皮膚血管瘤

血管瘤是嬰幼兒時期最容易發(fā)生的的良性腫瘤之一，尤其是在新生兒中，發(fā)病率較高為3%，男女比例為1∶3。其中約60%的病灶發(fā)生在患兒的頭頸部，并且出生后生長迅速，尤其在出生后的1～6個月（增殖期），于1歲時其范圍增加至最大，1歲以后進(jìn)入消退期，在5歲時，約50%比例的患兒可消退。上個世紀(jì)80年代初期，Mulliken、Glowacki根據(jù)其血管內(nèi)皮細(xì)胞的生物學(xué)特征分為血管畸形和血管瘤。血管瘤的發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為是血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度增生。其病理生理學(xué)特點表現(xiàn)為早期（6個月內(nèi)）細(xì)胞增生活躍形成團(tuán)塊狀，并出現(xiàn)大量肥大細(xì)胞。出生6～12個月后，生長曲線變異，增長變緩慢，纖維脂肪組織增加，內(nèi)皮細(xì)胞團(tuán)擴(kuò)大變緩，嗜酸性粒細(xì)胞侵入病灶，血管腔容量增加，同時出現(xiàn)較多凋亡細(xì)胞。1歲左右進(jìn)入消退期，內(nèi)皮細(xì)胞團(tuán)界限模糊，纖維脂肪組織填充在其中，部分內(nèi)皮細(xì)胞呈不規(guī)則血竇樣。到5歲以后，大部分血管瘤消退完成，部分遺留真皮內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著或瘢痕。由于面部（如眼瞼、鼻尖、面頰等部位）的血管瘤可能不能完全消退或者消退后有皮膚萎縮、瘢痕及毛細(xì)血管擴(kuò)張等一系列后遺癥，故血管瘤處于增殖期時，應(yīng)當(dāng)提倡早期治療。目前，治療血管瘤的方法非常多，主要有皮質(zhì)內(nèi)固醇激素治療、γ－干擾素治療、手術(shù)治療、冷凍、介入栓塞、核素（32P、90se）微波熱凝、硬化劑注射（臨床主要用聚多卡醇、平陽霉素等）。近20年來，由于激光的發(fā)展，在臨床上取得較滿意的效果，其中包括紅外激光技術(shù)（Nd：激光、半導(dǎo)體激光）、脈沖染料激光（PDL）治療，還有光動力治療（PDT）。2008年普奈洛爾被發(fā)現(xiàn)治療血管瘤具有顯著療效后，也被作為一種治療手段，在臨床上廣泛應(yīng)用。本文就近年來我國血管瘤的治療研究進(jìn)展綜述如下。?????????????????????1外敷藥物治療-淺表病灶或配合其他治療嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒期最常見、最多發(fā)的良性腫瘤，四個低出生體重兒中有一個會長。血管瘤一開始往往只有“蚊子咬”的小點，之后半年內(nèi)可能會發(fā)展成又平又寬的一片“草莓樣”紅斑，甚至有的發(fā)展迅速，影響呼吸、聽力、視力或者飲食。專家介紹，血管瘤有一個特殊的病程：6個月大以前發(fā)展迅速，7個月到1歲是穩(wěn)定期，1歲以后會逐漸消退，手術(shù)切除會留下疤痕，盲目觀察又可能導(dǎo)致過度生長，因此既要避免延誤治療，也要避免過度治療。大部分血管瘤都無需動手術(shù)，半歲前做激光治療效果也不好。早期、正確的綜合治療，可以以最小的成本取得完美的效果。比如，在血管瘤剛出現(xiàn)時，每天堅持涂一種十幾元的眼藥水，可以讓血管瘤部分消退，有的孩子甚至可以不需要其他治療。2繃帶加壓治療-四肢病灶，傳統(tǒng)物理治療方法，無副作用繃帶包扎目的為物理性加壓，以達(dá)到限制血管瘤繼續(xù)增大的目的，適用于增生期血管瘤，血管瘤位于四肢、瘤體無破潰的患兒。3硬化劑注射治療-直接注射藥物進(jìn)瘤體，快速起效血管瘤的局部硬化劑注射治療一般適用于范圍較小，局限性血管瘤。由于方法簡單，易于掌握，并可以重復(fù)注射，療效肯定，是治療血管瘤的常用方法之一。其作用機(jī)制是誘發(fā)血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，管腔內(nèi)血栓形成繼發(fā)纖維組織增生。導(dǎo)致血管閉塞，病灶萎縮變小。常用的硬化劑藥物有：無水酒精、5%魚肝油酸鈉、明礬注射液、平陽霉素、聚多卡醇注射液、50%葡萄糖、沸水、十四烷基硫酸鈉等。臨床上常用“激素＋平陽霉素”、“聚多卡醇”瘤體內(nèi)注射，取得了較為滿意的療效，并可重復(fù)多次注射治療至血管瘤消退。需要注意的是局部注射過多有可能導(dǎo)致皮膚萎縮等副作用。4冷凍治療冷凍治療應(yīng)用于血管瘤的治療源于1960年，臨床上主要利用液氮的揮發(fā)作用導(dǎo)致強(qiáng)低溫（－96℃）作用下瘤體及瘤體周圍組織冷凝，使細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞脫水而皺縮，脂蛋白和復(fù)合物變性，微血管內(nèi)血栓形成，血管腔閉塞纖維化，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，組織破壞，再通過機(jī)體修復(fù)，從而使血管瘤消失。冷凍治療適用于皮膚表淺的血管瘤或厚度小于0.5cm面積較小的血管瘤。其主要副作用是局部瘢痕形成、組織攣縮、局部色素減退、色素沉著形成。由于術(shù)后較易出現(xiàn)色素減退及瘢痕等并發(fā)癥，故目前已較少使用這種治療。5放射性核素治療一般有32P皮膚敷貼器、90Sr敷貼器及瘤體注射32P膠體等治療。其作用原理為放射性核素在衰變過程中釋放β射線，對血管瘤局部進(jìn)行照射，產(chǎn)生電離輻射，破壞或抑制血管內(nèi)皮增生，血栓形成，血管腔閉塞纖維化，因此達(dá)到治療的目的。