帕金森

α-突觸核蛋白及其顯像技術(shù)的應(yīng)用：探索致病蛋白清除的未來突觸核蛋白病包括帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)、多系統(tǒng)萎縮(multiplesystematrophy,MSA)和路易體癡呆(dementiawithLewybodies,DLB)等，這些疾病的共同特征是腦內(nèi)存在α-突觸核蛋白的異常積聚。圖1：MSA患者腦組織α-syn纖維冷凍電鏡結(jié)構(gòu)MSA患者腦組織提取來源α-syn纖維有上圖所示的兩種構(gòu)象：typeI和typeII。正是由于α-syn的錯誤折疊和異常沉積，使得MSA患者患者病情進(jìn)展迅速。圖片來（自DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）PD是最常見的突觸核蛋白病，以運動遲緩、震顫和僵硬為主要癥狀，此外還有一系列非運動癥狀，如快速眼動睡眠期行為障礙(rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)、便秘、抑郁、焦慮、嗅覺減退、認(rèn)知障礙等。DLB表現(xiàn)為波動性認(rèn)知障礙、帕金森綜合征和以視幻覺為突出表現(xiàn)的精神癥狀。帕金森病癡呆(Parkinson’sdiseasedementia，PDD)多見于PD的晚期，與DLB的區(qū)別依賴于臨床運動癥狀出現(xiàn)的時間。MSA是一種罕見但進(jìn)展迅速的神經(jīng)退行性疾病，其特征是α-突觸核蛋白包涵體在少突膠質(zhì)細(xì)胞中病理積累并伴有神經(jīng)元細(xì)胞損失，MSA的帕金森亞型(MSA-P型)在早期可能會被誤認(rèn)為PD。很遺憾，目前尚無有效減緩或阻止疾病進(jìn)展的治療方法，但相關(guān)的致病蛋白清除藥物正在研發(fā)中，我們希望未來能夠在疾病早期使用這些藥物，以維持神經(jīng)元的功能和存活。因此，早期準(zhǔn)確診斷疾病顯得尤為重要。在此，我們將與各位一起探討α-突觸核蛋白的作用、相關(guān)顯像技術(shù)的應(yīng)用，以及未來在清除致病蛋白方面的展望，幫助患者和家屬更好地理解這種復(fù)雜的疾病發(fā)病機(jī)制和新的臨床治療思路。一、什么是α-突觸核蛋白？正常生理狀態(tài)下，α-突觸核蛋白是一種14?kDa多肽，主要在神經(jīng)細(xì)胞的突觸末端存在，參與神經(jīng)信號的傳遞和多巴胺的釋放。然而，當(dāng)α-突觸核蛋白在腦中異常折疊并過度積累時，它會形成路易體，這些都是α-突觸核蛋白病的標(biāo)志。異常的α-突觸核蛋白會對多巴胺能神經(jīng)元造成損傷，進(jìn)而影響細(xì)胞功能，促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。這些病理狀態(tài)的α-突觸核蛋白甚至可以通過腸神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官擴(kuò)散到黑質(zhì)，從而引發(fā)帕金森病。圖2：α-突觸核蛋白在病理生理中的作用及與PD的關(guān)系圖片來自（DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）二、顯像技術(shù)在α-突觸核蛋白研究中的應(yīng)用近年來，研究人員在開發(fā)α-突觸核蛋白放射性示蹤劑方面取得了進(jìn)展，這有助于醫(yī)生直接觀察患者腦內(nèi)這種蛋白質(zhì)的積累，從而實現(xiàn)早期診斷。以下是幾種國際上新研發(fā)的已經(jīng)開始在患者中實踐和應(yīng)用的示蹤劑：1.?[18F]-C05-05這種示蹤劑在PD和DLB患者的PET掃描中可以增強(qiáng)信號，首次證明了這些疾病中α-突觸核蛋白病理的可視化。?圖3：[18]F-C05-05實現(xiàn)了α-突觸核蛋白的可視化注射后100-120min，以深部白質(zhì)為參照區(qū)(SUVRdwm)在中腦水平軸位的SUVRs代表性參數(shù)圖像。（圖片來自DOI:10.1016/j.neuron.2024.05.006）2.?[18F]ACI-12589這種示蹤劑在MSA患者的小腦白質(zhì)和小腦中腳中顯示出明顯的結(jié)合，這些區(qū)域受α-突觸核蛋白病理影響很大，而在PD中的結(jié)合則有限。圖4：[18F]ACI-12589可顯示MSA患者的α-突觸核蛋白在HC、DLB、MSA-C和PD患者小腦中部腳水平的橫斷面圖像。（圖片來自DOI:10.1038/s41467-023-42305-3）綜上，國際上研發(fā)的這兩種α-突觸核蛋白示蹤劑取得了令人振奮的進(jìn)展，但它們各自仍有一些不足和局限性。未來，我們期望能出現(xiàn)更具鑒別力和更佳顯影效果的新型示蹤劑，這將有助于在臨床上更早地發(fā)現(xiàn)疾病，并監(jiān)測新型靶向療法的效果。三、清除致病蛋白的未來展望隨著對α-突觸核蛋白的研究深入，科學(xué)家們正探索有效清除這種致病蛋白的方法，以減緩或逆轉(zhuǎn)帕金森病的進(jìn)程。以下是一些前沿的治療方向和展望：1.免疫治療干預(yù)：由于聚集的α-突觸核蛋白具有毒性并與PD病理有關(guān)，它可能成為免疫治療的靶點。通過免疫療法減少α-突觸核蛋白的聚集，抑制其擴(kuò)散，或促進(jìn)其清除，有望成為治療帕金森病的一種新方法。2.針對SNCA基因的治療干預(yù)：SNCA基因編碼α-突觸核蛋白，通過基因沉默機(jī)制減少這種蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和積聚，可能是一種有效的治療選擇。雖然這項技術(shù)仍在實驗階段，但未來具有很大的潛力。3.針對減少α-突觸核蛋白聚集體的干預(yù)措施：抑制α-突觸核蛋白聚集是治療α-突觸核蛋白誘發(fā)的突觸核蛋白病的一個有吸引力的靶點，一些新型小分子藥物正在研發(fā)中，它們可以與α-突觸核蛋白結(jié)合，防止其聚集或促進(jìn)其清除。這些藥物有望在臨床試驗中顯示出良好的療效。結(jié)語對α-突觸核蛋白的研究極大地豐富了我們對帕金森病機(jī)制的理解。隨著顯像技術(shù)的進(jìn)步，我們現(xiàn)在能夠更早、更準(zhǔn)確地診斷這一疾病。未來，隨著科技的不斷發(fā)展，我們有望找到更有效的方法來清除這些致病蛋白，從而改善患者的生活質(zhì)量。希望本文能幫助患者和家屬更好地了解α-突觸核蛋白病的最新研究進(jìn)展，并為未來的治療帶來更多希望。

帕金森病手術(shù)治療，即神經(jīng)調(diào)控的方法，可以改善因為帕金森病引起的強(qiáng)直性癥狀，如行走緩慢的癥狀。通常情況下，在帕金森病進(jìn)入中晚期，患者出現(xiàn)運動障礙，包括異動癥和靜坐不能等。肌張力障礙時可以用手術(shù)的方法來改善癥狀，主要是改善肌張力障礙，如肌強(qiáng)直和行走緩慢的癥狀。做了手術(shù)之后，病人用藥劑量有可能大幅的減少，可以調(diào)到一個比較好的狀態(tài)，恢復(fù)一定的社會功能以及生活能力，但是要恢復(fù)到像正常人一樣，是不可能的。根據(jù)文獻(xiàn)報道，腦起搏器治療對帕金森的運動癥狀和非運動癥狀都有96%的改善率，治療效果是非常好的。但是這并不是老百姓眼里那種治愈，因為帕金森沒法通過手術(shù)治愈的。手術(shù)治療之前一定要經(jīng)過仔細(xì)的評估：第一點，必須是原發(fā)性帕金森病的患者。第二點，患者服用左旋多巴類的藥物，效果非常的好。第三點，沒有認(rèn)知障礙，術(shù)后可以配合醫(yī)生進(jìn)行程控、康復(fù)訓(xùn)練。帕金森病手術(shù)以后，患者癥狀是能減輕的，但是并不是治愈這種疾病，還是需要長期口服藥物，并配合手術(shù)調(diào)節(jié)電刺激的頻率的。因次帕金森病的手術(shù)可以進(jìn)行，但是一定要經(jīng)過非常嚴(yán)格的評估。

