帕金森

羅替高汀是經(jīng)典的多巴胺受體激動(dòng)劑，作為美多芭、息寧等左旋多巴類藥物的協(xié)同用藥，可有效緩解中晚期帕金森病患者的震顫、遲緩、僵直等運(yùn)動(dòng)癥狀，改善關(guān)期困境，受到國內(nèi)外帕金森病治療指南的推薦。緩釋微球技術(shù)利用先進(jìn)工藝可以將藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成直徑在5～250μm之間的微型球體。這一劑型有很多優(yōu)勢(shì)。給藥后高分子微球降解，穩(wěn)定釋放受載藥物，避免出現(xiàn)血藥濃度大幅波動(dòng)，藥效平穩(wěn)，減小了毒副作用。此外，這種技術(shù)可以降低給藥頻率，提高藥物的生物利用度，患者更容易接受。羅替高汀的微球制劑，每周用藥一次，用藥便捷，可以持續(xù)、穩(wěn)定的刺激多巴胺受體，符合CDS治療理念，是帕金森病患者長期管理的一個(gè)良好選擇。目前已經(jīng)成為容易獲得的國內(nèi)治療帕金森病的新型藥物。

藥物半衰期是指藥物進(jìn)入人體血液后，其濃度從峰值下降至一半所需要的時(shí)間。半衰期長短通常和患者的肝功能以及腎功能有關(guān)，和其他因素關(guān)系不大，比如給藥途徑、給藥次數(shù)、給藥速度、藥物使用劑量的大小等。美多芭（多巴絲肼片）服用劑量：每天1-5片，早期一般不要超過2片。半衰期：美多芭的半衰期通常是1.5小時(shí)，具體時(shí)間可能會(huì)因?yàn)閭€(gè)體差異及共存疾病的不同而有所變化。對(duì)于年輕且沒有共存疾病的患者，美多芭的半衰期更長些。而對(duì)于存在共存疾病如帕金森病的患者，美多芭的半衰期更短些。息寧（卡左雙多巴緩釋片）服用劑量：每天2-8片，不要超過4片。半衰期：半衰期通常為3-5小時(shí)，持續(xù)作用于大腦約6-10小時(shí)。泰舒達(dá)（吡貝地爾緩釋片）服用劑量：每天1-5片，但超過3片時(shí)副反應(yīng)發(fā)生率較高。半衰期：半衰期為1.7-6.9小時(shí)，泰舒達(dá)服用后約1小時(shí)達(dá)到最佳效果。血漿清除為雙相，第一時(shí)相的特征為半衰期1.7小時(shí)，第二時(shí)相較慢，其特征為半衰期6.9小時(shí)。森福羅（鹽酸普拉克索片0.25mg）服用劑量：每天1.5-18片，但超過8片時(shí)副反應(yīng)發(fā)生率較高。半衰期：患者間血漿水平差異很小。鹽酸普拉克索片對(duì)年輕人和老年人的清除半衰期從8-12小時(shí)不等。珂丹（恩他卡朋片）服用劑量：每天0.5片-10片，通常用不超過3片。必須與左旋多巴制劑同時(shí)服用，單用無效。半衰期：珂丹的半衰期大約為?30分鐘?。咪多吡（鹽酸司來吉蘭片）服用劑量：每天1-2片。上午服用。半衰期：司來吉蘭口服迅速吸收，約0.5小時(shí)后達(dá)峰值，半衰期為1.6小時(shí)。安齊來（甲磺酸雷沙吉蘭片）服用劑量：無論是否與左旋多巴制劑聯(lián)用每天1次，每次1片，早上服用。半衰期：口服后在胃腸道吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間約30分鐘，終末半衰期為0.6-2小時(shí)。力備（鹽酸羅匹尼羅緩釋片）服用劑量：每天1-12片（2mg），正常4片以內(nèi)。半衰期：口服本藥治療帕金森病的起效時(shí)間為30-40分鐘，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1-2小時(shí)，半衰期約為6小時(shí)。??金剛烷胺片服用劑量：每天1-2片，下午四點(diǎn)前服用。半衰期：口服吸收快而完全，2～4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。本品可通過胎盤及血腦屏障。半衰期為11～15小時(shí)。安坦（鹽酸苯海索片）服用劑量：每天0.5-10片，一般不超過5片。半衰期：安坦半衰期比較短,單次口服半衰期約1.7h,連續(xù)服藥后半衰期約3.7h。溫馨提示：由于帕金森病人個(gè)體差異大，每個(gè)人情況可能都不一樣，以上內(nèi)容均為網(wǎng)上資料整理而來，僅供參考，涉及到具體用藥請(qǐng)咨詢專業(yè)醫(yī)生?。?！?

