn)的基因和途徑，尤其是在進化上具有一定程度的保守性的部分。我們認為這一工作極為重要，因為腦脊液和大腦發(fā)育的調(diào)控在進化過程中顯示出明顯的差異，因此需要明確遺傳學如何在人類疾病中起作用。我們根據(jù)表型、分子特性或已知遺傳分類預(yù)先定義了研究類別，雖然許多類型的HC可以合理劃分為多個類別。繼發(fā)于導水管狹窄（AS）的腦積水研究研究已經(jīng)確定了多種基因突變作為導致導水管狹窄（AS）繼發(fā)的腦積水（HC）的潛在原因。這些突變位于11條不同染色體上，以X連鎖和常染色體遺傳模式出現(xiàn)。具體包括原鈣粘蛋白9（PCDH9）、免疫球蛋白超家族成員ISLR2、ATPaseNa+/K+轉(zhuǎn)運亞基α3（ATP1A3）、L1細胞粘附分子（L1CAM）、FA互補組C（FAC）、成纖維細胞生長因子受體3（FGFR3）、溶質(zhì)載體家族12成員6（SLC12A6）、碎屑細胞極性復(fù)合體成分2（CRB2）、Bardet-Biedl綜合征基因BBS7、podocin基因NPHS2、MPDZ、層粘連蛋白亞基β1（LAMB1）、α-葡萄糖苷酶（GAA）、ADAMTSL2以及IV型膠原α2鏈（COL4A2）。此外，X染色體p22.33區(qū)域重復(fù)、9號染色體長臂12q22-q23.1區(qū)域缺失、SOX2基因突變以及溶質(zhì)載體家族12成員7（SLC12A7）突變也已被鑒定。這些基因的功能分析有望揭示繼發(fā)于AS的HC發(fā)病機制和臨床表型。例如，一些強直性脊柱炎患者可能顯示出腦干發(fā)育異常，導致導水管閉塞，而其他患者可能顯示出較為正常的解剖結(jié)構(gòu)，但卻與不清晰的腦脊液流動模式相關(guān)。例如，ATP1A3基因編碼一種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和心室擴張相關(guān)的ATP酶離子通道，SLC12A6編碼KCC3離子轉(zhuǎn)運蛋白與AS及其他表型相關(guān)，如小鼠的周圍神經(jīng)病變和胼胝體發(fā)育不全。這些離子通道參與脈絡(luò)叢的發(fā)育，關(guān)鍵于神經(jīng)干細胞的成長。ADAMTSL2基因編碼的糖蛋白與原纖維蛋白1相互作用，增強了TGFβ和成纖維細胞的功能，TGFβ又與骨骼發(fā)育不良和發(fā)育功能障礙相關(guān)。因此，多功能不同的基因?qū)е碌腁S以及在相關(guān)患者中觀察到的多種并發(fā)表型都有其特定的生物學意義。L1CAM相關(guān)腦積水研究回顧L1CAM基因突變與腦積水（HC）緊密相關(guān)，其獨特的表型已被詳細描述。早期的X連鎖分析揭示X染色體長臂Xq28區(qū)域內(nèi)的突變與HC有關(guān)。進一步的基因組分析確定，這些突變位于DXS52和F8C基因座之間。L1CAM基因變異是X連鎖HC的主要遺傳原因。這些變異涵蓋了L1CAM的3'末端開放閱讀框及外顯子2-10。插入變異涉及外顯子18和L1CAM與AVPR2之間的連接序列，缺失或微缺失包含外顯子2、5-8、10、11、18、19、21-23、26和內(nèi)含子18及整個基因。錯義變異則出現(xiàn)在外顯子1-16、18、20、21、24、27、28和內(nèi)含子2-4、6-8、10-15、18、21、22、24、26中。L1CAM外顯子8的無義突變與HC相關(guān)。L1CAM所有變異的總結(jié)如圖3和表3所示。L1CAM突變還與MASA綜合征（特征為智力低下、失語、步態(tài)拖慢、拇指內(nèi)收）和痙攣性截癱有關(guān)，顯示出L1CAM的多效性作用。丹迪·沃克畸形與HC的關(guān)聯(lián)丹迪·沃克畸形是小腦結(jié)構(gòu)異常，可能阻礙腦脊液流動，且與原發(fā)性大腦發(fā)育改變有關(guān)，這一畸形有助于HC的發(fā)展。