這一期來認(rèn)識一下多巴胺，以及它是怎么和帕金森病聯(lián)系起來的。多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，它在大腦的多種基本功能中發(fā)揮重要作用，比如行動執(zhí)行、運動控制、動機(jī)產(chǎn)生、喚醒、強(qiáng)化和獎賞等高級而復(fù)雜的活動，也包括一些基礎(chǔ)而低級的活動，如泌乳、性滿足、反胃反應(yīng)等。作為一種信號分子，多巴胺負(fù)責(zé)細(xì)胞與細(xì)胞之間的通信。在大腦中，多巴胺是由特定的神經(jīng)細(xì)胞合成并釋放到需要的大腦區(qū)域，在那里與下游神經(jīng)細(xì)胞上的多巴胺受體結(jié)合，啟動這些細(xì)胞的生物過程。這些多巴胺受體就好比是一把鎖，而多巴胺則是一把鑰匙，這把鑰匙可以開啟5種不同的鎖（對應(yīng)5種不同的多巴胺受體）。當(dāng)多巴胺與某個神經(jīng)細(xì)胞特定的受體結(jié)合時，它可以觸發(fā)這個神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的電信號或化學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而將信息（指令）傳遞給別的細(xì)胞。因此，多巴胺被稱為神經(jīng)遞質(zhì)。這5種不同的多巴胺受體（多巴胺受體1，2，3，4，5）可以根據(jù)多巴胺結(jié)合以后觸發(fā)的生物行為分為兩大類，多巴胺受體1和5被稱為D1樣受體，而多巴胺受體2，3，4則被稱為D2樣受體。在神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元上的D1樣受體被活化（與多巴胺結(jié)合）后通?？梢援a(chǎn)生興奮或抑制作用。而D2樣受體被活化后則通常產(chǎn)生抑制作用。通過這些不同的受體配對，多巴胺可以在大腦中影響不同的活動。由此可知說多巴胺是傳遞興奮信號或者抑制信號都不準(zhǔn)確，而是要看它與什么受體結(jié)合以及該神經(jīng)元上的各受體分布才能判斷。多巴胺的合成、存儲、釋放和再吸收人體中的多巴胺主要由大腦和腎臟合成。大腦中的多巴胺由神經(jīng)元合成（也稱為多巴胺能神經(jīng)元），而腎臟中的多巴胺由腎上腺髓質(zhì)中的細(xì)胞合成。多巴胺可存在于多種食物中，但因其無法穿越血腦屏障，所以無法從食物中攝取，因此大腦中的多巴胺只能由大腦中的多巴胺能神經(jīng)元合成。大腦中的多巴胺水平需要被精準(zhǔn)的調(diào)控，以保證在恰當(dāng)?shù)臅r候產(chǎn)生合適的反應(yīng)。多巴胺在細(xì)胞中合成后被運輸?shù)酵挥|囊泡中，在此等待指令，在適當(dāng)?shù)臅r候釋放到突觸間隙中去。通過突觸間隙與突觸后神經(jīng)元樹突上的受體結(jié)合，或者與突觸前神經(jīng)元的軸突末端上的受體結(jié)合。當(dāng)多巴胺與受體結(jié)合并將其活化后，信息就傳遞成功了，于是多巴胺就立刻與受體解離，被膜轉(zhuǎn)運體重新送回多巴胺細(xì)胞內(nèi)。在多巴胺細(xì)胞內(nèi)，它們被降解或者重新包裹到囊泡中等著再次被釋放到突觸間隙。多巴胺的釋放主要來自兩種信號指令，一種是由多巴胺細(xì)胞中的電位驅(qū)動變化信號觸發(fā)的，被稱為相位傳遞（phasictransmission）；一種是在沒有動作電位觸發(fā)的情況下，有少量的多巴胺被釋放，這種情況被稱為緊張性傳遞（tonictransmission），由多種因素調(diào)節(jié)，包括其他神經(jīng)元的活動和神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取影響。具有生物活性的多巴胺由一系列酶的作用下代謝為非活性化合物，這些酶包括單胺氧化酶（monoamineoxidase,MAO），兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT），以及醛脫氫酶（aldehydedehydrogenase,ALDH）。多巴胺除了和以上提到的氧化還原酶代謝，還會和氧氣直接發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生醌和各種自由基，它們會對細(xì)胞產(chǎn)生毒性。這也是帕金森病中神經(jīng)元死亡的一個原因之一。圖1.多巴胺的合成、釋放和代謝（參考資料1）大腦中的多巴胺通路多巴胺能神經(jīng)元在神經(jīng)元中占比相對較少，在人腦中僅約400，000個。多巴胺能神經(jīng)元的胞體被限制在大腦中少數(shù)幾個區(qū)域，主要包括黑質(zhì)（substantianigra）、腹側(cè)被蓋區(qū)（ventraltegmentalarea，VTA）、下丘腦后部（posteriorhypothalamus）、弓狀核（arcuatenucleus）、未定帶（zonaincerta）以及腦室周圍核（periventricularnucleus）。位于大腦黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元投射到背側(cè)紋狀體（dorsalstriatum），這一通路被稱為黑質(zhì)-紋狀體通路（nigrostriatalpathway），在控制運動功能和學(xué)習(xí)運動技能方面發(fā)揮重要作用。如果這條通路被破壞，那么就會出現(xiàn)帕金森病的主要癥狀。圖2.?大腦中的主要多巴胺通路（參考資料2）腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）中有一組多巴胺能神經(jīng)元投射到大腦的前額葉皮層（prefrontalcortex），被稱為中腦-皮層通路（mesocroticalpathway）；另有數(shù)量較少的一組多巴胺能神經(jīng)元投射到伏隔核（nucleusacumbens），稱為中腦-邊緣系統(tǒng)通路（mesolimbicpathway）。VTA中有一部分多巴胺能神經(jīng)元還向杏仁核（amygdala）、扣帶回（cingulategyrus）、海馬體（hippocampus）和嗅球（olfactorybulb）投射。這些中腦皮質(zhì)邊緣神經(jīng)元在獎勵和動機(jī)方面發(fā)揮核心作用。下丘腦后部的多巴胺能神經(jīng)元投射到脊髓，這一投射的主要功能機(jī)制還不是很清楚，但是有證據(jù)表明這一區(qū)域和一種被稱為不安腿綜合征（restlesslegsyndrome）的病理狀況相關(guān)。這種綜合征會讓患者產(chǎn)生一種強(qiáng)烈的移動肢體的沖動，尤其是腿部，從而導(dǎo)致難以入睡。弓狀核和室周核內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元投射到腦垂體（pituitarygland），形成結(jié)節(jié)-漏斗通路（tuberoinfundibularpathway），影響催乳素的分泌。