服舒必利為什么會(huì)往暗處躲？答：一位21歲女性，單服舒必利200mg/早，200mg/晚，只會(huì)四周來回走，讓家人受不了，且往人少、黑暗的地方走，好傻、特聽話的那種。其中來回走是舒必利引起的靜坐不能，好傻是舒必利引起的藥源性帕金森綜合征，如果當(dāng)時(shí)加服苯海索2mg/早，2mg/晚，來回走和好傻都能緩解；往人少、黑暗的地方走，是舒必利的過度警醒效應(yīng)引起的視覺增強(qiáng)（或叫視覺過敏）；正由于舒必利的過度警醒效應(yīng)，晚上服，還容易引起失眠、夢(mèng)多、早醒，所以推薦舒必利是早、中服用，而不推薦早、晚服用。

深部腦刺激（DBS）是在心臟起搏器的基礎(chǔ)上改進(jìn)發(fā)展起來的一種“腦起搏器”。通過手術(shù)，醫(yī)生在患者的特定腦區(qū)或神經(jīng)核團(tuán)精準(zhǔn)植入電極，這些電極在神經(jīng)刺激器的作用下通過脈沖電刺激調(diào)控大腦功能，可以理解為一種廣義的“腦機(jī)接口”。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，深部腦刺激已經(jīng)在法國、中國、美國等諸多國家地區(qū)被用于治療以帕金森病為代表的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，幫助患者緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，如肢體震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等。在《自然-醫(yī)學(xué)》新上線的一篇研究論文中，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員報(bào)告了一種“更智能”的深部腦刺激療法。他們的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)的深部腦刺激相比，新的深部腦刺激使用個(gè)體化的神經(jīng)信號(hào)，可將帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀持續(xù)時(shí)間減少50%。論文介紹，傳統(tǒng)深部腦刺激通常采用的是標(biāo)準(zhǔn)化方法，提供恒定的電刺激，無法根據(jù)患者的活動(dòng)或癥狀產(chǎn)生響應(yīng)，因而有時(shí)會(huì)導(dǎo)致副作用。而這項(xiàng)新研究采用的是自動(dòng)調(diào)整刺激幅度的深部腦刺激（adaptiveDBS），基于人工智能的算法能夠?qū)崟r(shí)捕捉和檢測(cè)患者的特定神經(jīng)信號(hào)，進(jìn)而根據(jù)個(gè)體的癥狀變化自動(dòng)調(diào)節(jié)電脈沖強(qiáng)度，準(zhǔn)確匹配所需的刺激量。例如，當(dāng)帕金森病患者服用的藥物（如左旋多巴）起作用時(shí)，刺激信號(hào)就會(huì)相應(yīng)減少，防止運(yùn)動(dòng)失控的現(xiàn)象出現(xiàn)；相反，隨著藥物代謝，藥效逐漸消失，刺激信號(hào)會(huì)相應(yīng)加大，以防肢體僵硬?！踩胧皆O(shè)備根據(jù)大腦信號(hào)的變化做出反應(yīng)，調(diào)整全天的刺激量，使個(gè)人能夠更好應(yīng)對(duì)日?；顒?dòng)（圖片來源：參考資料[1]）為了實(shí)現(xiàn)這種持續(xù)的反饋，研究團(tuán)隊(duì)在此前數(shù)年開展了一項(xiàng)重要的基礎(chǔ)工作，在丘腦下核（subthalamicnucleus）和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中確定了與多巴胺釋放、帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)模式，可以作為藥物波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)癥狀的可靠生物標(biāo)志物。利用這些神經(jīng)信號(hào)，研究人員為4名患者提供了個(gè)體化的深部腦刺激。臨床試驗(yàn)中，研究作者記錄了數(shù)天內(nèi)患者在診所和家里日?；顒?dòng)時(shí)的腦活動(dòng)，同時(shí)通過患者自我報(bào)告的運(yùn)動(dòng)日記和可穿戴式設(shè)備監(jiān)測(cè)患者的癥狀。這4名患者過去已經(jīng)接受了傳統(tǒng)的深部腦刺激治療，但仍然有一些令他們深感煩惱的癥狀，有的是不受控制地運(yùn)動(dòng)，有的則是在想要?jiǎng)拥臅r(shí)候難以啟動(dòng)動(dòng)作。試驗(yàn)期間，研究人員交替使用傳統(tǒng)深部腦刺激和新的自適應(yīng)深部腦刺激對(duì)他們進(jìn)行治療，在自適應(yīng)深部腦刺激治療時(shí)期，最令患者煩惱的那些癥狀持續(xù)時(shí)間減少了50%。▲試驗(yàn)流程示意圖（圖片來源：參考資料[1]）有趣的是，盡管在隨機(jī)交叉試驗(yàn)期間患者并沒有被告知正在接受哪種深部腦刺激治療，但由于癥狀得到顯著改善，大部分患者正確猜到了自己哪幾天接受的是新的深部腦刺激。這幾名患者同時(shí)報(bào)告自己的生活質(zhì)量得到了改善。研究作者表示，目前的積極結(jié)果為后續(xù)開展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)，他們期待在更大的隊(duì)列中驗(yàn)證個(gè)體化自適應(yīng)性深部腦刺激的有效性。此外，研究人員提到，這種深部腦刺激療法需要訓(xùn)練有素的臨床醫(yī)生進(jìn)行設(shè)備的精準(zhǔn)植入和初始設(shè)置，這將是推廣這種新療法時(shí)需要克服的一大挑戰(zhàn)。參考資料：[1]CarinaR.Oehrnetal.,ChronicadaptivedeepbrainstimulationversusconventionalstimulationinParkinson’sdisease:ablindedrandomizedfeasibilitytrial.NatureMedicine(2024)Doi:https://doi.org/10.1038/s41591-024-03196-z[2]TamingParkinson’sdiseasewithintelligentbrainpacemakers.RetrievedAug.20,2024fromhttps://www.eurekalert.org/news-releases/1054492