錯義變異發(fā)現(xiàn)于叉頭盒C1（FOXC1）、fukutin（FKTN）、層粘連蛋白亞基γ1（LAMC1）、1-磷酸鞘氨醇磷酸酶2（SGPP2）和胞外囊復(fù)合體成分3樣2（EXOC3L2）等基因中。無義變異見于FKTN、巢蛋白1（NID1）和含鉀通道四聚化結(jié)構(gòu)域3（KCTD3）中。SIL1核苷酸交換因子（SIL1）呈現(xiàn)不間斷突變，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶2（CPT2）出現(xiàn)刪除插入變異。其他突變包括Zic家族成員2（ZIC2）和Zic家族成員5（ZIC5）。KMT2D以及位于2號染色體（2q36.1）、3號染色體（3q25.1）、6號染色體（6p24.1,6p25.3）、7號染色體（7p21.3）、8號染色體（8q21）、12號染色體（12q24）、13號染色體（13q32）和16號染色體（16q21）的區(qū)域都發(fā)現(xiàn)有相關(guān)變異。8p21區(qū)域的缺失導致了成纖維細胞生長因子17（FGF17）的表達下調(diào)。室管膜細胞纖毛病與腦積水研究已總結(jié)了多個與腦積水（HC）發(fā)生有關(guān)的參與纖毛功能的基因。原發(fā)性纖毛病是多種孟德爾疾病的分類，其中很多都會導致HC。例如，在Meckel-Gruber綜合征基因MKS3、MKS過渡區(qū)復(fù)合體亞基1（MKS1）、鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運43（IFT43）、WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域35（IFT121）和含有2A型卷曲螺旋以及C2結(jié)構(gòu)域的CC2D2A中，觀察到了錯義突變。跨膜蛋白216（TMEM216）、PKHD1纖毛IPT結(jié)構(gòu)域以及含有纖毛病蛋白/多聚導管蛋白的PKHD1、腸細胞激酶（ICK）、KIAA0586的第14個外顯子、中心體蛋白83（CEP83）的第4和13個外顯子、SET結(jié)合因子2（SBF2）的第20、23、24、28、29、32和36個外顯子、鋅指E盒結(jié)合同源框1（ZEB1）的第9個外顯子和G蛋白亞基αi2（GNAI2）的第5個外顯子中發(fā)現(xiàn)了錯義突變。在CC2D2A、MKS3、MKS1、動力蛋白軸絲中間鏈2（DNAI2）、IFT121、叉頭框J1（FOXJ1）、KIAA0586的第2個外顯子、中心體蛋白55（CEP55）的第3個外顯子、CEP83的第3、4、7和13個外顯子以及SBF2的第11個外顯子中鑒定出無義突變。在CC2D2A、MKS3、MKS1、DNAI2、IFT121、FOXJ1、CEP83的第5和17個外顯子和ZEB1的第4個外顯子中發(fā)現(xiàn)了移碼突變的缺失和重復(fù)。含有WD重復(fù)序列的蛋白16（WDR16）的第2個外顯子被刪除。在WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域93（WDR93）中發(fā)現(xiàn)了其他突變。MKS3和MKS1的缺失與纖毛縮短和功能障礙相關(guān)，這表明它們在纖毛發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。TMEM216通過參與頂端極化和形成來促進纖毛發(fā)育，并可能導致Joubert綜合征、Meckel綜合征以及相關(guān)綜合征。IFT43和IFT121與IFT-A復(fù)合物相互作用，是維持纖毛組織和調(diào)節(jié)鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運不可或缺的。此外，CEP83還與IFT蛋白相互作用，引導囊泡對接纖毛的形成。有患者因DNAI2突變被鑒定出來，該基因是外動力蛋白臂復(fù)合物（ODA）的一個組成部分，直接關(guān)聯(lián)纖毛運動。ZEB1、SBF2和GNAI2則參與了以往確認的與HC相關(guān)的其他信號通路。