未定帶中的多巴胺能神經(jīng)元投射到下丘腦的多個區(qū)域，參與控制促性腺激素的釋放，對青春期后激活生殖系統(tǒng)的發(fā)育不可或缺。除了以上提到的多巴胺能神經(jīng)元和它們的投射區(qū)域，在眼睛的視網(wǎng)膜中還發(fā)現(xiàn)了另一組分泌多巴胺的神經(jīng)元。它們沒有軸突，因此無法產(chǎn)生投射，但它們可以將合成的多巴胺釋放到細(xì)胞外介質(zhì)，增強(qiáng)視錐細(xì)胞的活性，抑制視桿細(xì)胞的活性。這些多巴胺神經(jīng)元的釋放在白天活躍，夜晚沉默，因此可以在明亮條件下增加對顏色和對比度的敏感性，昏暗條件下降低敏感度。多巴胺與帕金森病當(dāng)你想要移動一下你的手或者腿的時候，這個運動的起始需要大腦皮層控制運動的區(qū)域發(fā)出指令而觸發(fā)。這一區(qū)域包含太陽穴正上方到頭蓋骨頂部的區(qū)域，稱為運動皮層。運動皮層還可以分為很多小區(qū)域，它們分別控制不同肢體部位的運動，比如頭頂中心的區(qū)域控制了腿部的運動，而嘴巴和舌頭的運動則是由靠近太陽穴的區(qū)域控制的。雖然運動信號是從大腦的運動皮層觸發(fā)的，但是實際的動作指令卻是在一個叫做基底神經(jīng)節(jié)（basalganglia）的部位控制的。當(dāng)基底神經(jīng)節(jié)接收到來自運動皮層的信號之后，會將接收到的信息進(jìn)行處理，然后再把這些處理后的信號通過脊髓傳遞到肌肉從而起始動作的發(fā)生。我們可以理解為大腦皮層就像一個興奮的孩子，想要去做一些事情，而基底神經(jīng)節(jié)則像是家長，對孩子的想法進(jìn)行判斷，決定哪些可以去做哪些不要去做。參與基底神經(jīng)節(jié)信號調(diào)節(jié)的主要區(qū)域是丘腦（thalamus）。丘腦位于大腦中心部位，其作用類似于大腦的中央控制器。所有經(jīng)由脊髓傳入大腦的信號都會通過丘腦，同樣的，所有從大腦發(fā)出的指令也會經(jīng)過丘腦。因此丘腦在運動調(diào)節(jié)中起到了非常重要的作用?；咨窠?jīng)節(jié)處理運動信號有間接和直接兩種途徑。所謂的直接途徑是激勵運動信號進(jìn)行運動起始，與之相對的間接途徑則是抑制動作的實施。這兩種途徑就像精心編排的交響樂一樣精密合作，對運動的實施進(jìn)行調(diào)節(jié)?；咨窠?jīng)節(jié)發(fā)出的直接和間接信號途徑都能傳遞到丘腦中，丘腦于是按照接收到的信號來決定到底是應(yīng)該傳遞興奮起來、運動的信號還是不要興奮、別運動的信號。在正常情況下，多巴胺能神經(jīng)元在基底神經(jīng)節(jié)釋放多巴胺，刺激直接通路，抑制間接通路。帕金森病的運動癥狀（如運動遲緩和靜止性顫抖）就是因為基底神經(jīng)節(jié)處理運動信號的這兩條通路出現(xiàn)問題引起的。當(dāng)多巴胺能神經(jīng)元缺失以后，間接通路的抑制被解除，導(dǎo)致丘腦接收到的抑制信號增強(qiáng)，因此傳出抑制信號，最終導(dǎo)致運動系統(tǒng)無法正常工作，這就是帕金森病患者出現(xiàn)運動障礙的主要原理。醫(yī)生在診斷帕金森病的時候，有時會使用一種叫做DAT的腦部掃描測試。這種成像技術(shù)可以評估殼核區(qū)域的多巴胺釋放水平。當(dāng)患者被診斷為帕金森病的時候，其大腦多巴胺能神經(jīng)元通常已經(jīng)喪失了約50%了。主要參考資料1.Wikipedia-Dopamine2.KleinMO,BattagelloDS,CardosoAR,HauserDN,BittencourtJC,CorreaRG.Dopamine:Functions,Signaling,andAssociationwithNeurologicalDiseases.CellMolNeurobiol.2019Jan;39(1):31-59.doi:10.1007/s10571-018-0632-3.Epub2018Nov16.PMID:30446950.

帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，其發(fā)病與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)，GBA1是PD最常見的風(fēng)險基因。GBA1基因突變會導(dǎo)致其編碼的葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase,GCase）活性降低，并通過影響脂質(zhì)代謝、自噬-溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等細(xì)胞功能而介導(dǎo)PD的發(fā)生。為了能夠全面了解GBA1基因和PD的關(guān)系，有必要對現(xiàn)有的研究進(jìn)行總結(jié)梳理。近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院郭紀(jì)鋒教授團(tuán)隊在TranslationalNeurodegeneration上發(fā)表了題為“Clinical,mechanistic,biomarker,andtherapeuticadvancesinGBA1-associatedParkinson’sdisease”的最新綜述文章。該綜述總結(jié)了GBA1基因與PD關(guān)聯(lián)的最新發(fā)現(xiàn)及意義，描述了GBA1-PD的基因型-表型、發(fā)病機(jī)制、生物標(biāo)志物和治療進(jìn)展，并總結(jié)了目前的研究現(xiàn)狀及未來面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。（拓展閱讀：郭紀(jì)鋒團(tuán)隊最新進(jìn)展，詳見“邏輯神經(jīng)科學(xué)”報道：PharmacolRes綜述︱中南大學(xué)郭紀(jì)鋒團(tuán)隊評述iPLA2β在神經(jīng)退行性疾病中的作用：從分子機(jī)制到治療進(jìn)展；TranslNeurodegener?綜述︱中南大學(xué)郭紀(jì)鋒團(tuán)隊評述腸道微生物在帕金森病臨床、機(jī)制和治療方面的研究進(jìn)展；Gut︱郭紀(jì)鋒課題組利用孟德爾隨機(jī)化方法探索炎癥性腸病與阿爾茨海默病的雙向因果關(guān)系；BRAIN︱首次!?中南大學(xué)湘雅醫(yī)院唐北沙/郭紀(jì)鋒/李津臣合作繪制中國大陸帕金森病相關(guān)基因突變圖譜）一、GBA1基因及GCase的功能GBA1基因位于染色體1q21上，由11個外顯子和10個內(nèi)含子組成，長度為7.6kb，編碼約62kDa的蛋白質(zhì)GCase，包含三個結(jié)構(gòu)域。目前，已有300多種GBA1變異被報道[1]。GBA1的變異位點在不同種族中的分布差異很大，在猶太人中，最常見的GBA1變異是N370S，歐洲人中的E326K、T369M攜帶率相對較高，東亞和南亞人主要攜帶L444P（圖1）。圖1GBA1基因、GCase蛋白及其三維結(jié)構(gòu)（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）GBA1基因編碼溶酶體酶GCase，負(fù)責(zé)將葡萄糖神經(jīng)酰胺（GlcCer）分解為神經(jīng)酰胺（Cer）和葡萄糖（Glc）。