帕金森

在帕金森病患者中，疼痛問題常常被忽視。甲磺酸沙非胺（既往稱沙芬酰胺）是我國最近獲批的用于治療帕金森病的新藥，已在改善帕金森病患者的疼痛方面顯示出積極結果。一些臨床研究報告了接受沙非胺治療的帕金森病患者的疼痛評分變化，但這些研究尚未被系統(tǒng)總結。因此，一篇發(fā)表在《REVUENEUROLOGIQUE》上的題為“SafinamideforpainmanagementinpatientswithParkinson'sdisease”的系統(tǒng)綜述，總結了沙非胺在疼痛管理中的前景與潛力。該研究系統(tǒng)檢索了Pubmed、CochraneLibrary、GoogleScholar和Scopus四個數據庫，檢索文獻出版日期截至2023年1月。因納入的9項隨機對照試驗未能提供足夠的數據進行薈萃分析，研究團隊最終進行了定性系統(tǒng)綜述。1.疼痛結局研究發(fā)現（表1），每天100mg劑量的沙非胺在治療帕金森病疼痛方面比50mg劑量更有效；此外，與帕金森病其他類型的疼痛相比，沙非胺在減少波動相關疼痛和水腫相關疼痛方面更有效。2.安全性在幾項納入的研究中，異動癥為沙非胺最常見的副作用。在納入的臨床試驗中，大約半數的患者存在某種形式的不良事件，然而，出現與沙非胺治療相關副作用的人數僅占總不良事件人數的一半，且出現嚴重不良事件在的頻率較低，只有一項研究在安慰劑組和S100組中發(fā)生了死亡病例，不過這些死亡與沙非胺治療無關。3.討論帕金森病疼痛的性質和潛在機制很復雜，尚未完全了解。據觀察，由于黑質致密部（SNc）中多巴胺能神經元的丟失而導致的多巴胺消耗會導致丘腦底核（STN）的去抑制。這種去抑制繼而導致谷氨酸能輸出神經元的過度刺激，破壞正常的大腦信號處理10。沙非胺的雙重作用機制直接解決了基底神經節(jié)中的神經遞質失衡。沙非胺通過選擇性和可逆地抑制單胺氧化酶-B增強左旋多巴的有效性，減少了STN中谷氨酸能神經元的過度激活，并有助于恢復正常的疼痛感知。其非多巴胺能機制通過阻斷電壓門控鈉和鈣通道來抑制谷氨酸的釋放，從而進一步使過度激活的STN正?；⒏纳拼竽X中的疼痛處理。此外，沙非胺的抗谷氨酸活性可以防止谷氨酸興奮性毒性引起的基底神經節(jié)神經組織損傷。保留基底神經節(jié)中的神經組織有助于防止疼痛癥狀惡化11。而且，動物研究表明與金剛烷胺等其他帕金森病藥物不同，沙非胺似乎選擇性地影響基底神經節(jié)回路內的特定區(qū)域和通路12。此外，研究提示，波動相關疼痛和水腫引起的疼痛在所有KPPS領域中改善最為顯著4、7-8。許多臨床試驗表明，沙非胺對患者的運動能力和“開”期時間的增加有有益的影響，這可以減輕“關”期的肌張力障礙性疼痛并增加患者的活動，防止外周水腫的形成和后續(xù)的疼痛。4.總結本研究發(fā)現，當用作左旋多巴的輔助治療時，劑量為100mg/天的沙非胺在減輕患者疼痛癥狀方面顯示出巨大的潛力，臨床證據表明，沙非胺可能對經歷波動相關疼痛和水腫疼痛的患者特別有益，并可減輕總疼痛負擔。Xu等人的研究表明13，截至2021年我國帕金森患者人數已達到508萬，與1990年相比，中國帕金森病新發(fā)病例數和患者數分別增加了455.7%和678.9%。面對如此龐大的患者基數，改善帕金森病患者的疼痛不僅能夠直接減輕患者的痛苦，還能從多方面促進患者的整體健康和生活質量，是帕金森病綜合管理中不可或缺的一部分，具有重要的臨床意義和社會價值。目前除了止痛藥外，新藥甲磺酸沙非胺的上市無疑為帕金森病患者的疼痛管理提供了新選擇，其前景和潛力已得到多項臨床試驗及多國長期真實世界數據的支持，期待能為中國帕金森病患者帶來更多可能和希望。參考文獻[1]BorgohainR,SzaszJ,StanzioneP,MeshramC,BhattM,ChirilineauD,etal.Randomizedtrialofsafinamideadd-ontolevodopainParkinson’sdiseasewithmotorfluctuations.MovDisord2014;29:229–37.