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徐立斌副主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 骨科 一、皮膚鱗狀細胞癌的基本概況皮膚鱗狀細胞癌(cutaneoussquamouscellcarcinoma，CSCC)是一種起源于表皮和/或附屬器的角質(zhì)細胞惡性增殖的常見癌癥[1]。CSCC?常出現(xiàn)在部分皮膚病之后，或由各類癌前病變進展形成。在非黑色素瘤的皮膚癌當中，CSCC?發(fā)病率僅次于基底細胞癌(basalcellcarcinoma，BCC)。在世界范圍內(nèi)?CSCC?每年以?3%~10%的速度快速增長，最新文獻提示其發(fā)病率比統(tǒng)計的數(shù)據(jù)還要高[2]。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，CSCC?占所有皮膚惡性腫瘤的?29.4%，略高于?BCC?的?28.0%[3]。CSCC?常好發(fā)于頭面部，其次為上肢及下肢，通常表現(xiàn)為結節(jié)或潰瘍[4]。CSCC?主要發(fā)生于白種人，因其發(fā)生與日光照射密切相關，紫外線強烈的地區(qū)可導致?CSCC?的發(fā)病風險明顯升高。經(jīng)緯度也影響著?CSCC?的發(fā)病率，研究顯示澳大利亞的人群發(fā)病率為其他高緯度地區(qū)的?4?倍。此外，CSCC?的發(fā)病率會隨著年齡的增長相應增高。CSCC?的發(fā)病與一系列風險因素有關。首先，?CSCC?的發(fā)生與原癌基因和抑癌基因的表達有著密切的聯(lián)系，原癌基因?Ras[5]和?c-myc?激活[6]，抑癌基因?p53[7]和?RUX3[8]的失活等都能導致鱗癌的發(fā)生。日光中的紫外線對細胞氧自由基的破壞、DNA?損傷、皮膚的免疫抑制[9]以及引起的包括環(huán)丁烷嘧啶二聚體在內(nèi)的自身多種基因的突變等也是誘發(fā)皮膚癌的主要原因。p53?突變是?CSCC?發(fā)展的早期事件，并最終導致巨大的基因組不穩(wěn)定性。另外，β-人乳頭瘤病毒(HPV)感染的患者與皮膚鱗狀細胞癌的發(fā)生密切相關[10]。HPVDNA?的型別檢測對于篩查?SCC?高危人群有著重要的價值，可以為?CSCC?的早期診斷和預防提供依據(jù)[11]。CSCC?同樣也是器官移植后最常見的惡性腫瘤之一。慢性砷中毒、皮膚腫瘤家族史等都會導致皮膚?SCC?的發(fā)生[12]。CSCC?的復發(fā)率也較高，首次被明確診斷為?CSCC?的患者?3?年復發(fā)率比普通人群的首發(fā)率高?10?倍左右，同樣被診斷為?BCC?的患者?3?年繼發(fā)?CSCC?的發(fā)病率也要比正常人高很多。原發(fā)性?CSCC?發(fā)病后，多種風險因素會影響?CSCC?的復發(fā)或轉移。首先集中在解剖部位和腫瘤大小，研究表明發(fā)生于頭頸部區(qū)域的?CSCC?比發(fā)生于軀干和四肢部位更易復發(fā)，發(fā)生于生殖器、黏膜和耳部的?CSCC?也存在更高的轉移風險[13-14]。當高危部位的腫瘤直徑≥6mm?以及中危部位的腫瘤直徑≥10mm?時，標準切除術、刮除術和電干燥術的復發(fā)也明顯增加[15-18]。另外，有多項研究顯示腫瘤>2cm?時其轉移風險更高且疾病特異性生存率更低，復發(fā)病變較原發(fā)病變具有更高的復發(fā)和轉移風險[17-18]。在多項大型薈萃分析、前瞻性以及回顧性研究中顯示，免疫抑制除了使?CSCC?的發(fā)病風險增高外，還被證實與更差的預后有關[13，18-19]。來源于慢性瘢痕和炎性狀態(tài)的?CSCC?也被認為轉移率更高。CSCC?中的神經(jīng)周圍浸潤與復發(fā)、轉移和預后不良有關，因此任何的神經(jīng)受累即會被歸入高危組[20-21]。