Cer在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中合成后通過囊泡運輸?shù)巾樖礁郀柣w，Cer在GlcCer合成酶（GCS）的催化下生成GlcCer，隨后被運輸?shù)椒词礁郀柣w一側(cè)并轉(zhuǎn)化為乳糖神經(jīng)酰胺（LacCer），然后合成為復(fù)雜的糖磷脂（GSLs）。GSLs通過囊泡運輸至細(xì)胞膜，細(xì)胞膜的內(nèi)吞作用會觸發(fā)GlcCer的分解，內(nèi)吞過程中GSLs被運送到溶酶體，隨后，溶酶體內(nèi)的GCase將GlcCer分解為Cer和Glc（圖2）。圖2葡萄糖神經(jīng)酰胺（GlcCer）的合成和降解途徑（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）二、GBA1與PD密切相關(guān)戈謝?。℅aucher’sdiseasedisease，GD）是一種由GBA1基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，自20世紀(jì)80年代以來，臨床醫(yī)生注意到許多GD患者可以同時合并PD，這促使人們開始研究GBA1基因作為PD遺傳因素的潛在作用。隨著時間的推移，研究人員發(fā)現(xiàn)無論是GBA1基因的純合還是雜合突變都會增加PD的發(fā)病。2009年，一項全球16個中心的研究顯示，PD患者與對照組相比攜帶GBA1變異的比值比為5.43，突顯了GBA1變異作為PD常見風(fēng)險因素的地位[2]。值得注意的是，GBA1變異的分布具有明顯的種族異質(zhì)性，在猶太人中GBA1變異的攜帶率高達(dá)20-30%，在歐洲病人中占5-15%，在中國人中，有5.4%-8.4%的PD患者攜帶GBA1變異，而在普通人群中這一比例不足1%。三、GBA1-PD的基因型-表型基因型和表型之間的關(guān)系復(fù)雜，雖然GBA1-PD的一般特征與特發(fā)性PD相似，但GBA1-PD作為一個整體具有其獨特的臨床特點。GBA1變異加速了神經(jīng)退行性病變的過程，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的功能明顯受損，臨床表型更為嚴(yán)重。GBA1非顯性攜帶者可能會出現(xiàn)典型的PD前驅(qū)癥狀，這些癥狀可能隨著時間的推移而逐漸加重。GBA1-PD往往起病年齡更早，更有可能存在家族史，并伴有更嚴(yán)重的運動和非運動癥狀，尤以認(rèn)知功能受累較為突出，此外，GBA1-PD患者的疾病進(jìn)展更快，并具有更高的運動并發(fā)癥風(fēng)險，死亡率也更高（圖3）。圖3GBA1-PD的各階段臨床特征（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）四、GBA1參與PD的機(jī)制研究正常情況下，GBA1基因的mRNA從細(xì)胞核進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。GCase在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中產(chǎn)生，通過與蛋白質(zhì)LIMP2結(jié)合轉(zhuǎn)移到高爾基體，然后與溶酶體融合，在溶酶體中GCase被激活以發(fā)揮其水解作用。通常，α-syn可被自噬體吞噬，然后轉(zhuǎn)移到溶酶體，GCase在溶酶體中與α-syn相互作用，促進(jìn)其降解。GBA1突變會損害GCase的活性，GCase蛋白折疊錯誤并滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。溶酶體中缺乏GCase會損害自噬-溶酶體途徑，導(dǎo)致脂質(zhì)底物在溶酶體中積聚并增加α-syn的聚集。這種積聚會阻止GCase從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基體轉(zhuǎn)運到溶酶體，從而加劇溶酶體功能障礙。GCase缺乏和自噬-溶酶體功能障礙也可能會導(dǎo)致線粒體功能障礙，造成氧化應(yīng)激、ATP生成減少和線粒體形態(tài)異常。此外，GCase缺乏、脂質(zhì)和α-syn積累可能激活小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。所有這些都會導(dǎo)致細(xì)胞死亡和PD的發(fā)生（圖4）。圖4GBA1突變在PD中的作用機(jī)制（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）五、GBA1-PD的生物標(biāo)志物研究目前仍缺乏GBA1-PD的客觀生物標(biāo)志物，但GCase通路的功能障礙為發(fā)現(xiàn)GBA1-PD的潛在生物標(biāo)志物提供了思路。Gcase的活性及其底物（GlcCer、GlcSph等）水平可以在腦組織和血液等樣本中測定，這些有前景的生物標(biāo)志物有可能改善患者的早期診療，并成為評估GCase靶向治療效果的指標(biāo)。然而，總體來看，現(xiàn)有證據(jù)并不支持將GCase活性降低、GlcCer或GlcSph積累作為PD的可靠生物標(biāo)志物。盡管GBA1變異攜帶者表現(xiàn)出腦組織、血液、成纖維細(xì)胞中GCase活性的下降，但患者與對照組之間存在很大的重疊。GCase活性在人群中的波動很大，除受GBA1突變類型的影響外，還與研究對象的組成、檢測樣本的儲存條件和時間、樣本凍融的次數(shù)以及檢測方法有關(guān)，而且還可能受到各種遺傳或環(huán)境因素的干擾。同樣，有關(guān)GlcCer、GlcSph水平的研究結(jié)果相互矛盾，因此這些底物也不能作為GBA1-PD的可靠生物標(biāo)志物。有研究者提出，由于GCase反應(yīng)是復(fù)雜的鞘脂循環(huán)途徑的一部分，因此分析GCase活性降低對整個鞘脂循環(huán)途徑的影響對于得出有意義的結(jié)論十分重要，此外，有必要對GlcCer、GlcSph以外的細(xì)胞通路開展研究，以確定GBA1突變與PD之間的分子聯(lián)系。六、GBA1-PD的治療精準(zhǔn)和個性化的治療是PD未來的治療方向，GBA1變異與PD之間的密切聯(lián)系為開發(fā)針對GCase通路的療法提供了機(jī)會，是探索PD新型藥物最有希望的靶點。攜帶GBA1變異的PD患者通常表現(xiàn)出更具侵襲性的疾病進(jìn)展，因此有必要采取更積極的策略來改善預(yù)后。靶向GBA1治療的基本原理是調(diào)節(jié)GSLs的周轉(zhuǎn)以及糾正細(xì)胞內(nèi)GCase的缺陷。具體方法包括酶替代療法（ERT）、底物還原療法（SRT）、分子伴侶治療和基因治療。ERT和SRT已被證明是治療GD的有效方法（圖5）。ERT使用重組GCase酶來替代患者體內(nèi)缺乏的GCase酶。然而，ERT無法穿透血腦屏障，因此在治療GD神經(jīng)癥狀方面的療效有限。SRT可通過抑制GlcCer合成酶（GCS）防止GlcCer過度積累。然而，與ERT類似，SRT也面臨著穿透血腦屏障困難的挑戰(zhàn)。具有血腦屏障通透性的GCS抑制劑（如venglustat）可減少腦內(nèi)GCase的底物積累，降低實驗動物體內(nèi)的α-syn水平，改善動物行為。然而，來自臨床的研究結(jié)果雖然顯示venglustat具有良好的安全性、耐受性，但并不具有明顯的治療效果[3]。具有激活Gcase活性的小分子可以起到穩(wěn)定和改善神經(jīng)癥狀的作用，最近，有幾種藥物成為改善GCase活性的潛在增強(qiáng)劑。