PI3K-Akt-mTOR信號通路與腦積水研究總結(jié)了參與HC發(fā)病機制的PI3K-Akt-mTOR細胞信號通路相關(guān)基因。這包括環(huán)指蛋白125（RNF125）、含有E3泛素蛋白連接酶家族成員1的HECT和RLD結(jié)構(gòu)域（HERC1）、AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶3（AKT3）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）、細胞周期蛋白D2（CCND2）、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基α（PIK3CA）、磷脂酰肌醇3-激酶調(diào)節(jié)亞基2（PIK3R2）和血小板衍生生長因子受體β（PDGFRB）。在PIK3CA中觀察到缺失，在PTEN中觀察到無義突變。1號染色體區(qū)域（1q42.3-q44）的缺失導致AKT3喪失。此外，還發(fā)現(xiàn)了其他基因的變異，如TRIM71、SWI/SNF相關(guān)的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子SMARCC1、叉頭盒J1（FOXJ1）、formin2（FMN2）、修補基因1（PTCH1）以及含有FXYD結(jié)構(gòu)域的FXYD2。PI3K-Akt-mTOR通路的多個基因凸顯了導致HC的共同分子機制。小鼠模型已經(jīng)證實HERC1（編碼E3泛素連接酶）對浦肯野細胞生理學和mTOR活性的影響。TRIM71和SMARCC1在小鼠腦室和上皮表達，表明這些基因位點的突變可能影響相應(yīng)區(qū)域，從而導致HC的發(fā)生。FOXJ1和FMN2的突變也被發(fā)現(xiàn)可以改變小鼠的神經(jīng)上皮完整性，并可能導致HC。攜帶PTCH1突變的小鼠顯示出室管膜細胞的完整性缺失。因此，多個基因的突變集中在PI3K-Akt-mTOR信號轉(zhuǎn)導路徑上，這與HC的發(fā)病生理過程密切相關(guān)。囊泡調(diào)節(jié)和細胞粘附在腦積水中的作用研究還詳細介紹了涉及囊泡調(diào)節(jié)和細胞粘附過程的基因突變，這對HC的發(fā)展起到了重要作用。在神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）中發(fā)現(xiàn)了錯義突變，而分選蛋白SNX10則表現(xiàn)出無義突變。網(wǎng)格蛋白重鏈（CLTC）發(fā)生了移碼突變。其他基因，如帶有FG重復(fù)序列的RAB、含有多個PDZ結(jié)構(gòu)域的碎屑細胞極性復(fù)合物成分（MPDZ）、β1,3-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（B3GALTL）、SEC24同源物D和COPII外殼復(fù)合物成分（SEC24D）以及肌動蛋白β（ACTB）中也發(fā)現(xiàn)了突變。GFAP對于白質(zhì)結(jié)構(gòu)的發(fā)育和髓鞘形成至關(guān)重要，這可能解釋了HC患者中常見的神經(jīng)發(fā)育相關(guān)并發(fā)癥。SNX10中磷脂酰肌醇結(jié)合域的突變暗示了內(nèi)體完整性受損和囊泡運輸?shù)臐撛诓±頇C制。CLTC對于囊泡形成至關(guān)重要，其內(nèi)的突變可能會影響囊泡的穩(wěn)定性。RAB27A與Griscelli綜合征相關(guān)，該綜合征特征為白化、血液學異常和器官畸形，這可能與HC的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。SEC24通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的輸出信號相互作用并調(diào)節(jié)貨物運輸參與細胞內(nèi)運輸。