[2]CattaneoC,BaroneP,BonizzoniE,SardinaM.EffectsofsafinamideonpaininfluctuatingParkinson’sdiseasepatients:apost-hocanalysis.JPD2017;7:95–101.[3]CattaneoC,KulisevskyJ,TubazioV,CastellaniP.Long-termefficacyofsafinamideonParkinson’sdiseasechronicpain.AdvTher2018;35:515–22.[4]DeMasiC,LiguoriC,SpanettaM,FernandesM,CerroniR,GarastoE,etal.Non-motorsymptomsburdeninmotorfluctuatingpatientswithParkinson’sdiseasemaybealleviatedbysafinamide:theVALE-SAFIstudy.JNeuralTransm2022;129:1331–8.[5]DeMiccoR,SatolliS,SicilianoM,DeMaseA,GiordanoA,TedeschiG,etal.Effectsofsafinamideonnon-motor,cognitive,andbehavioralsymptomsinfluctuatingParkinson’sdiseasepatients:aprospectivelongitudinalstudy.NeurolSci2022;43:357–64.[6]GeroinC,DiVicoIA,SquintaniG,SegattiA,BoviT,TinazziM.EffectsofsafinamideonpaininParkinson’sdiseasewithmotorfluctuations:anexploratorystudy.JNeuralTransm2020;127:1143–52.[7]GrigoriouS,Mart?′nez-Mart?′nP,RayChaudhuriK,RukavinaK,LetaV,HausbrandD,etal.EffectsofsafinamideonpaininpatientswithfluctuatingParkinson’sdisease.BrainandBehavior2021;11(10):e2336.[8]SantosGarc?′aD,Ya′n?ezBan?aR,LabandeiraGuerraC,CimasHernandoMI,CaboLo′pezI,PazGonza′lezJM,etal.PainimprovementinParkinson’sdiseasepatientstreatedwithsafinamide:resultsfromtheSAFINONMOTORStudy.JPM2021;11:798.[9]TsuboiY,KoebisM,KogoY,IshidaT,SuzukiI,NomotoM,etal.EffectsofsafinamideadjuncttherapyonpaininpatientswithParkinson’sdisease:posthocanalysisofaJapanesephase2/3study.JNeurolSci2021;429:118070.[10]LintasA,SilkisIG,Albe′riL,VillaAEP.Dopaminedeficiencyincreasessynchronizedactivityintheratsubthalamicnucleus.BrainRes2012;1434:142–51.[11]CacciaC,MajR,CalabresiM,MaestroniS,FaravelliL,CuratoloL,etal.Safinamide:frommoleculartargetstoanewanti-Parkinsondrug.Neurology2006;67:S18–23.[12]Pisano`CA,BrugnoliA,NovelloS,CacciaC,KeywoodC,MelloniE,etal.SafinamideinhibitsinvivoglutamatereleaseinaratmodelofParkinson’sdisease.Neuropharmacology2020;167:108006.