其中，氨溴索已被證明能增強(qiáng)GCase的活性，是針對GCase通路最有前景的小分子伴侶療法。臨床試驗表明，氨溴索具有良好的腦脊液通透性，安全可耐受，同時還能改善患者的運動評分。這些令人鼓舞的結(jié)果為氨溴索治療GBA1-PD的Ⅲ期臨床試驗鋪平了道路。圖5ERT、SRT和分子伴侶治療的靶點（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）基因治療通過將治療基因及其調(diào)控成分導(dǎo)入細(xì)胞核，來糾正與疾病相關(guān)的基因異常。就GBA1-PD而言，將攜帶完整GBA1基因序列的病毒載體注入體內(nèi)，通過提高GCase活性，減少底物、α-syn的積累，起到保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，改善癥狀的目的（圖6）。基于基礎(chǔ)研究的證據(jù)，目前正在臨床上開展腺相關(guān)病毒（AAV）治療GBA1-PD的研究。圖6GBA1-PD的基因治療（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）七、展望最后，作者結(jié)合當(dāng)下的研究現(xiàn)狀及涌現(xiàn)出的新技術(shù)、新方法，對GBA1-PD未來的研究方向進(jìn)行了展望。指出目前對各種突變的生物學(xué)效應(yīng)的了解仍不全面，現(xiàn)有的細(xì)胞和動物模型很難完全模擬神經(jīng)退行性疾病的復(fù)雜過程，根據(jù)不同的研究目的選擇合適的模型十分重要。iPSCs、類器官、溶酶體模型、基因編輯、光遺傳學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，將為探索GBA1-PD的發(fā)病機(jī)制提供更完善的技術(shù)支持。由于每種治療方式有其自身的優(yōu)缺點，因此有必要結(jié)合多種治療策略來綜合治療PD。隨著GCase調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞治療、反義寡核苷酸、microRNAs、ncRNAs和CRISPR-Cas9等新型療法和技術(shù)的出現(xiàn)，將為GBA1-PD的治療帶來新的機(jī)遇。最后，隨著大量隊列研究數(shù)據(jù)的積累、標(biāo)準(zhǔn)化實驗流程的建立、檢測技術(shù)的進(jìn)步、全球合作的開展，相信在GBA1-PD的臨床、機(jī)制、生物標(biāo)志物以及治療方面將會取得一系列新的進(jìn)展原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s40035-024-00437-6

帕金森病具有進(jìn)展性，隨著時間的推移癥狀會越來越重，早期治療一般是選擇藥物控制，一般用藥后身體僵直、震顫等癥狀能得到改善，如果用藥效果變差，是需要手術(shù)治療的。以前腦起搏器手術(shù)醫(yī)保無法報銷的時候，手術(shù)治療患者往往是盡可能的托，目前醫(yī)保報銷政策越來越好，一般自費四五萬，所以根據(jù)評估結(jié)果，手術(shù)治療時機(jī)是可以適當(dāng)提前的，盡早治療才能提高生活質(zhì)量。手術(shù)治療前，先判斷帕金森病分期：帕金森病1期1期是疾病最早的時期，癥狀輕并且僅見于單側(cè)肢體（單側(cè)受累），通?；颊吖δ懿皇苡绊懟騼H受很小影響。此期患者癥狀如此輕微以至于患者很少主動就醫(yī)或者醫(yī)生很難做出診斷。1期癥狀主要包括震顫和僵硬：震顫可表現(xiàn)為一側(cè)手的間歇性震顫。僵硬表現(xiàn)為感覺到一側(cè)手或腿比另一側(cè)笨拙，或者一側(cè)面部受累而影響面部表情。這一期診斷困難，醫(yī)生或許希望在做出正式診斷前觀察癥狀是否加重。帕金森病2期2期仍被認(rèn)為是帕金森病的早期階段，這一期的特征為軀體雙側(cè)癥狀（雙側(cè)受累）或軀干癥狀，尚未累及平衡功能。2期可在1期之后數(shù)月或數(shù)年發(fā)展形成。癥狀包括：雙側(cè)面部表情減少，瞬目減少；言語功能異常，音調(diào)變得柔和且單調(diào)，大聲講話后音量減低；口齒不清；軀干肌肉僵硬而導(dǎo)致頸部或背部疼痛，駝背以及日?；顒悠毡樗俣葴p慢；此期患者仍能維持日常生活能力，伴有震顫的患者在此期容易得到診斷。然而，如果此前漏診了1期，并且在2期時癥狀僅是動作遲緩或缺乏自主運動，那么此期仍有可能被漏診，PD的癥狀可能被誤認(rèn)為是年齡相關(guān)表現(xiàn)。帕金森病3期3期是帕金森病的中期，以平衡障礙和運動遲緩為特征。這一階段跌倒十分常見，因為患者無法迅速做出本能的反應(yīng)來預(yù)防跌倒，因而平衡受損，并且在這一階段跌倒十分常見。此階段帕金森病的其他癥狀同樣多見，通常3期時患者的診斷比較明確。醫(yī)生常通過患者的反應(yīng)協(xié)助診斷，即后拉試驗：醫(yī)生站在患者身后，輕拉患者肩膀，觀察患者是否難以維持平衡，是否向后跌倒（當(dāng)然醫(yī)生在其身后保護(hù)不會使患者跌倒）。3期十分重要的一點是患者仍然能夠完全獨立完成日?；顒?，例如穿衣，個人衛(wèi)生整理和進(jìn)食。從椅子上起立困難，行走身體前傾，步態(tài)緩慢。帕金森病4期在這一時期，帕金森病已經(jīng)進(jìn)展為十分嚴(yán)重的致殘性疾病?；颊呋蛟S能夠在不需要幫助的條件下行走和站立，然而可以明顯得看出患者功能受損。很多患者需要使用助步器。這一階段患者不能獨立生活，很多日常生活事項需要他人協(xié)助。這一期可定義為患者日常生活需要幫助。如果患者仍然有能力獨自生活，那么定義為3期。帕金森病5期5期是帕金森病的晚期階段，主要特征為無法從椅子上起立或者沒有幫助無法起床，患者站立或轉(zhuǎn)身時可有跌倒傾向，行走時可感覺到步態(tài)凍結(jié)或走路跌跌撞撞。這一時期患者需要全天候不間斷的幫助來減少跌倒風(fēng)險并且維持日?；顒?。此階段的患者可經(jīng)歷幻覺或錯覺。盡管帕金森病患者的癥狀將隨時間加重，但值得注意的是部分患者從不會到達(dá)5期。并且患者在不同時期進(jìn)展的時間長度也各不相同。一個患者可能不會出現(xiàn)所有癥狀，例如患者可能存在震顫的癥狀但平衡功能不受累及。一般發(fā)展到三期，藥物治療逐漸出現(xiàn)運動并發(fā)癥，會感覺到藥物效果銜接不上、劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象及異動現(xiàn)象等。這個時候手術(shù)治療效果最佳，在改善震顫、僵直、運動障礙等問題的同時，還能預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。此外，疾病的每個時期都有相應(yīng)的治療方式。當(dāng)然，我們?nèi)孕栌涀?，越早診斷越好。換言之，診斷時患者分期越早，治療將越有療效，對緩解患者癥狀有很大幫助。