帕金森病步態(tài)障礙多發(fā)生在中晚期患者，對(duì)患者功能與生活質(zhì)量影響很大，是致殘的主要原因之一。步態(tài)障礙有哪些表現(xiàn)？帕友如何應(yīng)對(duì)？今天，讓我們來聊聊「帕金森病步態(tài)障礙表現(xiàn)與治療」。帕金森步態(tài)障礙的表現(xiàn)1.早期步態(tài)障礙起病3至5年以內(nèi)的早期帕金森病患者一般僅有輕度步態(tài)障礙，表現(xiàn)為：行走時(shí)步距縮短，步速減慢，癥狀較重的一側(cè)下肢拖曳，感覺跟不上另一側(cè)下肢，同側(cè)上肢擺臂幅度變小或幾乎無擺臂動(dòng)作。2.中晚期步態(tài)障礙處于該階段的患者，原有的步態(tài)障礙問題可能會(huì)進(jìn)一步加重，常表現(xiàn)為“小碎步”，即足部拖地而行，步距小、步頻加快。有些患者行走時(shí)步伐細(xì)小、頻率越來越快，呈小碎步前沖步態(tài)，狀似慌張，這種步態(tài)又被稱作“慌張步態(tài)”，是最具特征的帕金森病步態(tài)障礙。還有一種特殊的步態(tài)障礙叫“凍結(jié)步態(tài)”，表現(xiàn)為突然一過性步態(tài)停滯，在開步、轉(zhuǎn)彎時(shí)特別明顯，患者想邁步前行，腿卻不聽使喚，感到“欲動(dòng)不能”，雙足如同被膠水粘在地面，常伴下肢原地抖動(dòng)。3.中晚期步態(tài)障礙處于該階段的患者，原有的步態(tài)障礙問題可能會(huì)進(jìn)一步加重，常表現(xiàn)為“小碎步”，即足部拖地而行，步距小、步頻加快。有些患者行走時(shí)步伐細(xì)小、頻率越來越快，呈小碎步前沖步態(tài)，狀似慌張，這種步態(tài)又被稱作“慌張步態(tài)”，是最具特征的帕金森病步態(tài)障礙。還有一種特殊的步態(tài)障礙叫“凍結(jié)步態(tài)”，表現(xiàn)為突然一過性步態(tài)停滯，在開步、轉(zhuǎn)彎時(shí)特別明顯，患者想邁步前行，腿卻不聽使喚，感到“欲動(dòng)不能”，雙足如同被膠水粘在地面，常伴下肢原地抖動(dòng)。凍結(jié)步態(tài)受到環(huán)境和心理因素影響，心情緊張會(huì)加重，他在人多嘈雜擁擠環(huán)境或通過狹窄過道也會(huì)加重，而有些視覺線索（如地面條紋）或聽覺線索（如有節(jié)奏的音樂或聲音）可改善凍結(jié)步態(tài)。中晚期嚴(yán)重的步態(tài)障礙常伴姿勢(shì)平衡障礙，從坐位起立需要扶持，行走時(shí)易失去平衡跌倒，稍微推拉一下就有可能跌倒。跌倒對(duì)帕金森病患者危害很大，常導(dǎo)致骨折，很多患者因此臥床不起，健康狀況和生活質(zhì)量急轉(zhuǎn)直下。帕金森步態(tài)障礙的治療1.藥物治療多數(shù)帕金森病治療藥物在改善其他帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)可以改善步態(tài)障礙，例如復(fù)發(fā)左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑等，要在專科醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整抗帕金森病藥物，優(yōu)化藥物。帕金森病凍結(jié)步態(tài)對(duì)多巴胺替代治療藥物反應(yīng)不一，有些患者癥狀改善，有些患者無改善甚至加重凍結(jié)步態(tài)，因此對(duì)有凍結(jié)步態(tài)的患者需要針對(duì)藥物反應(yīng)調(diào)整藥物治療方案。2.腦深部電刺激腦深部電刺激（DBS），俗稱“腦起搏器”，其治療原理是在腦中特定核團(tuán)植入刺激電極，通過導(dǎo)線連接于埋藏在皮下的微型刺激器，施加特定電刺激脈沖調(diào)節(jié)神經(jīng)核團(tuán)放電活動(dòng)，從而糾正帕金森病患者腦運(yùn)動(dòng)環(huán)路失調(diào)，改善運(yùn)動(dòng)癥狀。腦起搏器對(duì)多數(shù)帕金森病步態(tài)障礙也有改善作用，但對(duì)凍結(jié)步態(tài)改善效果不一。一般而言，如果步態(tài)障礙對(duì)帕金森病藥物反應(yīng)良好，植入腦起搏器后也會(huì)改善。3.康復(fù)鍛煉康復(fù)鍛煉對(duì)帕金森病步態(tài)障礙以及平衡功能障礙有益，鍛煉方法有多種，如抬頭挺胸甩臂大步行走，慢跑，跳廣場(chǎng)舞、健身操，打太極拳、八段錦等。對(duì)凍結(jié)步態(tài)，特別是藥物治療反應(yīng)不佳的凍結(jié)步態(tài)，康復(fù)訓(xùn)練就更為重要。訓(xùn)練方法包括一邊抬腿踏步，一邊心里喊“1，2，1”；在地面鋪設(shè)帶條紋地板革或畫上類似“斑馬線”線條（線條間距大致為一步寬度），練習(xí)踏著線條行走；練習(xí)通過狹窄過道；扶著扶手上下樓梯或反復(fù)交替上下踏板；轉(zhuǎn)彎時(shí)不要原地轉(zhuǎn)身而是轉(zhuǎn)大彎；在家人配合下后拉或側(cè)推肩部，聯(lián)系保持身體平衡。4.使用助行器具對(duì)有平衡障礙的嚴(yán)重步態(tài)障礙患者，行走時(shí)非常容易跌跤，常導(dǎo)致骨折，危害很大。因此，這些患者行走時(shí)要使用適當(dāng)?shù)闹衅骶?，以防止跌跤，如拐杖，助行支架，助行輪椅等。凍結(jié)步態(tài)患者使用末端帶激光發(fā)射功能的特制拐杖，可提供視覺線索，有助于改善凍結(jié)步態(tài)；使用可穿戴助行器具，如帶激光發(fā)射和節(jié)拍發(fā)聲功能康復(fù)儀器也可用于改善凍結(jié)步態(tài)。本文內(nèi)容僅作科普用途，涉及疾病診斷、治療、康復(fù)相關(guān)的，請(qǐng)?jiān)诤么蠓蛑苯勇?lián)系山東省立醫(yī)院神經(jīng)外科專家葛明旭主任，尋求專業(yè)意見。