此外，MPDZ在緊密連接中高度表達，其內(nèi)的突變可能會破壞組織屏障的通透性。B3GALTL與血小板反應(yīng)蛋白1型重復(fù)序列（TSR）蛋白家族互動，其作用于調(diào)控和維持細胞間粘附的多功能性表明了其在HC發(fā)病中的潛在角色。糖基化缺陷與腦積水表中匯總了與HC相關(guān)的糖基化缺陷基因。在蛋白O-甘露糖激酶（POMK）和蛋白O-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶1（POMT1）中發(fā)現(xiàn)了無義突變，而在肌營養(yǎng)不良聚糖1（DAG1）和含有類異戊二烯合酶結(jié)構(gòu)域的基因（ISPD）中發(fā)現(xiàn)了功能喪失突變。其他突變還包括凝血因子Va和VIIIa失活劑（PROC）、fukutin相關(guān)蛋白（FKRP）、蛋白O-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶2（POMT2）、蛋白O-連接甘露糖N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶1（β1,2-）（POMGNT1）、大木糖基和葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1（LARGE1）以及5號和6號染色體之間的易位。DAG1編碼的肌營養(yǎng)不良聚糖與細胞外基質(zhì)的完整性以及許多神經(jīng)系統(tǒng)綜合征的遺傳原因密切相關(guān)。已知DAG1突變可能導致Walker-Warburg綜合征以及其他可能與HC相關(guān)的肌營養(yǎng)不良癥。糖基化模式缺陷可能對肌營養(yǎng)不良聚糖產(chǎn)生影響。例如，POMK的突變已被發(fā)現(xiàn)會損害α-肌營養(yǎng)不良聚糖的糖基化，影響細胞骨架穩(wěn)定性。其他與糖基化錯誤相關(guān)導致營養(yǎng)不良癥的基因還包括POMT1、POMT2、POMGNT1、FKRP、ISPD和LARGE1。生長因子相關(guān)信號傳導與腦積水表中也總結(jié)了與生長因子相關(guān)信號傳導功能障礙相關(guān)的基因突變。在成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）、成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）、成纖維細胞生長因子受體3（FGFR3）、ZPR1鋅指（ZPR1）和原纖維蛋白1（FBN1）中觀察到了突變。特別地，F(xiàn)GFR2的外顯子7發(fā)現(xiàn)有錯義突變，而FBN1的外顯子64出現(xiàn)了突變。FGFR突變在許多綜合征中表現(xiàn)出多效性作用，包括克魯宗綜合征、杰克遜-韋斯綜合征、阿佩爾綜合征和菲弗綜合征。這些顱縫早閉綜合征與引起骨骼異常的HC以及FGFR突變有關(guān)，可能揭示了導致該表型的靜脈和腦脊液流出阻塞的機制。已知的FGFR突變主要是影響配體結(jié)合和酪氨酸激酶活性的功能突變。此外，ZPR1助于細胞增殖，F(xiàn)BN1與TGF-β信號傳導相關(guān)，這表明它們可能對HC患者中觀察到的相關(guān)表型的發(fā)生機制有所貢獻。細胞外基質(zhì)缺陷與腦積水細胞外基質(zhì)缺陷在HC的形成中扮演了重要角色。fukutin（FKTN）、軟骨相關(guān)蛋白（CRTAP）、不同類型膠原蛋白的基因如VIII型α2鏈（COL8A2）、III型α1鏈（COL3A1）以及IV型α1鏈（COL4A1）等，都發(fā)現(xiàn)了突變。這些蛋白質(zhì)在細胞外基質(zhì)中起著至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)和功能作用。特別是，CRTAP基因突變與Cole-Carpenter綜合征相關(guān)，這種綜合征與HC密切相關(guān)。