帕金森病患者最終就是要手術(shù)治療，那不如就等等，等后期實在不行了再做腦起搏器手術(shù)，而且說不定以后還有能治愈的方法。這里需要提醒一下大家，帕金森病目前沒有可以治愈的方法，腦起搏器手術(shù)是藥物蜜月期后唯一的方法。但是手術(shù)治療也不是沒有限制的。首先，年齡一般不超過75歲，如果身體條件好的話可以延長到80歲，超過這個年齡段、或者由于年齡逐漸變大而出現(xiàn)身體機(jī)能下降，就不能手術(shù)治療了。因為年齡太大了以后，他的全身情況，各個器官都衰老，這樣他手術(shù)風(fēng)險會增大。當(dāng)然我們也會來全面進(jìn)行評估，如果這個病人他的病情，這個帕金森病確實比較重，確實需要手術(shù)治療，同時他的整個身體情況，也還比較好，可能會適當(dāng)放寬一點。所以說年齡是一個相對的一個條件，所以說我們對每個病人，進(jìn)行個體化的一個評估，這樣使他的手術(shù)的收益達(dá)到最高，同時讓他的風(fēng)險盡可能降到最低。其次，如果患帕金森病病程較長，長期的異常姿勢，導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形，抑郁、認(rèn)知障礙，乃至癡呆，無法配合手術(shù)治療及術(shù)后程控，也是無法手術(shù)治療的。對于關(guān)節(jié)變形嚴(yán)重的患者，術(shù)后康復(fù)糾正的機(jī)會效果甚微。腦起搏器手術(shù)是可控、可逆的后期會不會有治愈的方法？只能說目前沒有，當(dāng)然醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，以后也是治愈的可能，但是現(xiàn)在大家不應(yīng)該為了還沒有的醫(yī)療技術(shù)而盲目措施能提高生活治療的機(jī)會，而且腦起搏器手術(shù)是不損傷腦組織的，是將電極植入核團(tuán)，是可以拔出的，不會影響往后選擇其他治療的機(jī)會。而且根據(jù)帕金森病不斷進(jìn)展的特點，術(shù)后還可以根據(jù)病情的進(jìn)展來調(diào)整治療參數(shù)。

相分離(phaseseparation)本身是一個物理化學(xué)概念，二元或多元混合物會在一定的條件下分離為不同的相。生活中可以見到水上漂浮的油滴，就是一種相分離現(xiàn)象。一共兩種相，即水和油，由于都是液體，也叫液液相分離(LLPS，/igquid-liguidphaseseparation)。相分離現(xiàn)象的研究，為我們理解細(xì)胞內(nèi)部動態(tài)平衡提供了新的視角。它參與到基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞信號響應(yīng)等關(guān)鍵生命活動中，其失調(diào)更與神經(jīng)退行性疾病、癌癥等重大疾病的發(fā)展密切相關(guān)。近日，劍橋大學(xué)劍橋醫(yī)學(xué)研究所的AishwaryaAgarwal團(tuán)隊在Naturalcellbiology上發(fā)表了一篇題為：“VAMP2regulatesphaseseparationofα-synuclein”的文章，這篇文章主要研究了α-突觸核蛋白（α-synuclein，αSYN）的相分離過程，以及與囊泡相關(guān)膜蛋白2（VAMP2）之間的相互作用。αSYN是一種突觸蛋白，與帕金森病和Lewy體癡呆等突觸核病變密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，VAMP2能夠通過其膜近域和αSYN的C末端區(qū)域的靜電相互作用，調(diào)控αSYN的相分離。此外，研究還揭示了αSYN凝集體在細(xì)胞中形成的過程，以及這些凝集體如何影響突觸生理學(xué)和病理生理學(xué)。文章的摘要部分指出，αSYN的相分離是一個重要的細(xì)胞內(nèi)過程，涉及到生物分子在細(xì)胞內(nèi)的組織和功能。VAMP2與αSYN的相互作用，特別是通過其膜近域（juxtamembranedomain）和αSYN的C末端區(qū)域，對于調(diào)控αSYN的相分離至關(guān)重要。研究結(jié)果為理解αSYN在細(xì)胞中的功能以及其在疾病中的作用提供了新的視角。這篇文章主要探討了??α-突觸核蛋白（α-synuclein，簡稱αSYN）的相分離過程，以及VAMP2蛋白如何調(diào)控這一過程。以下是文章中提到的調(diào)控機(jī)制和主要研究結(jié)果，跟著小智，大家一起來學(xué)習(xí)一下吧??~1主要調(diào)控機(jī)制（1）靜電相互作用：文章揭示了VAMP2通過其膜近域（juxtamembranedomain，簡稱JM域）與αSYN的C末端區(qū)域之間的靜電相互作用來調(diào)控αSYN的相分離。這種相互作用是特異性的，并且對αSYN的相分離至關(guān)重要。（2）VAMP2與αSYN的結(jié)合：VAMP2是αSYN的一個相互作用伙伴，它通過與αSYN的C末端結(jié)合來促進(jìn)αSYN的凝聚體形成。這種結(jié)合是通過VAMP2的JM域?qū)崿F(xiàn)的，而這個域在VAMP2的其他部分中并未觀察到相同的效應(yīng)。（3）αSYN的膜結(jié)合能力：αSYN的相分離被認(rèn)為依賴于其與脂質(zhì)膜的結(jié)合能力。文章中提到，αSYN的A30P突變體由于其膜結(jié)合能力受損，無法形成凝聚體，這表明αSYN在膜上的凝聚體形成是相分離過程的關(guān)鍵。（4）αSYN凝聚體的形成：VAMP2的存在促進(jìn)了αSYN在細(xì)胞中的凝聚體形成。這些凝聚體具有流動性質(zhì)，并且能夠快速響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的變化。（5）αSYN凝聚體的功能作用：αSYN凝聚體不僅參與了突觸小泡的聚集，還吸引了如復(fù)合蛋白-1和-2（complexin-1和-2）這樣的蛋白伙伴，這表明αSYN凝聚體可能在突觸生理和病理中發(fā)揮重要作用。（6）αSYN相分離的調(diào)節(jié)因素：文章還探討了其他可能影響αSYN相分離的因素，如精胺（spermine）和鈣離子（Ca2+）。這些因素通過電靜作用影響αSYN的相分離，盡管在生理相關(guān)的Ca2+濃度下，這種效應(yīng)并不顯著。（7）αSYN凝聚體的動態(tài)性：研究還發(fā)現(xiàn)αSYN凝聚體是動態(tài)的，可以使用小分子如1,6-己二醇（1,6-hexanediol）來誘導(dǎo)其分散，并且這種分散是可逆的。2研究結(jié)果（1）αSYN的相分離特性αSYN能夠通過靜電相互作用發(fā)生相分離，形成高濃度的凝聚體。精胺（spermine）和鈣離子（Ca2+）能夠促進(jìn)αSYN的相分離，其中精胺通過與αSYN的C末端結(jié)合來打破長距離相互作用。(2)VAMP2與αSYN的相互作用VAMP2能夠與αSYN的C末端區(qū)域相互作用，特別是通過其膜近域（JM域）。這種相互作用是R-SNAREVAMP2特有的，并且依賴于αSYN與脂質(zhì)膜的結(jié)合。通過在HeLa細(xì)胞中共表達(dá)VAMP2和αSYN-YFP，研究者觀察到VAMP2能夠誘導(dǎo)αSYN凝聚體的形成。αSYN-YFP的凝聚體顯示出流動性質(zhì)，能夠發(fā)生融合和分裂事件。（3）αSYN凝聚體的動態(tài)性和可逆性使用熒光恢復(fù)后光漂白（FRAP）技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)αSYN凝聚體中的αSYN具有較快的恢復(fù)率，表明凝聚體是動態(tài)的。小分子1,6-己二醇能夠誘導(dǎo)αSYN凝聚體的快速分散，并且這種分散是可逆的。（4）αSYN凝聚體對脂質(zhì)膜的依賴性αSYN的A30P突變體由于其脂質(zhì)膜結(jié)合能力受損，未能形成凝聚體，表明αSYN的相分離依賴于其與脂質(zhì)膜的結(jié)合。（5）αSYN凝聚體的功能作用αSYN凝聚體能夠吸引突觸小泡，并且與突觸小泡的聚集有關(guān)。凝聚體還能夠吸引復(fù)合蛋白-1和-2（complexin-1和-2），這些蛋白在調(diào)節(jié)突觸小泡釋放中起作用。（6）VAMP2的JM域在αSYN相分離中的關(guān)鍵作用使用VAMP2的JM域的短肽，研究者發(fā)現(xiàn)這一域能夠誘導(dǎo)αSYN的相分離。進(jìn)一步的實驗表明，JM域的長肽比N末端區(qū)域的肽更有效地促進(jìn)αSYN的相分離。（7）αSYN凝聚體的組成和特性通過相關(guān)光和電子顯微鏡技術(shù)，研究者觀察到αSYN凝聚體包含不同大小的突觸小泡，包括大的突觸小泡和雙膜自噬體。3研究總結(jié)隨著對VAMP2與αSYN關(guān)系的深入了解，我們或許能夠揭開神經(jīng)退行性疾病的新治療篇章。想要了解更多關(guān)于VAMP2和αSYN的最新研究嗎？關(guān)注我們??，一起探索生命的奧秘，見證科學(xué)的奇跡。不錯過每一個科學(xué)發(fā)現(xiàn)的精彩瞬間??！?END?