[13]XuT,DongW,LiuJ,etal.DiseaseburdenofParkinson'sdiseaseinChinaanditsprovincesfrom1990to2021:findingsfromtheglobalburdenofdiseasestudy2021.LancetRegHealthWestPac.2024;46:101078.提示：本材料僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士進行醫(yī)學科學交流，不用于推廣目的。

在帕金森病的藥物海洋中，每一種藥物都有其獨特的角色和適應癥。讓我們聚焦于兩款重要的輔助藥物：司來吉蘭和雷沙吉蘭，看看它們如何在帕金森病治療領域中展現實力，他們之間有著什么樣的關系？?藥物概念和作用機制雷沙吉蘭：這款藥物通過抑制單胺氧化酶B，提升中樞神經系統(tǒng)中多巴胺的含量，從而發(fā)揮治療作用。它適用于帕金森病各個階段的治療，既可單獨使用，也可與其他藥物聯(lián)合應用，為患者帶來全面的癥狀緩解。司來吉蘭：同樣作為MAO-B抑制劑，司來吉蘭在輕度至中度帕金森病的治療中表現出色。它與左旋多巴的合用，能夠顯著增強藥效，減輕癥狀波動，讓患者的生活更加穩(wěn)定。?司來吉蘭是一種選擇性的非競爭性MAO-B抑制劑，它能夠選擇性地抑制體內的MAO-B酶，而對于MAO-A酶的抑制作用非常小或幾乎沒有。MAO-B酶主要存在于神經元的突觸末梢，主要參與多巴胺的代謝。通過選擇性地抑制MAO-B酶，司來吉蘭能夠降低多巴胺的代謝，從而增加多巴胺在神經元間的濃度，改善帕金森病患者的運動功能和減輕相關癥狀。與此相比，雷沙吉蘭是一種非選擇性的非競爭性MAO抑制劑，它同時抑制MAO-A和MAO-B酶。MAO-A酶主要參與去甲腎上腺素、血清素和多巴胺等神經遞質的代謝。由于雷沙吉蘭可以抑制MAO-A酶，它在帕金森病治療中的多巴胺代謝抑制作用要比司來吉蘭更為明顯。然而，抑制MAO-A酶也可能引起一些副作用，如血壓增高和食欲減退等。?因此，根據藥理學作用的差異，司來吉蘭和雷沙吉蘭在臨床上的應用有一些差別。對于輕度帕金森病患者，司來吉蘭的選擇性MAO-B抑制作用已經足夠，不會引起過多的副作用。而對于中度或重度帕金森病患者，可以考慮使用雷沙吉蘭作為輔助治療，以更有效地抑制多巴胺代謝。?使用方法不同雷沙吉蘭的劑量和頻率是根據患者的病情嚴重程度和藥物反應來調整的。一般來說，帕金森病的早期患者建議起始劑量為每天兩次，在早上或中午服用。對于已經出現補救反轉癥狀的患者，劑量可以適當增加。在長期服用期間，一般建議每天兩次，至于司來吉蘭的用法和劑量則因患者的病情、警告和藥物反應程度的差異而有所不同。醫(yī)生會根據患者的具體情況來制定個體化的用藥方案。在使用司來吉蘭時，常常需要結合其他藥物一起使用，以達到最佳的治療效果。?司來吉蘭和雷沙吉蘭都是MAO-B抑制劑，因此在不良反應上有一些共性，包括失眠、肌肉疲乏、消化不良、頭痛等。但兩種藥物還有一些不同之處。?1、雷沙吉蘭可能導致的不良反應（1）肝損傷：雷沙吉蘭會對肝臟造成一定的損傷，嚴重者可能會導致肝功能異?；蚋喂δ芩ソ叩那闆r，因此在治療期間需要定期進行肝功能檢查。（2）困倦：雷沙吉蘭服用后可能會導致患者感到困倦和疲乏，影響日常生活。（3）頭暈：雷沙吉蘭也有可能導致頭暈，讓患者感到不適。（4）口干：雷沙吉蘭可能會導致口干，需要注意補水。?2、司來吉蘭可能導致的不良反應（1）眩暈：司來吉蘭的不良反應中，眩暈可能性比較高，患者需要注意安全。（2）幻覺：長期使用司來吉蘭的患者可能會出現幻覺癥狀，需要及時就醫(yī)處理。（3）抑郁：司來吉蘭也有可能會導致抑郁癥狀的出現，需要及時就醫(yī)處理。總的來說，雖然司來吉蘭和雷沙吉蘭都是MAO-B抑制劑，但在不良反應上還是有所不同?；颊咴谑褂眠@些藥物時，應當密切關注自身的身體狀態(tài)和藥物反應情況，并根據醫(yī)生的建議進行合理治療和管理。同時，也應當謹記不良反應在不同藥物間的差異，以便進行更好的藥物選擇。?