老年皮膚癌患者血清可溶性?Fas?受體(sFas)及其配體(sFasL)水平升高，血清?sFas、sFasL?水平與老年皮膚癌患者的病理分級、淋巴結轉移關系密切，可評估臨床療效[22]。二、局限性?CSCC?的診療現(xiàn)狀CSCC?的主要治療目標是完全切除腫瘤并且最大程度的保留功能和美觀。所有治療決策均應個體化，以對個體治療中存在的特定因素和患者意愿進行考量。對于沒有臨床區(qū)域淋巴結轉移證據(jù)的局灶性?CSCC，最常見的治療方式是手術。諸如刮除術和電干燥術等傳統(tǒng)技術的證據(jù)多來自較早期的研究，而來自于長期隨訪的前瞻性試驗的數(shù)據(jù)非常有限。盡管手術治療通常為最有效的治愈手段，但出于對功能、美觀以及個人意愿等因素，患者可能會選擇放療作為初始治療。但考慮到放療相較手術治療的治愈率更低，放射治療應限制其僅應用于治療部分原位?CSCC?的患者。其他的局部治療包括外用氟尿嘧啶和咪喹莫特，以及光動力治療和冷凍治療等。三、轉移性?CSCC?的診療現(xiàn)狀1.?化療對轉移性?CSCC?的療效:CSCC?伴遠處轉移雖然少見，但較轉移性?BCC?更常見。一項納入了?985?例原發(fā)性?CSCC?患者的?10?年隊列研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性?CSCC?患者發(fā)生淋巴結轉移的風險為?3.7%，發(fā)生疾病特異性死亡的風險為?2.1%。其中只有一個原發(fā)灶的患者發(fā)生淋巴轉移的風險更低，遠處轉移的風險只有?0.4%[17]。使用化療藥物治療?CSCC?伴遠處轉移患者的臨床研究數(shù)據(jù)十分有限，至今尚無有針對性的III期數(shù)據(jù)。極為有限的數(shù)據(jù)支持順鉑單藥或聯(lián)合?5-氟尿嘧啶(5-Fu)、長春新堿、吉西他濱對部分?CSCC?遠處轉移患者產(chǎn)生一定程度的療效[23-25]。在僅有的II期研究中，研究者聯(lián)合使用干擾素-α、順式維甲酸和順鉑治療包括?11?例遠處轉移在內(nèi)的?35?例?CSCC[26]，結果顯示在這?11?例發(fā)生遠處轉移的患者中只有?1?例出現(xiàn)了完全緩解。2.?靶向藥物在治療轉移性?CSCC?上的現(xiàn)狀及展望:在靶向藥物的應用上，研究顯示在多個小型研究的II期試驗中，表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑在治療局部晚期?CSCC?中顯示出一定的療效，但支持這一臨床療效的數(shù)據(jù)也十分有限[27-29]。2006?年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準?EGFR?抑制劑西妥昔單抗聯(lián)合放療、鉑類藥物、5-Fu?來治療頭頸部局限性或者局部晚期黏膜?CSCC，或者單獨治療鉑類藥物治療失敗的復發(fā)性或者轉移性頭頸部及黏膜?CSCC。但西妥昔單抗用于治療?CSCC?的療效尚未得到足夠的臨床數(shù)據(jù)證實。一項回顧性研究分析了?2000—2011?年?27?例高危型?CSCC?患者，其中有?6?例同時接受了手術切除和使用西妥昔單抗全身治療，中位隨訪時間?3?年，3?例患者完全緩解，2?例疾病進展，1?例由于無法耐受輸液反應而無法評估[30]。另一項II期臨床試驗顯示，36?例未接受外科治療而僅接受≥6?周的西妥昔單抗治療的患者，其中疾病控制率為?25%(3%為完全緩解，22%為部分緩解)，42%的患者病情穩(wěn)定[31]。雖然超過半數(shù)的患者對?EGFR?治療有反應，但是長期緩解并不多見。在這期間出現(xiàn)2例4級輸液反應和1例3級間質(zhì)性肺病的嚴重不良事件，78%的患者出現(xiàn)?1~2?級痤瘡樣皮疹。血管生成與多種腫瘤的轉移率增加以及總體生存率下降有關。血管生成通?？