腦起搏器手術(shù)過程很痛苦？手術(shù)切口大？時(shí)間長？風(fēng)險(xiǎn)高？這些常見的手術(shù)誤區(qū)，你知道嗎？藥物是治療帕金森病的常規(guī)手段，但它并不能使患者的癥狀得到長久的緩解。一般來說，療效較好的藥物，“蜜月期”只有3到5年。當(dāng)過了這段時(shí)間后，藥物的療效逐漸下降，帕友們會(huì)出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥和凍結(jié)現(xiàn)象等癥狀。此時(shí)，疾病已開始影響正常工作和生活。不少患者在經(jīng)過醫(yī)生專業(yè)的評(píng)估后，接受腦起搏器手術(shù)治療，可能會(huì)獲得明顯的療效，且恢復(fù)正常生活、工作的可能性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于晚期帕金森病患者。遺憾的是，許多患者和家屬因?yàn)椴涣私饽X起搏器手術(shù)，過度擔(dān)心手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，錯(cuò)過了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)。今天，我為大家介紹一下與手術(shù)有關(guān)的幾個(gè)常見問題，其實(shí)手術(shù)并不可怕。手術(shù)過程很痛？局麻還是全麻？腦起搏器手術(shù)一般都會(huì)分成兩步：第一步是植入電極，第二步是全身麻醉下植入刺激器。在早期，手術(shù)的第一步是在局部麻醉下完成的，因?yàn)樵谑中g(shù)中需要測(cè)試電極位置是否準(zhǔn)確，癥狀改善的效果是否滿意。這個(gè)過程中因?yàn)槭蔷植柯樽?，患者是清醒的，所以有些患者?huì)感到輕微的疼痛和緊張，實(shí)際上大家不用擔(dān)心。值得一提的是，現(xiàn)在山東省立醫(yī)院醫(yī)院基于自身豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，已經(jīng)開始實(shí)施全程全麻的腦起搏器手術(shù)，安撫了患者的緊張情緒，也減輕了疼痛，而且手術(shù)效果與局部麻醉沒有差別。手術(shù)時(shí)間很長？手術(shù)時(shí)間需要看植入電極時(shí)采取的麻醉方式，全麻手術(shù)，山東省立醫(yī)院的手術(shù)時(shí)間已經(jīng)可以保證在在2小時(shí)左右全部完成。手術(shù)切口很大？不少患者在手術(shù)之前會(huì)問：手術(shù)中，是不是要把從頭到胸口的皮膚全部切開？這個(gè)說法是夸張且完全錯(cuò)誤的！其實(shí)手術(shù)只有四個(gè)小口子，這四個(gè)口子之間都有專用的隧道器來溝通，并不需要切開皮膚。手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很大？首先，大家需要知道的是，任何手術(shù)都會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)。這里要說明的是，腦起搏器手術(shù)是微創(chuàng)手術(shù)，風(fēng)險(xiǎn)較低。手術(shù)過程中最有可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)是碰傷血管，導(dǎo)致腦出血，一旦出現(xiàn)可能引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。那么如何降低風(fēng)險(xiǎn)呢？其實(shí)神經(jīng)外科醫(yī)師想多很多辦法。手術(shù)之前，醫(yī)生會(huì)為患者進(jìn)行腦血管的磁共振顯像檢查，通過術(shù)前可視的方式來避開血管。因此現(xiàn)在手術(shù)出血的幾率比以前降低了許多，大家可以放心。手術(shù)以后恢復(fù)很慢？由于腦起搏器手術(shù)是微創(chuàng)手術(shù)，對(duì)患者的創(chuàng)傷很小，因此患者手術(shù)以后的恢復(fù)還是很快的。一般在手術(shù)后的第一天，患者就可以下床行走了，飲食也可以逐漸恢復(fù)正常。按照我們的經(jīng)驗(yàn)，大部分患者在手術(shù)后的3-5天就能拆線并出院。通過以上幾個(gè)問題的講解，希望帕金森患者能夠?qū)δX起搏器手術(shù)有個(gè)正確的了解，其實(shí)這個(gè)手術(shù)并不可怕，大家不要因?yàn)楹ε露e(cuò)過手術(shù)治療帕金森病的最佳時(shí)期。本文內(nèi)容僅作科普用途，涉及疾病診斷、治療、康復(fù)相關(guān)的，請(qǐng)?jiān)诤么蠓蛑苯勇?lián)系山東省立醫(yī)院神經(jīng)外科專家葛明旭主任，尋求專業(yè)意見。

常碰見帕金森病患者害怕影響藥物效果，不吃蛋白質(zhì)，其實(shí)是不對(duì)的，帕金森病患者需要營養(yǎng)均衡，蛋白質(zhì)不可或缺，只要將藥物與飲食分開吃就行，是可以避免蛋白質(zhì)影響藥物效果的。帕金森病藥物怎么吃？首先，帕金森病患者應(yīng)該要做到按時(shí)服藥，這是最重要的。治療帕金森病的藥物有很多種，有些藥物一天得吃好幾次，再加上治療其它疾病的，總共算下來一天得吃不少。很多帕金森病患者一天需要服用藥物的種類超過3-4種。由于要吃的藥太多，而且大部分藥要吃好幾次，所以，有時(shí)沒記住，忘了吃，有時(shí)該吃3次的，結(jié)果只吃了1次。那結(jié)果自然是影響疾病有效的控制。所以，為了能夠按時(shí)服藥，建議每一個(gè)人做一個(gè)服藥時(shí)間表，雖然簡單，但非常實(shí)用。司來吉蘭和金剛烷胺，應(yīng)該在早晨、中午服用，最好在下午4點(diǎn)之前，不要在晚上吃，吃了會(huì)怎么樣？會(huì)睡不著，會(huì)引起失眠、多夢(mèng)。還有一個(gè)藥要特別注意，必須與左旋多巴搭配服用才有效，叫恩他卡朋（珂丹），單獨(dú)吃是無效的。是飯前吃藥好，還是飯后吃藥好？左旋多巴要求在飯前1小時(shí)或飯后一個(gè)半小時(shí)吃，不要與飯一起吃即可，避免食物里面的蛋白質(zhì)影響藥效，另外，恩他卡朋必須與左旋多巴同時(shí)吃才有效，除這兩種藥物外，其它藥物可以在飯后服用，以減少胃腸道的不良反應(yīng)。司來吉蘭，應(yīng)避免高酪胺食品，因?yàn)榭赡軙?huì)引起血壓升高。最后，有些晚期帕金森病患者可能存在吞咽困難，大塊或堅(jiān)硬的藥物食物無法吞咽，那么能不能把藥掰開或者嚼碎了吃？像息寧、泰舒達(dá)這些為緩釋劑型的藥物，是不能隨便掰和嚼碎的，會(huì)影響到藥物的有效發(fā)揮。