帕金森病（PD）是僅次于阿爾茨海默氏癡呆癥的第二大常見神經退行性疾病。帕金森病存在明顯臨床異質性，如發(fā)病年齡、疾病進展速度、運動障礙的程度和類型等，因此可以分為不同亞型。依據年齡因素可以有以下亞型分類：晚發(fā)型帕金森病(lateonsetParkinson'sdisease,LOPD)。起病年齡>50歲早發(fā)型帕金森?。╡arly-onsetParkinson’sdisease，EOPD），發(fā)病年齡在21～50青少年型帕金森?。╦uvenileparkinsonism，JP），為21歲以前發(fā)病的。國際運動障礙和帕金森病學會(MDS)EOPD?工作組提出了發(fā)病年齡在?21?歲之后但在50?歲之前的PD，強烈建議使用EOPD?這一術語。帕金森病的患病率估計在所有年齡段約為0.3%，70歲以后為2%。所有年齡段的發(fā)病率估計為每10萬人年8至18例。PD的患病率和發(fā)病率隨著年齡的增長而增加；然而，該疾病的發(fā)病年齡通常在65至70歲左右。青少年帕金森綜合征（JP）通常在20歲以下發(fā)病，可由一系列遺傳和其他病因引起，如藥物誘導、毒素誘導、自身免疫、代謝和結構。遺傳原因可能是常染色體隱性遺傳，如parkin、PINK1、DJ-1，AD，如SNCA、左旋多巴反應性肌張力障礙、快速發(fā)作的肌張力障礙-帕金森綜合征，以及X連鎖遺傳，如DYT-PARK-TAF1（Lubag）、神經元腦鐵積聚（NBIA）綜合征以及RAB39B基因的突變?臨床中還要注意，早發(fā)型帕金森?。‥OPD）需與早發(fā)性帕金森綜合癥?(EOPism)?區(qū)分開來，?EOPism?繼發(fā)于一系列單基因遺傳性疾病、代謝、金屬沉積、感染相關原因以及肌張力障礙和共濟失調，無論是慢性進行性還是急性。?EOPism?通常在21?歲之前出現，并且通常出現許多非帕金森病癥狀，這些癥狀與?PD?的典型特征不同。早發(fā)型帕金森病起病特點為震顫發(fā)生率低，其主要臨床表現以強直少動為突出特點，而靜止性震顫及早期平衡功能障礙則相對不常見。其首發(fā)癥狀多以動作遲緩為標志，部分病例亦可能以肌張力障礙（特別是足部或下肢局灶性肌張力障礙）作為首發(fā)表現。在未經藥物治療的早發(fā)型帕金森病患者中，肌張力障礙是一種非常常見、早期出現的特征。尤其是21歲或以上患者的運動性肌張力障礙，應始終引起對帕金森病的懷疑。此類肌張力障礙癥狀還可能呈現出晨輕暮重的特點，即在晨起時癥狀較輕，而隨著日間活動的增加逐漸加重，至夜間休息后則可有所減輕。治療早期易出現嚴重的多巴誘導的運動障礙等早發(fā)型帕金森病50%患者病初無震顫表現，50%患者自始至終均無震顫表現；震顫可以是靜止性震顫，但多為不典型的姿勢性或不規(guī)律性。震顫特點與典型帕金森病有所不同。因而部分患者的震顫被誤診為特發(fā)性震顫，使早發(fā)型帕金森病診斷延誤。間接提示以往研究對因震顫就診的中青年患者是否為帕金森病有被低估的可能。??除運動癥狀外，早發(fā)型帕金森病患者還可能表現出不同程度的非運動癥狀，大部分研究發(fā)現早發(fā)型帕金森病患者患非運動癥狀的風險更大，且程度更重。包括但不限于情緒障礙、睡眠障礙及便秘等。其中，抑郁、焦慮、出汗異常、排尿異常及性功能障礙，及不寧腿綜合征尤為多見，早發(fā)型帕金森病患者較晚發(fā)型帕金森病疼痛的發(fā)生率高、疼痛程度較重（有學者認為是由于早發(fā)患者某些基因突變造成選擇性紋狀體區(qū)域的多巴胺消耗以及特異性非多巴胺能皮質下區(qū)域的路易體病理學的發(fā)展引起顱內感受系統(tǒng)異常、抗傷害作用減弱）。