VCAM1、PTPRF等編碼的其他基底膜蛋白的變異，可能通過影響細胞外基質(zhì)的信號傳導而導致HC。例如，COL3A1的突變會損害其三螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，導致基底膜破壞并引起進一步缺陷。在斑馬魚中，LAMB1的缺失已被發(fā)現(xiàn)破壞層粘連蛋白的完整性，這表明了其在致病機制中的可能作用。神經(jīng)發(fā)生與神經(jīng)干細胞生物學的影響神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)干細胞的調(diào)控同樣是HC形成的關(guān)鍵因素。SOX9、SLC29A3、ADGRG1、KIAA0556、GPSM2、TRIM71、SMARCC1、PTCH1等基因中發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)發(fā)生密切相關(guān)的變異。這些基因在大腦皮層發(fā)育和神經(jīng)元遷移過程中有著重要作用。例如，SOX9在小鼠神經(jīng)干細胞發(fā)育和室管膜細胞維持中的缺失表明，它在HC的發(fā)生中可能扮演了致病角色。ADGRG1的突變可能通過干擾RhoA通路來影響大腦皮層的發(fā)育。GPSM2的變異可能通過改變細胞的方向性和平面性來導致神經(jīng)上皮功能異常，進而影響大腦的正常發(fā)育。遺傳性癌癥綜合征與腦積水遺傳性癌癥綜合征的基因變異也被認為是HC發(fā)展的一個重要因素。在NRAS、VHL、PTCH1、FANCC等基因中發(fā)現(xiàn)了突變，這些基因變異可能導致細胞增殖異常和信號通路的失調(diào)，最終影響大腦的發(fā)育。VHL相關(guān)的臨床突變可能影響蛋白質(zhì)的表達和降解，與或有或無腫瘤形成（如血管母細胞瘤）的患者HC的發(fā)展相關(guān)。Gorlin綜合征表現(xiàn)為多種中樞和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的風險增加，而9號染色體的缺失可能與該綜合征的形成有關(guān)。此外，SUFU突變也與Gorlin綜合征相關(guān)，可能涉及刺猬信號傳導通路的異常。WNT信號傳導WNT信號通路在調(diào)節(jié)細胞功能和發(fā)育中起著多方面的作用。表13總結(jié)了在具有WNT通路缺陷的腦積水（HC）患者中發(fā)現(xiàn)的基因變異。研究發(fā)現(xiàn)，含有CC2D2A基因的2A型卷曲螺旋和C2結(jié)構(gòu)域以及含有CCDC88C基因的88C型卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域發(fā)生了突變。COACH綜合征，以小腦蚓部發(fā)育不全、認知障礙、協(xié)調(diào)障礙、眼睛和肝臟問題為特征，其相關(guān)基因與WNT信號通路相互作用，并與中心體穩(wěn)定性有關(guān)。此外，CCDC88C基因通過與Disheveled蛋白的互作而與WNT信號通路有關(guān)。這些Disheveled蛋白包含一個特定的結(jié)合域，可以與由CCDC88C基因座轉(zhuǎn)錄的鉤子相關(guān)蛋白互作。WNT信號通路在細胞間通信和胚胎發(fā)育中扮演多種角色，這暗示了可能的腦積水（HC）形成機制。轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和表觀遺傳調(diào)控在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后以及表觀遺傳調(diào)控方面，基因突變的調(diào)查揭示了HC發(fā)展的潛在機制。THO復(fù)合體亞基6（THOC6）和HYLS1中發(fā)現(xiàn)的錯義突變，以及FANCL發(fā)現(xiàn)的功能缺失突變都影響到了這些過程。