帕金森?。≒D）是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，全球范圍內(nèi)PD的患病人數(shù)已超過1000萬。盡管目前已有部分對癥治療藥物可改善患者癥狀，但延緩疾病進(jìn)展的疾病修飾療法（DMT）的研發(fā)仍沒有顯著突破。最新發(fā)表的2024年帕金森病臨床研發(fā)管線綜述顯示，在截至2024年1月處于活躍狀態(tài)的136項臨床研究中，疾病修飾療法的3期研究僅有3項。帕金森病的疾病修飾治療，離我們還有多遠(yuǎn)？2024年帕金森病臨床研發(fā)管線概覽在此次綜述納入的136項臨床研究中，101項研究是既往已經(jīng)注冊的研究，35項是2023年至2024年之間新注冊的臨床研究。其中，數(shù)量最多的是2期研究（79項，58%），其次為1期研究（41項，30%），最少的為3期研究（僅16項，12%）。從作用類別來看，有76項（56%）為對癥治療（ST）研究，60項（44%）為疾病修飾治療（DMT）研究。值得一提的是，盡管PD藥物的臨床開發(fā)困難重重，但從2020年至今的5年內(nèi)PD總體臨床研究的數(shù)量趨于穩(wěn)定，而DMT的臨床研究比例維持在40%左右。從研究藥物的創(chuàng)新性來看，有51項（38%）研究藥物為全新分子，有52項（38%）研究藥物為已上市產(chǎn)品的重新利用，即進(jìn)行新適應(yīng)癥的臨床開發(fā)。此外，還有26項（19%）研究藥物為已上市產(chǎn)品新劑型的開發(fā)，7項（5%）研究為已上市產(chǎn)品新的治療作用的探索（NewClaim）。136項臨床研究預(yù)計總體招募人數(shù)為16649例，其中2期臨床研究招募的受試者占總?cè)藬?shù)的60%。另外，作者發(fā)現(xiàn)，有4項2期臨床研究和4項3期臨床研究預(yù)計招募受試者超過500例。這些研究預(yù)計招募受試者的總數(shù)（5286例）占所有研究招募受試者總數(shù)的32%。從2023年1月至2024年1月期間，24項臨床研究順利完成。其中，有12項DMT的臨床研究已完成，包括9項1期，2項2期和1項3期臨床研究。7項DMT臨床研究公布了初步的結(jié)果，包括間充質(zhì)干細(xì)胞、Anle138b、NE3107、IkT-148009、鋰和UB-312等在內(nèi)的6項研究結(jié)果積極。完成這24項臨床研究的平均時間是29個月，2期研究平均需要3年完成，而3期臨床研究平均需要3.5年完成。有高達(dá)41%（57項）臨床研究的實際完成時間與預(yù)計完成時間相比，出現(xiàn)了顯著推遲（delay），平均延長的研究時間為9個月。疾病修飾治療：在研靶點有哪些？在所有對癥治療研究中，多巴胺能癥狀緩解治療的研究共有23項（占比31%），主要為多巴胺受體激動劑，左旋多巴新劑型類藥物和其他多巴胺能藥物。有43項（57%）研究藥物靶向非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，包括腎上腺素能、膽堿能、血清素和谷氨酸通路的藥物。其余對癥治療研究藥物的靶點還包括抗炎，細(xì)胞治療以及靶向微生物菌群/胃腸道的療法。從對癥治療研究藥物治療的靶向癥狀來看，23項研究旨在改善整體運動和/或非運動癥狀。運動波動和左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥是對癥治療研究藥物最常針對的癥狀。此外，也有許多特異性針對非運動癥狀的對癥治療藥物正在臨床開發(fā)中，包括認(rèn)知障礙、抑郁、步態(tài)和平衡障礙，以及精神癥狀/幻覺等。對于疾病修飾治療藥物的臨床研究，占比最高的為靶向α-突觸核蛋白的治療（9項，占比15%），其次分別為其他不能分類的DMT治療產(chǎn)品、靶向GBA和抗炎的療法。值得注意的是，與2023年管線相比，靶向GBA和抗炎類產(chǎn)品的臨床研究數(shù)量和比例均有大幅提升，從去年的3項研究分別增加到7項和6項臨床研究。在所有60項DMT的臨床研究中，僅有三種藥物處于3期臨床研究階段，分別為艾塞那肽（GLP-1受體激動劑）,氨溴索（提高Gcase酶活性）以及嗜酸乳桿菌（靶向腸道菌群）。受到利司那肽今年年初積極2期數(shù)據(jù)結(jié)果的影響，艾塞那肽的這項三期研究結(jié)果預(yù)計將得到更多關(guān)注。未來展望：路在何方？盡管目前仍缺乏成功的疾病修飾治療藥物，作者仍充滿希望地總結(jié)了最近一年在帕金森病生物標(biāo)志物方面取得的重大進(jìn)展，包括：提出了首個基于α-突觸核蛋白生物標(biāo)志物的生物學(xué)分期標(biāo)準(zhǔn)α-突觸核蛋白seeding活性（SAA）檢測可作為帕金森病和其他突觸核蛋白病的一種特異性檢測方法；一種基于血液學(xué)的線粒體損傷檢測方法，對于檢測靶向LRRK2分子的生物學(xué)作用有特定的價值；腦脊液中多巴脫羧酶水平顯著升高；腦部囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2成像可作為早期PD疾病進(jìn)展的指標(biāo)之一；新的生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及新型生物標(biāo)志物檢測方法應(yīng)用于部分臨床研究中，比如UB-312的1期研究中使用了SAA作為探索性指標(biāo)之一。在未來的藥物臨床研究中，如果使用更新的生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，允許在更早期精準(zhǔn)找到干預(yù)人群，且使用更敏感和特異性的檢測工具，帕金森病的疾病修飾療法是否也能夠像阿爾茨海默病的治療那樣，迎來屬于自己的春天？主要參考資料：1.?McFarthingK,BuffS,RafaloffG,PitzerK,FiskeB,NavangulA,BeissertK,PilcickaA,FuestR,WyseRK,StottSRW.Parkinson'sDiseaseDrugTherapiesintheClinicalTrialPipeline:2024Update.JParkinsonsDis.2024;14(5):899-912.?2.McFarthingK,BuffS,RafaloffG,FiskeB,MursaleenL,FuestR,WyseRK,StottSRW.Parkinson'sDiseaseDrugTherapiesintheClinicalTrialPipeline:2023Update.JParkinsonsDis.2023;13(4):427-439.?