而認知功能損害出現的少且較晚，但容易發(fā)生情緒障礙（如抑郁、焦慮、易激惹等）及行為障礙（如強迫性增加藥量、沖動控制障礙、刻板行為等）。此外，早發(fā)型帕金森病患者的嗅覺功能通常能夠相對較好地保留。值得注意的是，患者發(fā)病年齡越大，其臨床表現越趨向于原發(fā)性帕金森病的典型特征。帕金森病的病因尚不清楚，但遺傳和環(huán)境因素被認為是導致該疾病發(fā)展的原因。已經對PD遺傳學進行了大量研究，盡管基因突變解釋了少數PD患者，但PD的早期發(fā)作呈現出顯著的遺傳易感性和家族聚集性特點，多數患者擁有陽性家族史，這強烈提示遺傳因素在EOPD的發(fā)病過程中扮演了關鍵角色。雖然基因突變是導致少數人患病的原因之一，但基因易感性僅會增加患病的風險，并不意味著一定會發(fā)病。實際上，只有在環(huán)境因素和神經系統(tǒng)老化等多種因素共同作用下，才可能引發(fā)疾病。如果一級親屬（包括父母和親兄弟姐妹）中有患早發(fā)性帕金森?。‥OPD）的病史，那么其他親屬患病的風險會更高。攜帶EOPD致病基因的父母，其子女患病的可能性也會相應增加。??截至目前，科學界已鑒定出超過20個與早發(fā)型帕金森病相關的基因，這些基因包括常染色體顯性遺傳（如SNCA、LRRK2、UCH-L1、VPS35等）和常染色體隱性遺傳（如PARKIN、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G等）兩類。進一步的研究表明，EOPD患者攜帶PD致病基因突變的概率較高，且這一概率隨著發(fā)病年齡的提前而上升，再次強調了遺傳因素在EOPD發(fā)病中的重要性。因此早發(fā)型帕金森病患者除了前面述及的臨床特征之外，還常常具有一些與特定基因相關的臨床表現，例如，Parkin基因突變者疾病進展緩慢，常見肌張力障礙和對稱性癥狀，睡眠獲益明顯；PINK1?常以肌張力障礙為首發(fā)癥狀；ATP13A2基因突變者容易伴發(fā)痙攣、核上性凝視麻痹、癡呆、面-咽喉-手指震顫、視幻覺和眼肌陣攣，快速進展到臥床；PLA2G6基因突變者常以非運動癥狀或認知功能減退為首發(fā)癥狀，逐漸出現帕金森綜合征表現，可伴有肌張力障礙、共濟失調、構音障礙及錐體束征，進展快，容易出現運動并發(fā)癥。早發(fā)型帕金森病患者的臨床癥狀容易與特定基因突變相關的多種綜合征混淆，不同基因突變型伴發(fā)的臨床表現各有特點，常見的有：（1）Parkin、PINK1和DJ-1基因突變導致的患者，其疾病進展相對緩慢，通常表現為運動遲緩和肌張力障礙（包括持續(xù)性或間歇性的異常肌肉收縮導致的運動和姿勢異常），癥狀在早晨較輕而傍晚加重，休息和睡眠可緩解。這類患者對左旋多巴的反應較好，但可能會較早出現嚴重的癥狀波動和異動癥，認知障礙較為罕見。（2）GBA基因突變的臨床表現與原發(fā)性帕金森病相似，但部分患者的發(fā)病年齡較早，運動遲緩和肌強直癥狀更為嚴重。此外，這些患者還可能伴有認知功能障礙、抑郁、嗅覺障礙以及快速眼動期睡眠行為障礙（RBD）等非運動癥狀。（3）PLA2G6基因突變可導致單純帕金森病（PD）和肌張力障礙-帕金森綜合征兩種表現形式。前者進展較快，容易出現癥狀波動和異動癥等運動并發(fā)癥；后者發(fā)病年齡較早，常伴有肌張力障礙、錐體束征和神經精神癥狀，MRI檢查可發(fā)現鐵沉積。（4）ATP13A2基因突變表現出明顯的臨床異質性，發(fā)病年齡更早，進展較快?；颊叱Ｓ屑埩φ系K、錐體束征，以及神經精神癥狀和認知功能障礙。盡管對左旋多巴反應良好，但癥狀波動和異動癥也較為常見，MRI檢查可顯示腦萎縮。