治療過程中無創(chuàng)傷、無痛苦，并且起效和消退迅速，但由于會產(chǎn)生輻射，常出現(xiàn)治療部位色素減退斑及瘢痕、骨生長抑制等并發(fā)癥，且大多數(shù)情況下血管瘤不能完全根治，因此盡量采用合適劑量的輻射，以減少局部病灶可能發(fā)生的副作用，目前已較少使用這種治療。6手術(shù)治療-難治難消退病灶終極治療對于保守治療效果不佳血管瘤，如頭皮血管瘤，其他治療出現(xiàn)脫發(fā)以及血管瘤處反復(fù)出血、潰瘍時，可酌情行手術(shù)治療。術(shù)前應(yīng)當(dāng)充分權(quán)衡手術(shù)的風(fēng)險及術(shù)后并發(fā)癥，應(yīng)當(dāng)考慮術(shù)后切口瘢痕，患處皮膚顏色、皮紋不一致對患兒心理造成的影響。應(yīng)當(dāng)向患兒及家長仔細(xì)交代術(shù)前術(shù)后患處外觀變化以及術(shù)后并發(fā)癥等，充分權(quán)衡利弊后再行手術(shù)。其次術(shù)前應(yīng)當(dāng)行血管造影，了解血管瘤的深度和與周圍組織的關(guān)系等，再選擇手術(shù)方法。常用的手術(shù)方法有血管瘤切除后，直接縫合皮片移植術(shù)、局部皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)、擴(kuò)張皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)以及分次切除等術(shù)式。隨著整形外科的發(fā)展，很多患兒術(shù)后瘢痕較小或不明顯，也可將瘢痕隱藏在不容易發(fā)現(xiàn)的部位（如發(fā)際、耳后），家長及患兒在充分權(quán)衡手術(shù)利弊后，會接受和選擇手術(shù)治療。7激光治療-淺表病灶或殘留病灶的有效方法上世紀(jì)80年代Anderson和Parrish提出了“選擇性光熱分解理論”認(rèn)為激光波長和靶色基吸收峰相匹配，可產(chǎn)生選擇性熱吸收破壞靶色基，達(dá)到祛除病變而對周圍組織損傷最小的效果。目前常用的治療血管瘤的激光器很多，主要有脈沖染料激光、倍頻摻釹釔鋁石榴石（ND：YAG）、1064Nd：YAG激光以及光動力療法。激光治療血管瘤的治療原理是：激光照射后作用于血液中的靶色基（氧合血紅蛋白），使血紅蛋白吸收光能產(chǎn)生熱量從而被破壞形成血栓阻塞血管，并且熱量傳導(dǎo)至血管壁，使血管損傷閉合。氧合血紅蛋白的吸收峰中542nm和577nm波段的激光穿透力強(qiáng)，容易到達(dá)真皮血管，是臨床上治療血管性疾病最好的激光。7.1倍頻摻釹釔鋁石榴石（ND：YAG）ND：YAG通過肽氧磷酸鉀（KTP）晶體產(chǎn)生波長減半但頻率倍增的激光，當(dāng)照射病灶時，靶色基部位（血紅蛋白）吸收激光能量，從而導(dǎo)致病變的組織受熱凝固壞死，阻塞異常增生的血管。我們應(yīng)當(dāng)注意的是這種激光穿透力差，表皮中黑素顆?？梢愿偁幮晕?，因此膚色較黑的患者慎用。7.2脈沖染料激光脈沖染料激光（PDL）是治療血管瘤的激光器中最早根據(jù)“選擇性光熱作用理論”而設(shè)計出來的用于治療血管類疾病的激光器。由于療效顯著，副作用少，已成為血管瘤治療中首選激光。1989年P(guān)DL開始用于血管瘤的治療并取得了良好的治療效果，最初波段是577nm，其后為了獲得更強(qiáng)的穿透力、減少紫癜等不良反應(yīng)，將波長增加至585、595nm。與以前的激光相比較，長波長、長脈寬的激光不僅具有良好的穿透力，而且保持了對血管的特異性損傷，減少副反應(yīng)的發(fā)生。目前PDL還配有動態(tài)冷卻裝置（冷空氣冷卻、接觸式冷卻、制冷劑噴霧冷卻CSC等）對皮膚進(jìn)行冷卻麻醉，減輕疼痛并且通過降低皮膚表面溫度來避免激光熱能對皮膚的損傷。常見的副作用包括結(jié)痂、水皰、紫癜、暫時性色素改變、皮膚質(zhì)地的改變以及萎縮性瘢痕。7.31064Nd：YAG激光1064Nd：YAG激光屬于近紅外線激光，能穿透深度是4～7mm，波長為1064nm，而且能對較深部位的血管瘤發(fā)揮治療作用，并且療效良好、瘢痕少，臨床上常用來治療成熟的葡萄酒色斑和網(wǎng)狀青斑。8普奈洛爾-最常用，一線治療藥物，國內(nèi)外共識Leaute－Labreze等于2008年報道了1例被診斷為阻塞性肥厚型心肌病的患兒，給予普奈洛爾治療后，第2天患兒的鼻腔內(nèi)增殖性毛細(xì)血管瘤瘤體變淡、變軟。繼續(xù)治療后，病灶完全變平而且不再生長。此后口服普奈洛爾治療嬰幼兒血管瘤越來越受到關(guān)注?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為普奈洛爾治療血管瘤機(jī)制是普奈洛爾發(fā)揮非選擇性β－受體阻滯作用引起血管瘤瘤體內(nèi)血管收縮，早期瘤體質(zhì)地變軟，顏色變淡；中期通過RAF分裂素活化蛋白激酶途徑衰減調(diào)節(jié)而降低堿性成纖維細(xì)胞生長因子（Bfgf）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）基因表達(dá)；后期啟動毛細(xì)血管細(xì)胞凋亡程序從而加速血管瘤消退。國內(nèi)外常用的口服劑量是2.0～3.0mg／kg／d，分2～4次口服治療，療效顯著。需要注意的是，吃藥前要進(jìn)行相關(guān)檢查，排除禁忌癥。9介入栓塞治療-超選擇進(jìn)入瘤體供血動脈，源頭治療，效果顯著適用于瘤體大、生長迅速、皮溫明顯增高、其他治療效果不佳等高流量及伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的特殊類型血管瘤。