摘要神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病（AD）、帕金森?。≒D）等，一直以來是全球人類健康的嚴(yán)重挑戰(zhàn)。海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）神經(jīng)外科在前期國家重點(diǎn)學(xué)科、國家臨床重點(diǎn)?？坪蛧遗R床研究中心平臺(tái)上，入選國家腦膠質(zhì)瘤規(guī)范化整合診療示范建設(shè)單位、國家衛(wèi)健委高級(jí)認(rèn)知中心及培訓(xùn)基地、上海腦科學(xué)與類腦研究中心聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，籌建帕金森病臨床診療研究中心等優(yōu)秀專病平臺(tái)，為研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了很好的平臺(tái)、樣本和思路。近日，海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科主任陳菊祥教授團(tuán)隊(duì)在AdvancedScience期刊發(fā)表"TheBrain-Gut-BoneAxisinNeurodegenerativeDiseases:Insights,Challenges,andProspects"論文，國際上首次揭示“腦-腸-骨軸”在神經(jīng)退行性疾病中的潛在相互作用。“腦-腸-骨軸”調(diào)節(jié)包括神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)在內(nèi)的多個(gè)生理系統(tǒng)，同時(shí)深入探討了維持“腦-腸-骨軸”平衡的治療策略，包括大腦健康調(diào)節(jié)、腸道微生物群調(diào)節(jié)和改善骨骼健康，為我們提供了全新的治療和預(yù)防策略。01創(chuàng)新視角1：腦-腸-骨軸在神經(jīng)退行性疾病中的相互作用和調(diào)節(jié)：基于腦-腸-骨軸的概念，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌和微生物代謝途徑在神經(jīng)退行性疾病中的相互作用和調(diào)節(jié)進(jìn)行了初步的探討和總結(jié)，為神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防策略和機(jī)制研究提供了新的視角。針對(duì)腦-腸-骨軸的神經(jīng)通路調(diào)控機(jī)制的策略：（1）神經(jīng)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)，如通過調(diào)節(jié)激素、神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)等內(nèi)分泌過程，直接影響神經(jīng)元和神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，有助于維持腦-腸-骨軸的正常功能，從而緩解神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展；（2）神經(jīng)保護(hù)策略：開發(fā)神經(jīng)保護(hù)劑來保護(hù)神經(jīng)元免受損傷，減少神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展；（3）神經(jīng)調(diào)節(jié)療法：應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激（TMS）或深腦刺激（DBS）等神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，以改善神經(jīng)通路的功能。干預(yù)腦-腸-骨軸的免疫調(diào)節(jié)的策略：（1）調(diào)節(jié)腸道菌群：通過使用益生菌、益生元等來改善腸道菌群的平衡，有助于減少腸道炎癥，降低腸道通透性，從而減少有害細(xì)菌和炎癥介質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)；（2）抗炎治療：開發(fā)或使用抗炎藥物，以減少炎癥介質(zhì)如細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。這可能有助于減輕神經(jīng)炎癥和保護(hù)神經(jīng)元。針對(duì)腦-腸-骨軸的內(nèi)分泌調(diào)控機(jī)制的治療潛力策略：（1）HPA軸調(diào)節(jié)：通過藥物或心理干預(yù)來減輕HPA軸的過度激活，降低皮質(zhì)醇水平，減少其對(duì)腸道通透性和腸道菌群的負(fù)面影響；（2）神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)：開發(fā)或使用藥物來調(diào)節(jié)血清素、多巴胺和GABA等神經(jīng)遞質(zhì)的水平，以減輕神經(jīng)退行性疾病的癥狀；（3）瘦素和脂聯(lián)素調(diào)節(jié)：研究瘦素和脂聯(lián)素對(duì)腸道菌群和骨代謝的影響，開發(fā)相應(yīng)的調(diào)節(jié)劑來改善骨量和密度。