（5）LRRK2基因突變的患者病程進展緩慢，非運動癥狀如嗅覺功能減退相對少見。這類患者對左旋多巴反應良好，但LRRK2基因突變表現出顯著的外顯不全現象。（6）SNCA基因突變的患者發(fā)病年齡較早，病情進展較快，多數伴有快速進展的認知功能障礙，少數患者可能出現錐體束征和神經精神癥狀。早發(fā)型帕金森病的診斷中需注意運動障礙，非運動障礙的特點之外，還要注意可能伴隨有特定基因突變相關綜合征的表現，并注意區(qū)別開早發(fā)性帕金森綜合癥?(EOPism)。建議40歲以下的帕金森病患者進行基因檢測。對于疑似早發(fā)型帕金森病患者基因檢測有助于明確病因，與鑒別診斷。在進行基因檢測前，應進行遺傳咨詢，并根據家族史、發(fā)病年齡、臨床表型等因素，實施個體化的基因檢測方案。早發(fā)型帕金森病患者，藥物可有如下選擇：①非麥角類?DR?激動劑；②MAO-B?抑制劑；③?金剛烷胺；④?復方左旋多巴；⑤?復方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑。早發(fā)型患者年齡小，在發(fā)病早期，黑質致密區(qū)多巴胺能神經元雖有丟失，但沒有晚發(fā)型多，治療早期易出現嚴重的多巴誘導的運動障礙等。因此，首選藥物通過促進釋放、減少降解、激動受體能代償優(yōu)先，選擇作用靶點在中樞的藥物：如促進多巴胺釋放劑（金剛烷胺，價格便宜，經濟困難者可首選）、MAO-B抑制劑、DR激動劑；也有推薦雞尾酒療法，可選擇?復方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑。若需力求改善運動癥狀，或出現認知功能減退，則可首選方案?復方左旋多巴?或復方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑，也可在小劑量應用非麥角類?DR?激動劑、MAO-B?抑制劑或?金剛烷胺?時，同時小劑量聯(lián)合應用?復方左旋多巴。對于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用抗膽堿能藥，如苯海索。早發(fā)型帕金森病的女性患者有可能遇到圍產期使用抗帕金森病藥物的安全性問題。目前沒有證據表明左旋多巴/卡比多巴有重大胎兒異常的報告，但有少量妊娠相關并發(fā)癥的影響。左旋多巴似乎是早發(fā)型帕金森病孕婦一線治療最安全的選擇，盡管這仍然是一個需要進一步研究的領域。關于妊娠期間其他藥物作用的數據有限。但建議避免使用金剛烷胺，因為它在動物和人類研究中都與致畸性有關。深度腦刺激（DBS）療法的效果似乎是安全的，雖然數據僅基于少數病例。與正常人群相比，早發(fā)型帕金森病婦女在分娩方面似乎沒有差異。有病例報告，描述了使用抗帕金森病藥物的婦女成功的母乳喂養(yǎng)，但使用多巴胺能藥物時母乳喂養(yǎng)的安全性數據不足，因此，使用抗帕金森病藥物時通常不鼓勵母乳喂養(yǎng)。參考文獻1，KarolinaPoplawska-Domaszewicz，etal.??Recognitionandcharacterisingnon-motorprofileinearlyonsetParkinson’sdisease(EOPD)，ParkinsonismandRelatedDisorders，129(2024)10712322，BartPost，etal.YoungOnsetParkinson’sDisease:AModernandTailoredApproach，JournalofParkinson’sDisease10(2020)S29–S36