術(shù)中使用平陽霉素乳劑灌注瘤體破壞血管瘤組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，堵閉局部供血動脈，起到治療作用。10聯(lián)合治療在目前越來越多的治療方法前，在遵循治療原則的基礎(chǔ)上，根據(jù)血管瘤生長的不同階段，治療應(yīng)當(dāng)個體化選擇聯(lián)合治療方案。比如增殖期的血管瘤根據(jù)其范圍的大小可選擇循序漸進(jìn)的治療方案：介入栓塞治療、口服普萘洛爾治療，瘤體范圍縮小后可選擇外敷藥物或硬化劑注射；對于面積大且基底較深的患兒，單一方法治療不佳且周期較長，聯(lián)合治療可縮短療程協(xié)同增效，如口服普萘洛爾和硬化劑聯(lián)合治療或介入栓塞聯(lián)合口服普萘洛爾治療等。11?展望目前治療血管瘤的方法越來越多，但沒有一種治療手段能完全根治各型血管瘤。我們應(yīng)當(dāng)掌握各種治療的優(yōu)缺點，選擇合理的治療方案，在取得良好治療效果的同時，減少不良反應(yīng)，減輕對患兒容貌的影響。隨著血管瘤生物學(xué)特性的深入研究和動物模型的建立，相信血管瘤的治療會越來越完善。

非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾作為用于嬰幼兒血管瘤治療的一線藥物具有較好的療效，但其可能存在氣道高反應(yīng)性、低血糖以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)潛在影響的藥物不良反應(yīng)。近年來，選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾作為普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的替代藥物，在臨床上的應(yīng)用越來越多。為了規(guī)范阿替洛爾在嬰幼兒血管瘤中的應(yīng)用，指導(dǎo)臨床安全、科學(xué)、合理用藥，本共識經(jīng)國內(nèi)多名不同專業(yè)具有豐富嬰幼兒血管瘤診療經(jīng)驗的專家共同討論，形成阿替洛爾治療嬰幼兒血管瘤的中國專家共識，旨在為臨床提供指導(dǎo)和參考。關(guān)鍵詞??嬰幼兒血管瘤；阿替洛爾；投藥，口服；治療；專家共識嬰幼兒血管瘤（infantilehemangioma,IH）是嬰幼兒時期最常見的良性腫瘤，發(fā)病率達(dá)4.5%。目前有關(guān)IH危險因素的研究顯示，在女性、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、白色人種、多胎妊娠兒，以及母親為高齡產(chǎn)婦、有孕早期出血史、前置胎盤、先兆子癇、羊膜穿刺史、絨毛膜穿刺史、有孕激素服用史的人群中，IH更為常見。大多數(shù)IH隨著患兒年齡增長，瘤體可自行消退而無需治療。部分患者因病變位置特殊或體積較大，可能存在毀容、器官功能障礙甚至危及生命的風(fēng)險。這些高風(fēng)險IH應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)診評估，并于4~6周齡之前盡早轉(zhuǎn)診至IH?？漆t(yī)師處治療。Léauté-Labrèze等于2008年報道了11例接受非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾治療的IH患兒，瘤體均顯著消退。之后普萘洛爾迅速成為一線藥物用于治療IH。2014年，普萘洛爾成為美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandAdministration,FDA）批準(zhǔn)的、用于治療IH的第一種藥物。越來越多的證據(jù)表明，普萘洛爾對IH的影響可能是通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem,RAS）而發(fā)揮作用。也有相關(guān)研究提出，普萘洛爾可以抑制腎上腺素對β受體的作用，進(jìn)而促進(jìn)血管收縮，減少瘤體血流量，從而使IH加速退化。普萘洛爾已廣泛應(yīng)用于IH的治療，但是普萘洛爾的β2受體阻滯作用可能導(dǎo)致支氣管痙攣和低血糖等。此外，普萘洛爾的非選擇性作用以及親脂性，使其能夠穿過血腦屏障，可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有潛在影響。因此，普萘洛爾可能導(dǎo)致的潛在不良反應(yīng)也引起了學(xué)者們對選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾的關(guān)注。2015年，歐洲嬰幼兒血管瘤專家組制定的專家共識指出，親水性β1受體阻滯劑阿替洛爾對IH的療效與普萘洛爾一致，由于其親水性使得發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的可能性較小，因此有望成為普萘洛爾的合理替代品。2019年，美國兒科協(xié)會（AmericanAcademyofPediatrics,AAP）制定的IH臨床管理實踐指南同樣也提到阿替洛爾與普萘洛爾治療IH無明顯療效差異，但是尚缺乏大量高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗來驗證。目前國內(nèi)尚缺乏阿替洛爾治療IH的相關(guān)共識來指導(dǎo)臨床用藥，但臨床上確實存在普萘洛爾治療IH不適宜而需要阿替洛爾替代治療的情況，通常會在取得患者明確知情同意后，采用阿替洛爾進(jìn)行治療。