梢远喾N方式進行定量分析，包括微血管密度(MVD)和已知的在刺激血管生成中重要的生長因子(包括?bFGF、血小板衍生的生長因子和?VEGF)的表達。在這些刺激因子中，VEGF?通常被認為是誘導腫瘤生長的最可能的因子，因為它是內(nèi)皮細胞特異的強效有絲分裂原[32]。一項研究評估了在頭頸部?CSCC?患者中的?VEGF?蛋白表達和?MVD，該研究納入了?47?例?CSCC?患者以及?7?例重癥聯(lián)合免疫缺陷的小鼠[33]。研究結果顯示，在不同病變時期的?CSCC?患者和小鼠模型中，晚期病變中的?VEGF?表達水平明顯高于早期病變和正常黏膜，同時?VEGF?表達水平隨著病情進展而增加，在最具侵襲性的病變表現(xiàn)出最高的表達水平。這表明?VEGF?在?CSCC?中發(fā)揮著重要作用，同時?VEGF?能驅動?CSCC?侵襲性和侵襲性表型的進展。另一項針對?VEGF?在?BCC?和頭頸部?CSCC?中表達的調(diào)查結果顯示，相較于?BCC，VEGF?在頭頸部?CSCC?中存在更廣泛的表達，并且其與腫瘤分化程度顯著相關(P<0.001)[34]。有研究通過對?30?例接受手術的?CSCC?患者的手術標本分析顯示，與健康皮膚相比，CSCC?浸潤面血管化程度增高，浸潤更深，分化較差，同時?CSCC?患者的微血管密度隨著浸潤程度的加深和分化程度的降低逐漸增大[35]。?deAlmeida?等[36]比較了最常見的惡性和癌前病變皮膚病中血管生成蛋白水平，結果顯示?CSCC?表現(xiàn)出較高水平的低氧誘導因子?1-α(HIF1A)、VEGFR1?和VEGFR2。陳衛(wèi)豐[37]在一項回顧性病例數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，CSCC皮損組織中VEGF陽性表達率為?85.0%，明顯高于正常皮膚對照組之間陽性表達率的?15.0%。Srivastava?等[38]研究發(fā)現(xiàn)，頭頸部?CSCC?病例組的血清?VEGF-A?水平明顯高于對照組，并且?CSCC?的III~IV期的?VEGF-A?水平高于I~II期。在?VEGF?的調(diào)控因素中，缺氧環(huán)境是影響最強的一種因素，而在缺氧環(huán)境中腫瘤細胞能夠產(chǎn)生?HIF-1α?來適應缺氧環(huán)境。Kong?等[39]發(fā)現(xiàn)，HIF-1α?可通過缺氧環(huán)境或激活人類?EGFRII信號通路而被誘發(fā)。?Reinblatt?等[40]發(fā)現(xiàn)，在缺氧情況下，HIF-1α?與?VEGF?迅速結合，促進血管生成。An?等[41]通過免疫組織化學和原位雜交技術發(fā)現(xiàn)，HIF-1α、VEGF?在?CSCC?的表達明顯高于鮑溫病、脂溢性角化病和正常皮膚，并且發(fā)現(xiàn)?HIF-1α、VEGF?在II~IV期的?CSCC?中的表達高于I期，提示?HIF-1α?和?VEGF?可能在?CSCC?的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。黃琨等[42]發(fā)現(xiàn)，VEGF?的表達與皮膚?SCC?的浸潤、轉移有顯著相關性，而與腫瘤的大小、組織病理學無明顯關系，這表明?VEGF?在?CSCC?的生長、浸潤和轉移中扮演重要角色。目前關于抗血管生成治療在?CSCC?中應用的臨床研究非常少，多數(shù)支持的數(shù)據(jù)集中在對?CSCC?患者的組織芯片和手術標本的分析以及動物水平上的研究，但這些數(shù)據(jù)共同顯示著一個重要的觀點，即?CSCC?中存在著高度血管活性以及?VEGF?的高表達，這也提示著血管生成相關的靶向藥物在治療?CSCC?中可能會起到重要作用。3.?抗程序性死亡受體-1(PD-1)抗體治療在?CSCC?上顯示出了良好治療效果:FDA?于?2018?年?9?月正式批準?Cemiplimab?用于治療轉移性?CSCC?