針對(duì)腦-腸-骨軸的代謝系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行干預(yù)的策略：（1）腸道菌群優(yōu)化：通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，增加富含益生元的食物攝入，促進(jìn)益生菌的生長，改善腸道菌群的平衡；（2）短鏈脂肪酸（SFCAs）調(diào)節(jié)：通過飲食或補(bǔ)充劑增加SCFAs的產(chǎn)生，如通過攝入富含可發(fā)酵纖維的食物，來提高SCFAs在腸道中的含量，從而對(duì)神經(jīng)元功能和代謝產(chǎn)生積極影響；（3）代謝途徑干預(yù)：研究和應(yīng)用能夠影響特定代謝途徑的藥物或補(bǔ)充劑，如通過抑制HDAC活性來影響骨髓細(xì)胞向OC（破骨細(xì)胞）的分化。02創(chuàng)新視角2：腦-腸-骨軸失衡對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影響，如針對(duì)阿爾茲海默癥（AD）、帕金森?。≒D）、亨廷頓?。℉D）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、多發(fā)性硬化癥（MS）等疾病的發(fā)生機(jī)制，調(diào)節(jié)、改善和清除其關(guān)鍵靶點(diǎn)，認(rèn)識(shí)其病理機(jī)制，開發(fā)新的治療方法，制定預(yù)防策略具有重要意義。針對(duì)干預(yù)腦-腸-骨軸失衡治療PD的策略：（1）Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)節(jié)：研究Wnt信號(hào)的負(fù)調(diào)控因子，并開發(fā)藥物或療法來增強(qiáng)Wnt/β-catenin信號(hào)，以保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元；（2）神經(jīng)保護(hù)策略：開發(fā)神經(jīng)保護(hù)劑，以保護(hù)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元和基底核膽堿能神經(jīng)元，防止其永久性喪失；（3）α-突觸核蛋白聚集抑制：研究α-突觸核蛋白聚集的機(jī)制，并開發(fā)抑制劑來減少其在中腦和腸末梢神經(jīng)中的聚集；（4）骨細(xì)胞動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)：研究α-突觸核蛋白聚集體對(duì)骨細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的影響，并開發(fā)藥物或療法來改善骨細(xì)胞功能。針對(duì)干預(yù)腦-腸-骨軸失衡治療AD的策略：（1）調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路：研究和開發(fā)藥物或分子干預(yù)措施來調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，以減少Aβ的產(chǎn)生和沉積；（2）改善腸道菌群：使用益生菌、益生元或特定飲食來調(diào)節(jié)腸道菌群，減少炎癥和腸上皮細(xì)胞損傷；（3）Aβ清除策略：開發(fā)能夠促進(jìn)Aβ清除的策略，包括激活小膠質(zhì)細(xì)胞的清除功能或使用免疫療法來促進(jìn)Aβ的清除；（4）tau蛋白磷酸化抑制：研究tau蛋白異常磷酸化的機(jī)制，并開發(fā)抑制劑來減少神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成；（5）骨組織保護(hù)：研究淀粉樣蛋白在骨組織中的沉積機(jī)制，并開發(fā)藥物來減少其沉積和對(duì)破骨細(xì)胞活性的影響。這些治療策略的綜合應(yīng)用可以有助于維持腦-腸-骨軸的平衡，減緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，并提高患者的生活質(zhì)量。03創(chuàng)新視角3：腦-腸-骨軸概念展望與未來發(fā)展方向：“腦-腸-骨軸”概念為我們理解和治療神經(jīng)退行性疾病提供一個(gè)全新視角。1)生活方式干預(yù)：鼓勵(lì)健康的生活方式，包括適量的運(yùn)動(dòng)、健康飲食和良好的睡眠習(xí)慣，以支持整體健康和減緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。2)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與應(yīng)用：進(jìn)一步研究腦-腸-骨軸作用，開發(fā)全面治療方案，進(jìn)行嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，以優(yōu)化治療策略，改善神經(jīng)退行性疾病患者的預(yù)后。3)早期診斷和干預(yù)：通過早期識(shí)別AD、PD等神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)早期診斷和干預(yù)，可能有助于減緩疾病的進(jìn)展。4)個(gè)性化醫(yī)療：基于患者的遺傳、代謝和微生物組特征，提供個(gè)性化的治療方案。5)跨學(xué)科研究合作：促進(jìn)神經(jīng)科學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、骨科學(xué)和代謝病學(xué)等領(lǐng)域的專家合作，全面理解腦-腸-骨軸在神經(jīng)退行性疾病的病理機(jī)制，指導(dǎo)新型治療和干預(yù)的發(fā)展，為患者提供更好的預(yù)后和生活質(zhì)量。結(jié)語隨著對(duì)腦-腸-骨軸認(rèn)識(shí)的不斷深入，有理由相信通過探索這一軸的復(fù)雜機(jī)制和相互作用并調(diào)節(jié)其平衡，能夠?yàn)樯窠?jīng)退行性疾病的預(yù)防和治療提供新的希望。讓我們期待這一領(lǐng)域的更多突破，為患者帶來更光明的未來。海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）神經(jīng)外科李榮博士為本論文第一作者，繆宗博士和劉玉娥博士為共同第一作者。海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科主任陳菊祥教授為最后通訊作者，上海大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院院長蘇佳燦教授為共同通訊作者。該研究工作得到國家自然科學(xué)基金和軍隊(duì)科技委重點(diǎn)項(xiàng)目的資助。