為了規(guī)范阿替洛爾在IH治療中的應(yīng)用，指導(dǎo)臨床合理、科學(xué)、安全用藥，本共識按照Delphi分級系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)（表1），在萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、GoogleScholar、Embase、CochraneLibrary和Scopus數(shù)據(jù)庫上對IH相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，檢索詞包括：infantilehemangioma、propranolol、atenolol、嬰幼兒血管瘤、普萘洛爾、阿替洛爾。總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)論，并經(jīng)國內(nèi)多名不同專業(yè)且具有豐富IH診治經(jīng)驗的專家共同討論，形成阿替洛爾治療IH的中國專家共識，旨在為臨床提供指導(dǎo)和參考。一、適應(yīng)證與禁忌證（一）適應(yīng)證IH通常在嬰兒1~3月齡時快速增長，且絕大多數(shù)于5月齡時完成增殖。AAP曾經(jīng)提出對于評估結(jié)果為高危IH的嬰兒應(yīng)及時治療，最佳治療時間為1月齡。推薦適應(yīng)證包括對生命或器官功能造成威脅的高風(fēng)險病變，如氣道阻塞、視力障礙、肝臟受累、甲狀腺功能減退、唇部或會陰部病變導(dǎo)致潰瘍或永久性畸形、面部病變導(dǎo)致瘢痕或心理影響等（表2）。阿替洛爾的β2受體阻滯作用微弱，理論上，患兒發(fā)生支氣管痙攣的風(fēng)險較低，可用于部分具有氣道高反應(yīng)性的患兒。此外，阿替洛爾是一種親水性疏脂大分子，其通過血腦屏障的能力有限，因此發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的可能性小。研究表明，因接受普萘洛爾治療而出現(xiàn)睡眠障礙的IH患兒對阿替洛爾反應(yīng)良好，且大多數(shù)患兒的睡眠障礙得到顯著改善。（二）禁忌證1.?患嚴(yán)重心臟疾病，包括竇性心動過緩、Ⅱ~Ⅲ度心臟傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心源性休克及明顯心力衰竭。2.對β受體阻滯劑類藥物及其成分過敏者。推薦意見1：對于確診為高風(fēng)險IH的患兒應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至血管瘤?？?，予口服藥物干預(yù)治療（IA）。若評估患兒具有氣道高反應(yīng)性或口服普萘洛爾后出現(xiàn)明顯睡眠障礙、易煩躁等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，推薦首選阿替洛爾治療。二、治療前評估治療前須全面了解患兒病史和臨床檢查情況，包括性別、胎齡、IH家族史、心血管系統(tǒng)疾病史、早產(chǎn)史、出生時體重、生長發(fā)育史、基線心率以及血壓。阿替洛爾不作用于胰腺β2受體，因此不會干擾糖異生、糖原分解和脂肪分解的調(diào)節(jié)過程，可降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險。由于阿替洛爾對血糖水平影響較小，基線血糖水平可不作為必須的評估內(nèi)容。心電圖篩查尤其適用于臨床檢查發(fā)現(xiàn)存在心動過緩（定義：清醒狀態(tài)下，新生兒心率<120次/分，1歲以內(nèi)嬰兒心率<110次/分，3歲以下幼兒心率<100次/分，7歲以下兒童心率<80次/分，14歲以下兒童心率<70次/分）、低血壓、有先天性心臟異?；蛐穆墒С＜韧坊蚣易迨?，以及聽診發(fā)現(xiàn)心律失常的患者。建議初次就診時收集IH患兒基線資料，包括第一次發(fā)現(xiàn)IH的時間及就診前瘤體外觀、顏色、大小。對淺表型IH可采用軟尺（單位：cm）垂直測量瘤體最大長徑，混合型IH和深部型IH則采用超聲測量瘤體最大長徑（單位：cm），取單個IH病灶最大長徑作為最終測定值，以此作為觀察治療反應(yīng)及停藥的依據(jù)。除非有臨床指征，大多數(shù)IH患兒無需將以下特殊檢查列為常規(guī)檢查。對于疑似氣道IH（如面部病變呈“胡須狀”分布）應(yīng)考慮行喉鏡檢查。由于IH患兒PHACE綜合征和LUMBAR綜合征的患病風(fēng)險增加，對于頭頸部節(jié)段性IH應(yīng)考慮行超聲心動圖、頭部MRI或頭部核磁共振血管造影檢查。對于腰骶部節(jié)段性IH應(yīng)行腰骶部及脊椎磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）檢查。超聲心動圖和甲狀腺功能檢查可考慮用于IH較大（長徑≥5cm）者，此類患者可能會發(fā)生心功能及結(jié)構(gòu)異?；蚣谞钕俟δ軠p退。推薦意見2：對于IH患兒常規(guī)采取基線心電圖篩查以及心血管系統(tǒng)監(jiān)測隨訪（IA）。存在相關(guān)結(jié)構(gòu)異常（如PHACE綜合征或LUMBAR綜合征）可能時，應(yīng)行磁共振血管成像（magneticresonanceangiography,MRA）或MRI檢查（IB）。三、用藥與監(jiān)測（一）用藥劑量與方法阿替洛爾為片劑（目前尚無液體制劑），通常規(guī)格為每片12.5mg或25mg。服藥時，可將藥片磨成粉末狀，溶解于水或奶中。根據(jù)患兒體重，取相應(yīng)比例劑量，一次性經(jīng)口喂入。阿替洛爾和普萘洛爾的藥代動力學(xué)和代謝特性存在差異，普萘洛爾半衰期為3~6h，而阿替洛爾半衰期為6~9h。