或局部晚期不可切除的?CSCC?患者。基于一項開放標簽的、多中心的、非隨機的臨床二期試驗以及一項開放標簽的、非隨機的臨床一期擴展隊列試驗評估了?Cemiplimab?的安全性和有效性。通過對?108?例患者(75?例患者為轉移性鱗癌，33?例患者為局部晚期鱗癌)進行療效評估，結果顯示，近一半的患者(47.2%)對?Cemiplimab?治療產(chǎn)生反應。Cemiplimab?的常見不良反應包括疲勞、皮疹和腹瀉。與其他免疫療法一樣，該藥物可引起嚴重或危及生命的反應。這些免疫介導的不良反應風險，包括肺炎、結腸炎、肝炎和內(nèi)分泌疾病以及皮膚病和腎臟疾病。?FDA?表示，還應監(jiān)測患者的輸液反應[43]。?Cemiplimab?目前正在對復發(fā)III~IV期頭頸部?CSCC?患者的術前新輔助治療(NCT03565783)和復發(fā)?CSCC?患者的術前病灶內(nèi)注射(NCT03889912)進行試驗。未來的試驗將集中在高危?CSCC?(NCT03969004)患者手術和放療后，Cemiplimab?作為輔助藥物單藥治療，或與?RP1?溶瘤病毒聯(lián)合治療局部晚期或轉移性CSCC(NCT04050436)。其他免疫治療藥物目前正在進行對?CSCC?治療療效評估中。帕博利珠單抗(Pembrolizumab)是一種抗?PD-1?抗體，目前已應用于非小細胞肺癌、頭頸癌、胃癌、宮頸癌、肝癌、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、腎細胞癌、小細胞肺癌和食管癌等的治療[44]。在?CSCC?中，Pembrolizumab?正在對?150?例復發(fā)/轉移或局部晚期不可切除的成年人?CSCC?進行?II?期研究(MK-?3475-?629/KEYNOTE-?629，NCT03284424)。針對不可切除?CSCC?患者應用?Pembrolizumab?的臨床試驗(CARSKIN，NCT02883556)的研究結果顯示高而持久的有效率(responserates，RRs)為?42%，中位應答時間約為?7?個月[45]。對手術及放療后局部晚期?CSCC?患者中應用?Pembrolizumab?對比安慰劑的臨床試驗也正在進行(MK-?3475-?630/KEYNOTE-?630，NCT03833167)，目的是研究將其作為頭頸部切除皮膚鱗狀細胞癌(NCT03057613)術后放療的補充，以及評估劑量限制毒性等的安全性。另一種?PD-1?抑制劑納武利尤單抗(Nivolumab)正在?CSCC?患者中進行單藥治療(NCT04204837，NCT03834233)或聯(lián)合帕博利珠單抗(NCT02955290)的研究，已有病例報告顯示其臨床療效以及耐受性良好[46]。Nivolumab?還與一種抗?CTLA?-4?單克隆抗體伊匹木單抗(Ipilimumab)聯(lián)合，用于因接受腎移植而免疫抑制的患者以及不可切除或轉移性?CSCC(NCT03816332)。Pembrolizumab?和?Nivolumab?已被?FDA?批準用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤，但尚未被批準用于治療?CSCC?？偟膩碚f，對于晚期?CSCC，發(fā)病率較低以及療效有限等，都限制了多種臨床試驗納入?CSCC?患者，使其目前在治療藥物的選擇上仍較為單一。目前部分臨床數(shù)據(jù)已證實單獨或聯(lián)合?EGFR?抑制劑如西妥昔單抗以及免疫檢查點抑制劑?cemiplimab?等的使用可能會在部分?CSCC?患者中起到一定的治療效果，但此類藥物存在的相關嚴重不良反應也值得我們關注。我們還需要嘗試和探索在靶向治療或者免疫治療等方式上的可能性，通過嘗試新的治療藥物或組合以達到更好的治療效果。2022年05月02日
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