論壇導(dǎo)讀帕金森病（Parkinson’sdisease）是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，既往人們往往重視PD的運(yùn)動(dòng)癥狀，如靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)障礙等。目前全世界帕金森氏病患者約七百萬到一千萬，而50%以上的帕金森氏病患者曾有過精神癥狀。這些精神癥狀主要表現(xiàn)為幻覺和妄想，給帕金森氏病患者的治療和護(hù)理帶來更大挑戰(zhàn)。但近年來人們發(fā)現(xiàn)，非運(yùn)動(dòng)癥狀可能早于運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生，對(duì)患者生活質(zhì)量影響甚至超過了運(yùn)動(dòng)癥狀。因此，了解PD精神障礙（PDPsy）的臨床特征、診斷及其治療具有極其重要的意義。帕金森病最常見的精神障礙包括抑郁和（或）焦慮、幻覺和妄想、沖動(dòng)強(qiáng)迫行為和認(rèn)知減退及癡呆。病因病機(jī)根據(jù)Braak疾病進(jìn)展理論，PD在運(yùn)動(dòng)癥狀之前很久便已起病。疾病從延髓下部的迷走神經(jīng)背核、嗅球開始，早期（Braak分期第1期）主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙及嗅覺減退等較為隱匿的非運(yùn)動(dòng)癥狀。隨著疾病進(jìn)展，病變逐步累及藍(lán)斑、黑質(zhì)、中間皮質(zhì)等部位，則出現(xiàn)睡眠障礙及抑郁障礙（第2期）。隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，臨床上典型的運(yùn)動(dòng)癥狀也開始逐步出現(xiàn)，可能會(huì)出現(xiàn)更加嚴(yán)重的癡呆等神經(jīng)精神癥狀（第3～6期）。PD的神經(jīng)精神癥狀可貫穿疾病始終。目前很多研究雖不能確定PDPsy危險(xiǎn)因素，但多數(shù)結(jié)果空前一致均提示認(rèn)知功能損害、抑郁、運(yùn)動(dòng)障礙、中軸損害、睡眠紊亂、視覺異常都與PDPsy有一定相關(guān)性。癡呆與PDPsy實(shí)乃一對(duì)姐妹花。一橫向研究報(bào)道，出現(xiàn)視幻覺的患者中70％發(fā)生癡呆。精神癥狀與抗PD藥物之間的關(guān)系尚不明確。有人認(rèn)為抗PD藥物可能與PDPsy有關(guān)，甚至認(rèn)為它誘發(fā)了精神異常。臨床診治1.抑郁、焦慮和淡漠約35%的帕金森病患者伴隨抑郁，31%的患者伴隨焦慮，其中抑郁伴焦慮的類型居多。抑郁可以表現(xiàn)為“關(guān)”期抑郁，也可與運(yùn)動(dòng)癥狀無明確相關(guān)性，治療策略包括心理咨詢、藥物干預(yù)和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）。當(dāng)抑郁影響生活質(zhì)量和日常生活時(shí)，可加用DAs、抗抑郁藥物包括五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）或三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）?！吨袊钟粽系K防治指南》中，SSRIs和SNRIs可有效治療抑郁（A級(jí)）。目前，DAs類中的普拉克索和SNRIs藥物文拉法辛證據(jù)較充分（MDS指南：證據(jù)有效，臨床有用）；TCAs藥物中的去甲替林和地昔帕明改善抑郁癥狀證據(jù)其次（MDS指南：證據(jù)可能有效，臨床可能有用），但需要注意的是TCAs藥物存在膽堿能不良反應(yīng)和心律失常的不良反應(yīng)，不建議用于認(rèn)知受損的老年患者；其他SSRIs和SNRIs類藥物如西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林、氟西汀和TCAs藥物阿米替林臨床療效結(jié)果不一（MDS循證：證據(jù)不充分，臨床可能有用）。但需注意，SSRIs在某些患者中偶爾會(huì)加重運(yùn)動(dòng)癥狀；西酞普蘭日劑量20mg以上可能在老年人中引起長QT間歇，需謹(jǐn)慎使用。目前關(guān)于帕金森病伴焦慮的研究較少，常見的治療方式包括抗抑郁藥物、心理治療等；對(duì)于帕金森病伴淡漠的治療也缺乏證據(jù)充分的藥物，DAs類藥物吡貝地爾、膽堿酯酶抑制劑利伐斯的明可能有用。2.幻覺和妄想帕金森病患者的精神病性癥狀（如幻覺和妄想）等發(fā)生率為13%~60%，其中視幻覺是最常見癥狀。首先要排除可能誘發(fā)精神癥狀的抗帕金森病藥物，尤其是抗膽堿能藥、金剛烷胺和DAs。若排除了藥物誘發(fā)因素后，可能是疾病本身導(dǎo)致，則可給予對(duì)癥治療，多推薦選用氯氮平或喹硫平，前者的作用稍強(qiáng)于后者，證據(jù)更加充分，但是氯氮平會(huì)有1%~2%的幾率導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥，故需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)，因此臨床常用喹硫平。另外，選擇性5?羥色胺2A反向激動(dòng)劑匹莫范色林（MDS循證：證據(jù)有效，臨床有用）的臨床證據(jù)也較充分，由于不加重運(yùn)動(dòng)癥狀在國外被批準(zhǔn)用于治療帕金森病相關(guān)的精神癥狀。其他抗精神病藥由于可加重運(yùn)動(dòng)癥狀，不建議使用；對(duì)于易激惹狀態(tài)，勞拉西泮（lorazepam）和地西泮很有效。所有的精神類藥物都不推薦用于伴隨癡呆的帕金森病患者。3.沖動(dòng)強(qiáng)迫行為（ICBs）是困擾帕金森病患者的精神性非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，主要包括：沖動(dòng)控制障礙（ICDs）、多巴胺失調(diào)綜合征（DDS）和刻板行為（punding），后兩種也稱為ICDs的相關(guān)疾病。