二者半衰期較長，可每日給藥1次，阿替洛爾給藥間隔時間可更長，有利于提高患兒及家長的依從性。大多數(shù)沒有合并癥的患兒可在門診進(jìn)行治療，服藥1周后門診隨訪，如服藥后無明顯心血管或其他不良反應(yīng)，則自第2周開始增加藥物劑量。不同人種對阿替洛爾的敏感度不同，亞洲人對于β受體阻滯劑的敏感度更高。因此本共識不推薦歐美文獻(xiàn)報道的3.0mg·kg-1·d-1極限劑量。但對于危及生命的IH、有潛在心血管系統(tǒng)合并癥或年齡較小的IH患兒（包括體重低于2.5kg、早產(chǎn)或小于4周校正胎齡者），推薦在住院監(jiān)測的情況下口服藥物，并適當(dāng)減少起始劑量。若患兒服藥時吐出部分藥物，則按照吐出量補(bǔ)服相應(yīng)劑量藥物。阿替洛爾用藥期間應(yīng)遵醫(yī)囑嚴(yán)格、規(guī)律服藥，除非出現(xiàn)嚴(yán)重心血管或消化系統(tǒng)疾病以及其他危及生命的并發(fā)癥，否則不應(yīng)隨意減量或突然停藥，防止撤藥反應(yīng)及瘤體反彈風(fēng)險?；純悍幤陂g可常規(guī)接種疫苗。推薦意見3：阿替洛爾初始治療劑量為0.5mg·kg-1·d-1；如服藥1周后無不良反應(yīng)，則增加至維持治療劑量1.0mg·kg-1·d-1，一次口服（IB）；若治療效果不佳，維持劑量可增加至2.0mg·kg-1·d-1（ⅢD）。（二）用藥監(jiān)測接受門診治療的患者建議定期進(jìn)行臨床監(jiān)測，推薦于治療后第1、4、12、24、36、48周進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括服藥后面色、血壓和心率變化；如出現(xiàn)異常，應(yīng)及時停藥。出現(xiàn)高熱（體溫＞38.5℃）、嚴(yán)重腹瀉或嚴(yán)重肺炎時，需暫時停藥觀察，待癥狀消失后再服用藥物。由于IH早期快速增殖的生長特征，在發(fā)生永久性皮膚變化之前，應(yīng)予盡早治療。阿替洛爾治療早期，即可觀察到瘤體快速消退，推薦持續(xù)治療時間至少6個月，可根據(jù)病情延長到12個月或更長時間，直至觀察到瘤體完全消退或接近于完全消退，過早停藥可能導(dǎo)致瘤體反彈生長。阿替洛爾治療IH的有效率可達(dá)90%以上，大多數(shù)早期即開始治療的患兒至1歲時，可觀察到瘤體顏色明顯變淡、萎縮變軟，部分可能遺留毛細(xì)血管擴(kuò)張或纖維脂肪組織沉積。女性患兒應(yīng)適當(dāng)延長治療時間，其瘤體消退一般較男性患兒慢。研究表明，普萘洛爾和阿替洛爾治療IH的反應(yīng)率和總體療效相似。Ji等的一項多中心隨機(jī)對照臨床試驗顯示，在初始治療反應(yīng)、生活質(zhì)量評分、潰瘍完全愈合時間和瘤體反彈發(fā)生率方面，普萘洛爾組和阿替洛爾組之間無顯著差異，治療6個月后，普萘洛爾組和阿替洛爾組的總體緩解率分別為93.7%和92.5%。治療過程中，對于瘤體完全消退或IH增殖期結(jié)束的患兒，可考慮停藥。為防止撤藥反應(yīng)（瘤體反彈），不推薦驟然停藥，應(yīng)于治療周期的最后1個月，根據(jù)臨床反應(yīng)和瘤體情況，逐漸減少口服劑量，先減少至原劑量的3/4，持續(xù)1周；如果沒有反彈，則在接下來的3周內(nèi)將劑量減少至原劑量的1/2、1/4、1/8，每次減量的用藥時間為1周；有研究顯示，阿替洛爾停藥后反彈的發(fā)生率為7.5%。因此停藥后應(yīng)繼續(xù)隨訪觀察1~3個月；若隨訪過程中出現(xiàn)反彈生長，則按照原劑量1.0?mg·kg-1·d-1繼續(xù)口服。推薦意見4：阿替洛爾治療IH的療效與普萘洛爾無明顯差異（IB）。根據(jù)IH的生長特征，推薦阿替洛爾治療持續(xù)時間6~12個月（IB），大部分患兒1歲以后瘤體處于消退期，此時可結(jié)合瘤體具體情況緩慢停藥。四、安全性及不良反應(yīng)目前觀察到阿替洛爾的不良反應(yīng)發(fā)生率低于普萘洛爾，特別是發(fā)生低血糖及支氣管痙攣的風(fēng)險明顯低于普萘洛爾。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，口服阿替洛爾劑量達(dá)3.0mg·kg-1·d-1的患兒，無一例發(fā)生低血糖；而口服普萘洛爾平均劑量為2.0mg·kg-1·d-1的患兒中，約7%發(fā)生低血糖。一項評估阿替洛爾治療133例增殖性IH療效的隊列研究中，研究人員未觀察到患者服用藥物后出現(xiàn)支氣管痙攣的不良反應(yīng)?？诜⑻媛鍫栔委烮H的最常見不良反應(yīng)是輕微胃腸道癥狀，包括腹瀉、便秘、嘔吐、食欲下降等。既往研究中，僅1例患兒在治療過程中因出現(xiàn)出血性腸炎而停止治療。其他不良反應(yīng)包括支氣管/細(xì)支氣管炎、病毒性上呼吸道感染等呼吸系統(tǒng)癥狀，躁動、嗜睡、睡眠障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及低血壓、心動過緩、四肢發(fā)涼等循環(huán)系統(tǒng)癥狀。盡管阿替洛爾具有親水性，但仍有一些研究發(fā)現(xiàn)服用阿替洛爾治療的IH患者出現(xiàn)短暫睡眠障礙、嗜睡或躁動，提示阿替洛爾可能具有一定的穿過血腦屏障能力，從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響。推薦意見5：阿替洛爾發(fā)生支氣管高反應(yīng)性和煩躁不安、睡眠障礙等不良反應(yīng)的比率低于普萘洛爾（IB），對于因普萘洛爾誘發(fā)氣道高反應(yīng)或睡眠障礙而導(dǎo)致治療失敗的患者，推薦予阿替洛爾替代治療（IB）。阿替洛爾作為一種親水性選擇性β1受體阻滯劑，可以減輕與普萘洛爾相關(guān)的治療不耐受和更嚴(yán)重的副作用。對于不能耐受普萘洛爾的患者，阿替洛爾是同樣有效的替代品。但阿替洛爾治療IH的最佳劑量、治療持續(xù)時間、停止治療時逐漸減量的必要性、反彈生長的發(fā)生率，以及其與普萘洛爾相比的副作用等，還需大樣本隨機(jī)對照試驗予以驗證。此外，對于嬰兒，阿替洛爾片劑存在服藥不便的問題，需要相關(guān)研究開發(fā)新型劑型，以造福更多IH患兒。