其他包括IRF6、SNORD118、NFIA、SETBP1、SMARCB1、MAEL以及特定染色體區(qū)域的缺失，例如5號染色體的5q35.3和20q13.3的三體性，都指向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)在HC形成中的作用。特別地，THOC6被認為與mRNA輸出相關(guān)，其與Beaulieu-Boycott-Innes綜合征有關(guān)，這表明mRNA輸出調(diào)節(jié)可能與HC表型有關(guān)聯(lián)。此外，HYLS1基因與Hydrolethalus綜合征相關(guān)，表現(xiàn)為HC和顱面畸形。SNORD118在核糖體生物學中發(fā)揮作用，并且與Labrune綜合征的腦積水表型有關(guān)，其特點是白質(zhì)腦病、顱內(nèi)囊腫和鈣化。盡管SETBP1的功能不完全清楚，但與Schinzel-Giedion綜合征相關(guān)的基因突變可能與HC發(fā)展有關(guān)。SMARCB1在染色質(zhì)重塑中起作用，進一步影響轉(zhuǎn)錄活動。而Maelstrom(MAEL)被多組學研究鑒定為HC的潛在預(yù)測因子。離子傳輸和調(diào)節(jié)至于離子轉(zhuǎn)運和調(diào)節(jié)方面，水通道蛋白4（AQP4）和FLVCR血紅素轉(zhuǎn)運蛋白2（FLVCR2）的突變可能會影響到HC的發(fā)展。在17號染色體（17p13）上的突變影響到了TRPV3，這是一種陽離子通道。AQP4在調(diào)節(jié)室管膜細胞上的水運輸中發(fā)揮作用，其在小鼠中的基因敲除會導致間隙連接的破壞，改變腦脊液流動，可能促使HC的形成。FLVCR2的突變與福勒綜合征相關(guān)，這種綜合征以HC和積水腦畸形為特征，表明溶質(zhì)轉(zhuǎn)運和化學滲透調(diào)節(jié)的缺陷可能有助于HC的形成。正常壓力腦積水正常壓力腦積水（NPH）是一種交通性腦積水，在此情況下，腦脊液的逐步壓力增高被認為會導致心室擴張及腦脊液的進一步積聚。表16匯總了在人類NPH研究中涉及的基因。Scm樣具有四個mbt結(jié)構(gòu)域1（SFMBT1）的基因中發(fā)現(xiàn)了內(nèi)含子2的缺失。纖毛和鞭毛相關(guān)蛋白43（CFAP43）發(fā)現(xiàn)有無義突變。導致ETINPH（特發(fā)性震顫和NPH）的基因位點在19號染色體的19q12-13.31區(qū)域。SFMBT1高度表達在室管膜細胞和大腦上皮細胞中，暗示基因座的突變可能導致腦脊液循環(huán)功能障礙。另外，在SFMBT1基因位點的內(nèi)含子2中發(fā)現(xiàn)了一個結(jié)合位點，暗示內(nèi)含子的缺失會影響功能。CWH43（人類細胞壁生物發(fā)生43）的缺失也與NPH有關(guān)。代謝在代謝方面，表17展示了參與代謝途徑的基因變異。細胞色素c氧化酶亞基6B1（COX6B1）、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）和硫酸酯酶修飾因子1（SUMF1）中都發(fā)現(xiàn)了突變。COX6B1的變異破壞了電子傳遞鏈，顯示出細胞能量學的改變可能促進HC的形成。SUMF1編碼了甲酰甘氨酸生成酶（FGE），參與半胱氨酸殘基在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的修飾。MTHFR調(diào)節(jié)葉酸代謝，在先天性HC患者中該基因位點內(nèi)的突變?yōu)樘剿鞔x基因及其與疾病相關(guān)性提供了線索。細胞周期和細胞結(jié)構(gòu)細胞周期和細胞結(jié)構(gòu)的基因在HC發(fā)展中也可能起到了作用。表18展示了相關(guān)基因突變。