3種類型在帕金森病中的發(fā)生率分別為13.7%、0.6%~7.7%和0.34%~14.00%。亞洲人群較西方人群低，可能與使用抗帕金森病藥物劑量偏低有關(guān)。ICDs包括病理性賭博、強(qiáng)迫性購物、性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性進(jìn)食等；DDS是一種與多巴胺能藥物濫用或成隱有關(guān)的神經(jīng)精神障礙，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的但可耐受的異動(dòng)癥、“關(guān)”期的焦慮以及與多巴胺藥物成癮性相關(guān)的周期性情緒改變；刻板行為是一種重復(fù)、無目的、無意義的類似于強(qiáng)迫癥的刻板運(yùn)動(dòng)行為，如漫無目的地開車或走路、反復(fù)打掃衛(wèi)生或清理東西等，并且這種刻板行為通常與先前所從事的職業(yè)或愛好有關(guān)。ICBs發(fā)病機(jī)制尚不明確，認(rèn)為ICDs可能與多巴胺能神經(jīng)元缺失和多巴胺能藥物的使用有關(guān)，尤其是DAs，多巴胺能藥物異常激活突觸后D3受體，引起異常興奮；DDS可能與左旋多巴或者短效的DAs（如阿撲嗎啡）濫用有關(guān)；刻板行為通常與長期過量服用左旋多巴或DAs有關(guān)，且常伴隨嚴(yán)重異動(dòng)癥，同時(shí)與睡眠障礙、ICDs以及DDS有關(guān)。對(duì)ICDs的治療可減少DAs的用量或停用，若DAs必須使用，則可嘗試換用緩釋劑型；托吡酯、唑尼沙胺、抗精神病藥物（喹硫平、氯氮平），以及金剛烷胺治療可能有效（MDS循證：證據(jù)不充分，待進(jìn)一步研究）；阿片類拮抗劑（納曲酮和納美芬）治療可能有用，但尚需進(jìn)一步研究。認(rèn)知行為療法（CBT）也可以嘗試（MDS循證：可能有效，臨床可能有用）。對(duì)DDS的治療可減少或停用多巴胺能藥物可以改善癥狀，短期小劑量氯氮平和喹硫平可能對(duì)某些病例有幫助，持續(xù)的左旋多巴灌注和丘腦底核?DBS可以改善某些患者的癥狀。嚴(yán)重的異動(dòng)癥和“關(guān)”期情緒問題可以通過皮下注射阿樸嗎啡得到改善。對(duì)刻板行為的治療，減少或停用多巴胺能藥物也許有效，但需要平衡刻板行為的控制和運(yùn)動(dòng)癥狀的惡化；氯氮平和喹硫平、金剛烷胺以及rTMS可能改善癥狀，但需進(jìn)一步驗(yàn)證。以上3種ICBs的治療尚缺乏有效的循證干預(yù)手段，臨床處理比較棘手，因此重在預(yù)防。4.認(rèn)知障礙和癡呆25%~30%的帕金森病患者伴有癡呆或認(rèn)知障礙。臨床上首先需排除可能影響認(rèn)知的抗帕金森病藥物，如抗膽堿能藥物苯海索。若排除了藥物誘發(fā)因素后可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，其中利伐斯的明（rivastigmine）證據(jù)充分，臨床有用；多奈哌齊（donepezil）和加蘭他敏（galantamine）由于證據(jù)有限，被認(rèn)為臨床可能有用（MDS循證），目前還沒有充分的證據(jù)證明美金剛有效。首先需要甄別精神及認(rèn)知障礙是由抗帕金森病藥物誘發(fā)，還是由疾病本身導(dǎo)致。若是前者，則需根據(jù)最易誘發(fā)的幾率而依次逐減或停用如下抗帕金森病藥物：抗膽堿能藥、金剛烷胺、單胺氧化酶B型抑制劑（MAO?BI）、多巴胺受體激動(dòng)劑（DAs）；若仍有必要，最后減少復(fù)方左旋多巴劑量，但要警惕可能帶來加重帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的后果。如果藥物調(diào)整效果不理想，則提示可能是后者因素，就要考慮對(duì)癥用藥。除此之外，對(duì)于帕金森病伴輕度認(rèn)知障礙的患者也缺乏有效的藥物證據(jù)，可以應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑治療。

帕金森?。≒D）是第二大神經(jīng)退行性疾病，除了經(jīng)典的四大主征（運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙），還有許多非運(yùn)動(dòng)癥狀：如認(rèn)知障礙、嗅覺減退、便秘等。01帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表1．量表介紹帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表（UPDRS）共六個(gè)分量表：第一分量表——用于判斷PD患者的精神活動(dòng)、行為和情感障礙程度；第二分量表——用于判斷PD患者的日常生活能力；第三分量表——用于判斷PD患者的運(yùn)動(dòng)功能；第四分量表——用于判斷PD患者治療1周內(nèi)出現(xiàn)的治療并發(fā)癥；第五分量表——用于判斷PD患者病程中疾病發(fā)展程度；第六分量表——用于判斷PD患者在活動(dòng)功能最佳狀態(tài)（“開”期）和在活動(dòng)功能最差狀態(tài)（“關(guān)”期）程度上的差別。通過這些量表的評(píng)判，仔細(xì)分析后可對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)、日常生活能力、病程發(fā)展程度、治療后的狀態(tài)、治療的不良反應(yīng)和并發(fā)癥等方面作出一個(gè)十分客觀的評(píng)判。2.量表內(nèi)容3.量表解釋表格中（1~17項(xiàng)）每一項(xiàng)目的計(jì)分值用0、1、2、3、4五個(gè)等級(jí)。分值越高，PD患者的癥狀越重。（18～31項(xiàng)）每一項(xiàng)目的計(jì)分值用0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0。5個(gè)等級(jí)的4個(gè)等級(jí)中有0.5的高低之差。檢查PD患者運(yùn)動(dòng)體征得分越高，病情越嚴(yán)重。