非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾作為用于嬰幼兒血管瘤治療的一線藥物具有較好的療效，但其可能存在氣道高反應(yīng)性、低血糖以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)潛在影響的藥物不良反應(yīng)。近年來，選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾作為普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的替代藥物，在臨床上的應(yīng)用越來越多。為了規(guī)范阿替洛爾在嬰幼兒血管瘤中的應(yīng)用，指導(dǎo)臨床安全、科學(xué)、合理用藥，經(jīng)國內(nèi)多名不同專業(yè)具有豐富嬰幼兒血管瘤診療經(jīng)驗的專家共同討論，形成阿替洛爾治療嬰幼兒血管瘤的中國專家共識，旨在為臨床提供指導(dǎo)和參考?！犊诜⑻媛鍫栔委煁胗變貉芰龅闹袊鴮＜夜沧R（2023年版）》由四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科吉毅教授團(tuán)隊執(zhí)筆正式在《臨床小兒外科雜志》2023年第4期見刊發(fā)表，這是國內(nèi)第一個針對阿替洛爾治療嬰幼兒血管瘤的專家共識，四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科為本共識的唯一執(zhí)筆單位。嬰幼兒血管瘤（infantilehemangioma，IH）是嬰幼兒時期最常見的良性腫瘤，發(fā)病率達(dá)4.5%。目前有關(guān)IH危險因素的研究顯示，在女性、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、白色人種、多胎妊娠兒，以及母親為高齡產(chǎn)婦、有孕早期出血史、前置胎盤、先兆子癇、羊膜穿刺史、絨毛膜穿刺史、有孕激素服用史的人群中，IH更為常見。大多數(shù)IH隨著年齡增長，瘤體可自行消退而無需治療。部分患者因為病變位置特殊或體積較大，可能存在毀容、器官功能障礙甚至危及生命的風(fēng)險。這些高風(fēng)險IH應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)診評估，并于4~6周齡之前盡早轉(zhuǎn)診至IH?？漆t(yī)師處治療。Leaute-Labreze等于2008年報道了11例接受非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾治療的IH患兒，瘤體均顯著消退。之后普萘洛爾迅速成為一線藥物用于治療IH。越來越多的證據(jù)表明，普萘洛爾對IH的影響可能是通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin‐angiotensinsystem，RAS）而發(fā)揮作用，也有相關(guān)研究提出，普萘洛爾可以抑制腎上腺素對β受體的作用，進(jìn)而促進(jìn)血管收縮，減少瘤體血流量，從而使IH加速退化。普萘洛爾已廣泛應(yīng)用于IH的治療，但是普萘洛爾的β2受體阻滯作用可能導(dǎo)致支氣管痙攣和低血糖等。此外，普萘洛爾的非選擇性作用以及親脂性，使其能夠穿過血腦屏障，可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有潛在影響。因此，普萘洛爾可能導(dǎo)致的潛在不良反應(yīng)也引起了學(xué)者們對選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾的關(guān)注。2015年，歐洲嬰幼兒血管瘤專家組制定的專家共識中指出，初步研究表明親水性β1受體阻滯劑阿替洛爾對IH的療效與普萘洛爾一致，由于其親水性使得發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的可能性較小，因此有望成為普萘洛爾的合理替代品。2019年，美國兒科協(xié)會（AmericanAcademyofPediatrics，AAP）制定的IH臨床管理實踐指南中同樣也提到阿替洛爾與普萘洛爾治療IH無明顯療效差異，但是尚缺乏大量高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗來驗證。目前國內(nèi)尚缺乏阿替洛爾治療IH相關(guān)共識指導(dǎo)臨床用藥，但臨床上也確實存在普萘洛爾治療不適宜而需要阿替洛爾替代治療的情況；在醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可考慮采用阿替洛爾進(jìn)行治療。