紡錘體卷曲螺旋蛋白1（SPDL1）、微管蛋白α3e（TUBA3E）、巢蛋白1（NID1）、tRNA剪接核酸內(nèi)切酶亞基15（TSEN15）等基因突變影響到了細胞的分裂和結(jié)構(gòu)。特別地，SPDL1被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)控有絲分裂檢查點，而其突變可能導致受影響細胞在中期停滯。TUBA3E通過編碼α微管蛋白保持微管的完整性，而TSEN15助于形成tRNA剪接相關(guān)的核酸內(nèi)切酶復(fù)合物，突變可能引起細胞分裂缺陷。P4HB編碼了參與膠原蛋白形成的酶亞基，其突變可能與細胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的降低相關(guān)。脂質(zhì)結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)在HC的形成中發(fā)揮作用。表19總結(jié)了與HC相關(guān)的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)相關(guān)基因中的突變。例如，在橋樣脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白家族成員1（KIAA1109）以及葡萄糖基神經(jīng)酰胺酶β1（GBA）中發(fā)現(xiàn)了突變。果蠅中的KIAA1109直系同源物調(diào)控了磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2），從而影響神經(jīng)肌肉接頭的突觸生長。GBA編碼的溶酶體酶負責糖脂的代謝。功能未知的基因功能未知的基因也可能與HC相關(guān)。表20收集了可能與HC病理學相關(guān)但功能尚不明確的基因變異。這些變異涉及特定染色體的三體性、四體性，以及染色體的缺失和微重復(fù)。這強調(diào)了探索和理解遺傳風險因素的重要性，以便提高診斷和預(yù)后的效率。這些遺傳發(fā)現(xiàn)的常染色體和性染色體位置在圖1和圖2中有所展示。遺傳性腦積水的全球負擔在全球范圍內(nèi)，遺傳性腦積水的研究存在明顯的地區(qū)差異。對于HC患病率較高的地區(qū)，如非洲和東亞，HC遺傳學研究嚴重不足。特別是撒哈拉以南非洲，沒有進行或包含該地區(qū)人群的HC遺傳學研究。鑒于非洲基因組的多樣性和復(fù)雜性，以及多代人的環(huán)境壓力如新出現(xiàn)的病原體對基因組的塑造，了解該地區(qū)人群的遺傳風險至關(guān)重要。雖然目前還不能對HC遺傳相關(guān)形式的貢獻進行流行病學估計，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)開始突顯出在不同人群中進行大規(guī)模遺傳學研究的必要性，并提供了對遺傳因素對HC潛在負擔的合理估計。希望本綜述能強調(diào)不同的HC機制、可能的病因復(fù)雜分子途徑，以及擴大HC遺傳學研究在不同人群中的代表性的必要性。討論腦積水（HC）是一種復(fù)雜且多樣的疾病，它可能是多種遺傳性疾病的一部分，或者是由多種先前的環(huán)境因素引起的。由于HC是許多具有多樣性伴隨表型的綜合征組成部分，了解這些貢獻基因的遺傳多效性對于描繪該疾病的病理生理基礎(chǔ)至關(guān)重要。本綜述廣泛概述了HC的遺傳機制之間的聯(lián)系，包括表型的變異性、用于揭示遺傳信息的方法和對遺傳發(fā)現(xiàn)的廣泛驗證，突出了這一領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)。盡管大多數(shù)研究是描述性的，但基于相關(guān)基因和潛在機制的廣泛假設(shè)已經(jīng)被提出。特別是，許多研究表明可能是神經(jīng)發(fā)生和初級大腦發(fā)育的改變，而不是腦脊液調(diào)節(jié)的直接改變，是潛在的病理生理機制?？傮w而言，隨著基因組技術(shù)在臨床實踐中的應(yīng)用越來越廣泛，以及越來越多的患者接受遺傳檢測，對HC的理解有望得到提高。