什么是帕金森??？???帕金森病是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退化疾病。???中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括我們的腦和脊髓。帕金森病是大腦中，位于中腦部分一個叫黑質(zhì)致密部的區(qū)域里面的多巴胺神經(jīng)元大量死亡導(dǎo)致的。多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)（也就是傳遞大腦信號的信使），它們參與了我們的精神活動和運動，包括認(rèn)知、運動、沖動和愉悅感等等。當(dāng)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元死了，那么靠多巴胺調(diào)節(jié)的神經(jīng)功能也會出現(xiàn)問題。所以在帕金森病人身上會出現(xiàn)運動功能問題，包括靜止性震顫、行動遲緩、肌肉僵直、姿勢不穩(wěn)易摔倒等等。在運動癥狀出現(xiàn)之前，帕金森病患者通常會先出現(xiàn)一些非運動癥狀，如嗅覺減退、睡眠障礙、便秘、抑郁、焦慮、直立性高血壓等。帕金森病的發(fā)現(xiàn)???帕金森病是由英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森（JamesParkinson，1755年4月11日-1824年12月21日，他也是一名地質(zhì)學(xué)家，古生物學(xué)家和社會活動家）在1817年最早詳細(xì)記錄下來的，當(dāng)時他把這個疾病的癥狀稱為震顫性麻痹。后來法國的神經(jīng)學(xué)家和解剖病理學(xué)家沙爾科（Jean-MartinCharcot,1825年11月29日-1893年8月16日）對這個疾病進(jìn)行了詳細(xì)的研究，并在1872年把這個疾病命名為帕金森病，以紀(jì)念詹姆斯·帕金森醫(yī)生?，F(xiàn)在，每年的4月11日，也就是帕金森醫(yī)生的生日被作為世界帕金森病日，用來喚起大家對這個疾病的關(guān)注。（因為帕金森醫(yī)生1824年去世了，而現(xiàn)存最早的照片是1826年拍攝的，所以只能找到帕金森醫(yī)生的簽名看看。）???代表帕金森病的是一朵紅白相間的郁金香，被稱為帕金森之花。這是荷蘭的一位園藝家培養(yǎng)出來的，這位園藝家自己就是帕金森病患者，為了感謝帕金森醫(yī)生對這個疾病的細(xì)心觀察從而帶動了醫(yī)學(xué)界對帕金森病的研究，他就將這株郁金香命名為詹姆斯·帕金森之花。從此這朵郁金香就被作為帕金森病的象征。帕金森之花????帕金森病通常被認(rèn)為是一種老年病。全世界范圍內(nèi)，大概每100個65歲以上的老年人中就有2-4個人會得此病，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病人數(shù)僅次于阿爾茲海默癥的疾病。世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)信息顯示，據(jù)2019年的估計數(shù)據(jù)，全球的患病人數(shù)大概在850萬人左右，男性患者多于女性患者。隨著人口老齡化的加劇，帕金森病患者也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。帕金森病的病因是什么？???雖然帕金森病已經(jīng)被研究了兩百多年，但其病因非常復(fù)雜，到現(xiàn)在還沒有假說被確證。有三個方面的因素被認(rèn)為與帕金森病的形成有關(guān)：年齡、環(huán)境和遺傳因素。年齡越大越容易得帕金森病。環(huán)境因素包括頭部創(chuàng)傷（頭部創(chuàng)傷是外部力量造成的，所以也算環(huán)境因素），暴露在殺蟲劑和除草劑中可能會增加患帕金森病的風(fēng)險。遺傳因素是指一些基因的改變也會導(dǎo)致患病風(fēng)險增加，現(xiàn)在至少有23個基因和遺傳位點被認(rèn)為與帕金森病有關(guān)系。這些基因突變中的某一些會導(dǎo)致攜帶這種突變的人在比較年輕的時候就患病。遺傳因素中被研究的最多的是?-突觸核蛋白（?-synuclein），這個蛋白在病人的神經(jīng)元中凝聚成團(tuán)，被稱為路易小體（Lewybody），最后神經(jīng)元死亡，同時還會導(dǎo)致大腦中出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。帕金森病的治療???由于帕金森病是神經(jīng)細(xì)胞死亡導(dǎo)致的，而死亡的細(xì)胞沒有辦法復(fù)活，因此帕金森病目前還沒有辦法治愈，只能通過針對疾病的癥狀進(jìn)行緩解治療。最常用也是最優(yōu)選的方法是補(bǔ)充多巴胺。因為帕金森病是產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞死亡了，所以我們可以通過給大腦補(bǔ)充多巴胺來一定程度上維持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的正常工作。???如果補(bǔ)充多巴胺沒有辦法緩解癥狀，可以嘗試使用腦深部電極刺激（DBS），也就是不通過神經(jīng)遞質(zhì)這種化學(xué)分子，而是直接使用電流對大腦進(jìn)行刺激產(chǎn)生信號。DBS可以直接測量病理性腦活動，并提供可調(diào)節(jié)的刺激，可以治療和電生理功能相關(guān)的神經(jīng)和精神類疾病。DBS是一種神經(jīng)外科手術(shù)，涉及將電極植入大腦中的特定位置，并從植入人體的電池電源中提供電流。???細(xì)胞療法是使用新的細(xì)胞去替代大腦中死亡的細(xì)胞，是一種具有潛力的治療策略。最早的嘗試是將胚胎的腦組織移植到病人的大腦中，這些來自胚胎的神經(jīng)組織可以在病人中發(fā)揮功能。現(xiàn)在，干細(xì)胞可以來自皮膚細(xì)胞，這些細(xì)胞在培養(yǎng)過程中加入特定的生長因子就可以變成干細(xì)胞，然后再加入相關(guān)的因子讓它們分化成可以產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞，再移植到病人的大腦中。除了皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生干細(xì)胞，干細(xì)胞還可以從骨髓、脂肪、以及臍帶組織獲得。帕金森病的細(xì)胞療法目前還處于研究階段。