為了規(guī)范阿替洛爾在IH中的應(yīng)用，指導(dǎo)臨床合理、科學(xué)、安全用藥，本共識按照Delphi分級系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)（表1），在萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、GoogleScholar、Embase、TheCochraneLibrary和Scopus數(shù)據(jù)庫上對IH相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，檢索詞包括：infantilehemangioma、propranolol、atenolol、嬰幼兒血管瘤、普萘洛爾、阿替洛爾。總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)論，并經(jīng)國內(nèi)多名不同專業(yè)具有豐富IH診療經(jīng)驗的專家共同討論，形成阿替洛爾治療IH的中國專家共識，旨在為臨床提供指導(dǎo)和參考。?一、適應(yīng)證與禁忌證（一）適應(yīng)證IH通常在嬰兒1~3月齡時快速增長，且絕大多數(shù)于5月齡時完成增殖。AAP曾經(jīng)提出對于評估為高危IH的嬰兒應(yīng)及時治療，最佳開始時間為1月齡。推薦適應(yīng)證包括對生命或器官功能造成威脅的高風(fēng)險病變，如氣道阻塞、視力障礙、肝臟受累、甲狀腺功能減退、唇部或會陰部病變導(dǎo)致潰瘍或永久性畸形、面部病變導(dǎo)致瘢痕或心理影響等（表2）。?阿替洛爾的β2受體阻滯作用微弱，理論上，患兒發(fā)生支氣管痙攣的風(fēng)險較低，可以用于部分具有氣道高反應(yīng)性的患兒。此外，阿替洛爾是一種親水性疏脂大分子，其通過血腦屏障的能力有限，因此發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的可能性小。研究表明，因接受普萘洛爾治療而出現(xiàn)睡眠障礙的IH患兒對阿替洛爾有良好的反應(yīng)，且大多數(shù)患兒睡眠障礙得到顯著緩解。（二）禁忌證1.患嚴(yán)重心臟疾病，包括竇性心動過緩、II~III度心臟傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心源性休克及明顯心力衰竭。2.對β受體阻滯劑類藥物及其成分過敏者。推薦意見1：對于確診為高風(fēng)險IH的患兒應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至血管瘤?？?，予口服藥物干預(yù)治療（IA）。若評估患兒具有氣道高反應(yīng)性或口服普萘洛爾后出現(xiàn)明顯睡眠障礙、易煩躁等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，推薦首選阿替洛爾治療。二、治療前評估治療前須全面了解患兒病史和臨床檢查情況，包括性別、胎齡、IH家族史、心血管系統(tǒng)疾病史、早產(chǎn)史、出生時體重、生長發(fā)育史、基線心率以及血壓。阿替洛爾不作用于胰腺β2受體，因此不會干擾糖異生、糖原分解和脂肪分解的調(diào)節(jié)過程，可降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險。由于阿替洛爾對血糖水平影響較小，基線血糖水平可不作為必須的評估內(nèi)容。心電圖篩查尤其適用于臨床檢查發(fā)現(xiàn)心動過緩（定義：清醒狀態(tài)下，新生兒心率<120次/分，1歲以內(nèi)嬰兒心率<110次/分，3歲以下幼兒心率<100次/分，7歲以下兒童心率<80次/分，14歲以下兒童心率<70次/分）、低血壓、有先天性心臟異?；蛐穆墒С＜韧坊蚣易迨?，以及聽診發(fā)現(xiàn)心律失常的患者。?建議初次就診時收集IH基線資料，包括第一次發(fā)現(xiàn)IH的時間及就診前瘤體外觀、顏色、大小變化。對淺表型IH可采用軟尺（單位：cm）垂直測量瘤體最大直徑，混合型IH和深部型IH則采用超聲測量瘤體最大直徑（單位：cm），取單個IH病灶最大直徑作為最終測定值，以此作為觀察治療反應(yīng)及停藥的依據(jù)。除非有臨床指征，大多數(shù)IH患兒無需將以下特殊檢查列為常規(guī)檢查。對于疑似氣道IH（如面部病變呈“胡須狀”分布）者，應(yīng)考慮行喉鏡檢查。由于PHACE綜合征和LUMBAR綜合征的風(fēng)險增加，對于頭頸部節(jié)段性IH應(yīng)考慮行超聲心動圖、頭部核磁共振成像（MRI）或頭部核磁共振血管造影檢查。對于腰骶部節(jié)段性IH應(yīng)行腰骶部及脊椎MRI檢查。超聲心動圖和甲狀腺功能檢查可考慮用于IH較大（直徑≥5cm）者，此類患者可能會發(fā)生心功能及結(jié)構(gòu)異常或甲狀腺功能減退。推薦意見2：推薦對于IH患兒常規(guī)采取基線心電圖篩查以及心血管系統(tǒng)監(jiān)測隨訪（IA）。存在相關(guān)結(jié)構(gòu)異常（如PHACE綜合征或LUMBAR綜合征）可能時，應(yīng)行MRA或MRI檢查（IB）。三、用藥與監(jiān)測（一）用藥劑量與方法阿替洛爾為片劑（目前尚無液體制劑），通常規(guī)格為每片12.5mg或25mg。服藥時，可將藥片磨成粉末狀，溶解于水或奶中。根據(jù)患兒體重，取相應(yīng)比例劑量，一次性經(jīng)口喂入。阿替洛爾和普萘洛爾的藥代動力學(xué)和代謝特性存在差異，普萘洛爾半衰期為3~6h，而阿替洛爾半衰期為6~9h[25]。二者半衰期較長，可每日給藥1次，阿替洛爾給藥間隔時間可更長，有利于提高患兒及家長的依從性。大多數(shù)沒有合并癥的患兒可在門診進(jìn)行治療，服藥1周后門診隨訪，如服藥后無明顯心血管或其他不良反應(yīng)，則自第2周開始增加藥物劑量。不同人種對阿替洛爾的敏感度不同，亞洲人對于β受體阻滯劑的敏感度更高。因此本共識不推薦歐美文獻(xiàn)報道3.0mg?kg-1?d-1的極限劑量。