然而，隨著該領(lǐng)域的發(fā)展，存在一些限制和需要考慮的問題。人類遺傳學中持續(xù)存在的挑戰(zhàn)之一是確定相關(guān)遺傳發(fā)現(xiàn)的因果關(guān)系。傳統(tǒng)的驗證技術(shù)，如使用模型生物（例如小鼠或大鼠）來重現(xiàn)相關(guān)的突變，尤其是在進化上保守的情況下。然而，腦脊液的生理調(diào)節(jié)和大腦發(fā)育的機制在這些模型生物中與人類顯著不同，通常不能完全代表人類的疾病。HC的許多相關(guān)基因與其他表型相關(guān)，這可能掩蓋了揭示致病遺傳因素的次要特征。由于這種方法依賴于進化上保守的基因產(chǎn)物，識別人類特異性疾病機制可能會受到限制。確定基因變異與HC表型之間關(guān)系的替代方法包括預(yù)測有害突變的結(jié)構(gòu)生物學模型；然而，這種方法沒有考慮到生理和表型異質(zhì)性。另外，這些方法通常依賴于原核系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)表達，限制了對翻譯后修飾和蛋白質(zhì)功能的全面理解。影響其他器官系統(tǒng)的性狀顯著共存，與HC相關(guān)的基因很可能表現(xiàn)出明顯的多效性。簡單的單基因HC貢獻模型不太可能捕獲大多數(shù)病例的遺傳原因。即使在已知對HC有單基因貢獻的情況下，如L1CAM，也存在顯著的表型和遺傳變異。隨著定量遺傳學方法的改進，我們懷疑更大比例的病例將具有多基因因素。由于HC是一種異質(zhì)性疾病，因此需要累積大量“同質(zhì)”病例來準確量化可重復(fù)的遺傳關(guān)聯(lián)。用于確定HC的潛在遺傳貢獻的基因組技術(shù)差異很大。已經(jīng)使用了全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）、全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究（TWAS）、全外顯子測序（WES）和全基因組測序（WGS）等非靶向方法，但受到成本、樣本量以及技術(shù)專長的限制。相比之下，靶向測序方法依賴于對相關(guān)基因位點的預(yù)先假設(shè)，引入了顯著的實驗偏差。當前的審查強調(diào)，HC的大多數(shù)遺傳研究都集中在疾病負擔較低的國家進行。這反映了低收入和中等收入國家在遺傳學研究資源上的短缺。特別是撒哈拉以南非洲，盡管HC的負擔最重，但目前還沒有對這些人群進行任何類型的HC遺傳學研究?？紤]到接觸傳染性病原體、群體隔離和祖先地理變化等環(huán)境壓力的影響，了解這些人群的遺傳風險對于改善預(yù)防和治療策略至關(guān)重要?；蚣夹g(shù)的進步和成本的降低預(yù)示著精準醫(yī)學新時代的到來。目前還未充分實現(xiàn)遺傳信息在指導HC治療方面的潛力。但隨著更多患者采用補充和趨同的基因組方法，并進行長期的臨床結(jié)果研究，我們可能將遺傳信息納入臨床護理?？紤]到本文和其他研究中強調(diào)的HC的遺傳結(jié)構(gòu)，我們預(yù)計創(chuàng)建多基因風險評分（PRS）對于疾病預(yù)測和理解共病風險將是非常有臨床意義和實用性的。結(jié)論腦積水（HC）是一種遺傳上復(fù)雜且表型多樣的疾病。盡管有大量文獻描述HC的遺傳原因，但這篇綜合性的綜述強調(diào)了進一步機制性研究的機會以及祖先代表性的差異。進行遺傳學研究的嚴格程度不一，這凸顯了確定相關(guān)基因組改變的因果關(guān)系所面臨的挑戰(zhàn)、當前模型系統(tǒng)的不足以及需要進行人類特異性分子驗證研究的需求。顯而易見，我們對HC的遺傳學理解還不完整，對HC相關(guān)基因的多效性的理解需要更深入。這項研究代表了對人類HC遺傳基礎(chǔ)的首次大規(guī)模系統(tǒng)性綜述，并指出了多個成熟領(lǐng)域供未來研究探索。