但對于危及生命的IH、有潛在心血管系統(tǒng)合并癥或年齡較小的IH患兒（包括體重低于2.5kg、早產(chǎn)或小于4周校正胎齡者），推薦在住院監(jiān)測的情況下口服藥物，并適當(dāng)減少起始劑量。若患兒服藥時吐出部分藥物，則按照吐出量補(bǔ)服相應(yīng)劑量藥物。阿替洛爾用藥期間應(yīng)遵醫(yī)囑嚴(yán)格、規(guī)律服藥，除非出現(xiàn)嚴(yán)重心血管或消化系統(tǒng)疾病以及其他危及生命的并發(fā)癥，否則不應(yīng)隨意減量或突然停藥，防止撤藥反應(yīng)及瘤體反彈風(fēng)險?；純悍幤陂g可常規(guī)接種疫苗。推薦意見3：阿替洛爾初始治療劑量為0.5mg?kg-1?d-1，如服藥1周后無不良反應(yīng)，則增至維持治療劑量1.0mg?kg-1?d-1，一次口服（IB）。若治療效果不佳，維持劑量可增至2.0mg?kg-1?d-1（IIID）。（二）用藥監(jiān)測門診治療患者建議定期進(jìn)行臨床監(jiān)測，推薦于治療第1、4、12、24、36、48周進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括服藥后面色、血壓和心率變化；如出現(xiàn)異常，及時停藥。出現(xiàn)高熱（體溫＞38.5℃）、嚴(yán)重腹瀉或嚴(yán)重肺炎時，需暫時停藥觀察，待癥狀消失后再服用藥物。由于IH早期快速增殖的生長特征，在發(fā)生永久性皮膚變化之前，應(yīng)予盡早治療。阿替洛爾治療的早期，即可觀察到瘤體快速的消退，?推薦持續(xù)治療時間至少6個月，可根據(jù)病情延長到12個月或更長時間，直至觀察到瘤體完全消退或接近于完全消退。過早停藥可能導(dǎo)致瘤體反彈生長。阿替洛爾治療IH的有效率可達(dá)90%以上，大多數(shù)早期即開始治療的患兒至1歲時，可觀察到瘤體顏色明顯變淡、萎縮變軟，部分可能遺留毛細(xì)血管擴(kuò)張或纖維脂肪組織沉積。女性患兒應(yīng)適當(dāng)延長治療時間，其瘤體消退一般較男性患兒慢。研究表明，普萘洛爾和阿替洛爾治療IH的反應(yīng)率和總體療效相似。Ji等的一項多中心隨機(jī)對照臨床試驗顯示，在初始治療反應(yīng)、生活質(zhì)量評分、潰瘍完全愈合時間或瘤體反彈率方面，普萘洛爾組和阿替洛爾組之間無顯著差異，治療6個月后，普萘洛爾組和阿替洛爾組的總體緩解率分別為93.7%和92.5%。治療過程中，對于瘤體完全消退或IH增殖期結(jié)束的患兒，可考慮停藥。為防止撤藥反應(yīng)（瘤體反彈），不推薦驟然停藥，應(yīng)于治療最后1個月，根據(jù)臨床反應(yīng)和瘤體情況，逐漸減少口服劑量，先減至原劑量的3/4，持續(xù)1周；如果沒有反彈，則在接下來的3周內(nèi)將劑量減至原劑量的1/2、1/4、1/8，每次減量用藥時間持續(xù)1周有研究顯示，阿替洛爾停藥后反彈率為7.5%。因此停藥后應(yīng)繼續(xù)隨訪觀察1~3個月；若隨訪過程中出現(xiàn)反彈生長，則按照原劑量1.0mg?kg-1?d-1繼續(xù)口服。推薦意見4：阿替洛爾治療IH的療效與普萘洛爾無明顯差異（IB），根據(jù)IH的生長特征，阿替洛爾治療持續(xù)時間推薦6~12個月（IB），大部分患兒1歲以后瘤體處于消退期，此時可結(jié)合瘤體具體情況緩慢停藥。四、安全性及不良反應(yīng)目前觀察到阿替洛爾的不良反應(yīng)發(fā)生率低于普萘洛爾，特別是發(fā)生低血糖及支氣管痙攣的風(fēng)險明顯低于普萘洛爾[27,29-33]。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，口服阿替洛爾劑量高達(dá)3.0mg?kg-1?d-1的患兒，無一例發(fā)生低血糖；而口服普萘洛爾平均劑量為2.0mg?kg-1?d-1的患兒中，約7%發(fā)生低血糖。一項評估阿替洛爾治療133例增殖性IH療效的臨床隊列研究中，研究人員未觀察到服用藥物后支氣管痙攣的不良反應(yīng)?？诜⑻媛鍫栔委烮H最常見的不良反應(yīng)是輕微胃腸道癥狀，包括腹瀉、便秘、嘔吐、食欲下降等。既往研究中，僅有1例患兒在治療過程中因出現(xiàn)出血性腸炎而停止治療。其他不良反應(yīng)包括支氣管/細(xì)支氣管炎、病毒性上呼吸道感染等呼吸系統(tǒng)癥狀，躁動、嗜睡、睡眠障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及低血壓、心動過緩、四肢發(fā)涼等循環(huán)系統(tǒng)癥狀。盡管阿替洛爾具有親水性，但仍有一些研究發(fā)現(xiàn)服用阿替洛爾治療IH的患者出現(xiàn)短暫睡眠障礙、嗜睡或躁動，提示阿替洛爾可能具有一定的穿過血腦屏障能力，從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響。推薦意見5：阿替洛爾發(fā)生支氣管高反應(yīng)性和煩躁不安、睡眠障礙等不良反應(yīng)比率低于普萘洛爾（IB），對于應(yīng)用普萘洛爾誘發(fā)氣道高反應(yīng)或睡眠障礙而導(dǎo)致治療失敗的患者，推薦予阿替洛爾替代治療（IB）。阿替洛爾作為一種親水性選擇性β1受體阻滯劑，可以減輕與普萘洛爾相關(guān)的治療不耐受和更嚴(yán)重的副作用。對于不能耐受普萘洛爾的患者，阿替洛爾是同樣有效的替代品。但阿替洛爾治療IH的最佳劑量、治療持續(xù)時間、停止治療時逐漸減量的必要性、反彈生長的發(fā)生率，以及其與普萘洛爾相比的副作用等，還需大樣本隨機(jī)對照試驗予以驗證。此外，阿替洛爾片劑對于嬰兒存在服藥不便的問題，需要相關(guān)研究開發(fā)新型劑型，以造福眾多IH患兒。