皮膚血管瘤

血管瘤是兒童最常見的良性腫瘤之一，治療血管瘤的方法有很多種，其中外敷“眼藥水”是被家長熟知的治療方式，這里提到的“眼藥水”是一種β受體阻滯劑，如：噻嗎洛爾、卡替洛爾等，主要用于淺表性血管瘤，可以抑制血管瘤的增生，讓血管瘤顏色逐漸變淡，促進(jìn)血管組織消退，療效顯著明顯。雖然療效顯著，但其操作繁瑣，比較“費(fèi)媽”。使用時需要將眼藥水浸濕紗布或者棉片，用醫(yī)用膠帶或保鮮膜固定外敷在瘤體部位，每天外敷4-6次，有些寶寶對醫(yī)用膠帶過敏，長期使用會導(dǎo)致皮膚干燥、脫皮、濕疹。很多寶寶的血管瘤位置特殊，如處于面部、眼瞼、耳、鼻、會陰等部位，這種敷藥方法存在使用不方便的問題。新型液體敷料，它是一種新型的皮膚藥物載體，可以將藥物有效成分帶入血管瘤內(nèi)，每次可混合2瓶“眼藥水”，提高藥物濃度，使療效更顯著！作用于血管瘤本身的同時，它具有保護(hù)皮膚屏障的作用，減少皮膚干燥、脫皮的現(xiàn)象。每次將它與“眼藥水”按比例泥合（1瓶敷料配2瓶眼藥水），涂抹在血管瘤表面，避免醫(yī)用膠帶、保鮮膜對寶寶皮膚的刺激損傷，也大大減家長的負(fù)擔(dān)。

非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾作為用于嬰幼兒血管瘤治療的一線藥物具有較好的療效，但其可能存在氣道高反應(yīng)性、低血糖以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)潛在影響的藥物不良反應(yīng)。近年來，選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾作為普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的替代藥物，在臨床上的應(yīng)用越來越多。為了規(guī)范阿替洛爾在嬰幼兒血管瘤中的應(yīng)用，指導(dǎo)臨床安全、科學(xué)、合理用藥，經(jīng)國內(nèi)多名不同專業(yè)具有豐富嬰幼兒血管瘤診療經(jīng)驗的專家共同討論，形成阿替洛爾治療嬰幼兒血管瘤的中國專家共識，旨在為臨床提供指導(dǎo)和參考?！犊诜⑻媛鍫栔委煁胗變貉芰龅闹袊鴮＜夜沧R（2023年版）》由四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科吉毅教授團(tuán)隊執(zhí)筆正式在《臨床小兒外科雜志》2023年第4期見刊發(fā)表，這是國內(nèi)第一個針對阿替洛爾治療嬰幼兒血管瘤的專家共識，四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科為本共識的唯一執(zhí)筆單位。嬰幼兒血管瘤（infantilehemangioma，IH）是嬰幼兒時期最常見的良性腫瘤，發(fā)病率達(dá)4.5%。目前有關(guān)IH危險因素的研究顯示，在女性、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、白色人種、多胎妊娠兒，以及母親為高齡產(chǎn)婦、有孕早期出血史、前置胎盤、先兆子癇、羊膜穿刺史、絨毛膜穿刺史、有孕激素服用史的人群中，IH更為常見。大多數(shù)IH隨著年齡增長，瘤體可自行消退而無需治療。部分患者因為病變位置特殊或體積較大，可能存在毀容、器官功能障礙甚至危及生命的風(fēng)險。這些高風(fēng)險IH應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)診評估，并于4~6周齡之前盡早轉(zhuǎn)診至IH專科醫(yī)師處治療。Leaute-Labreze等于2008年報道了11例接受非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾治療的IH患兒，瘤體均顯著消退。之后普萘洛爾迅速成為一線藥物用于治療IH。越來越多的證據(jù)表明，普萘洛爾對IH的影響可能是通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin‐angiotensinsystem，RAS）而發(fā)揮作用，也有相關(guān)研究提出，普萘洛爾可以抑制腎上腺素對β受體的作用，進(jìn)而促進(jìn)血管收縮，減少瘤體血流量，從而使IH加速退化。普萘洛爾已廣泛應(yīng)用于IH的治療，但是普萘洛爾的β2受體阻滯作用可能導(dǎo)致支氣管痙攣和低血糖等。此外，普萘洛爾的非選擇性作用以及親脂性，使其能夠穿過血腦屏障，可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有潛在影響。因此，普萘洛爾可能導(dǎo)致的潛在不良反應(yīng)也引起了學(xué)者們對選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾的關(guān)注。2015年，歐洲嬰幼兒血管瘤專家組制定的專家共識中指出，初步研究表明親水性β1受體阻滯劑阿替洛爾對IH的療效與普萘洛爾一致，由于其親水性使得發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的可能性較小，因此有望成為普萘洛爾的合理替代品。2019年，美國兒科協(xié)會（AmericanAcademyofPediatrics，AAP）制定的IH臨床管理實(shí)踐指南中同樣也提到阿替洛爾與普萘洛爾治療IH無明顯療效差異，但是尚缺乏大量高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗來驗證。目前國內(nèi)尚缺乏阿替洛爾治療IH相關(guān)共識指導(dǎo)臨床用藥，但臨床上也確實(shí)存在普萘洛爾治療不適宜而需要阿替洛爾替代治療的情況；在醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可考慮采用阿替洛爾進(jìn)行治療。為了規(guī)范阿替洛爾在IH中的應(yīng)用，指導(dǎo)臨床合理、科學(xué)、安全用藥，本共識按照Delphi分級系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)（表1），在萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、GoogleScholar、Embase、TheCochraneLibrary和Scopus數(shù)據(jù)庫上對IH相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，檢索詞包括：infantilehemangioma、propranolol、atenolol、嬰幼兒血管瘤、普萘洛爾、阿替洛爾?？偨Y(jié)相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)論，并經(jīng)國內(nèi)多名不同專業(yè)具有豐富IH診療經(jīng)驗的專家共同討論，形成阿替洛爾治療IH的中國專家共識，旨在為臨床提供指導(dǎo)和參考。?一、適應(yīng)證與禁忌證（一）適應(yīng)證IH通常在嬰兒1~3月齡時快速增長，且絕大多數(shù)于5月齡時完成增殖。AAP曾經(jīng)提出對于評估為高危IH的嬰兒應(yīng)及時治療，最佳開始時間為1月齡。推薦適應(yīng)證包括對生命或器官功能造成威脅的高風(fēng)險病變，如氣道阻塞、視力障礙、肝臟受累、甲狀腺功能減退、唇部或會陰部病變導(dǎo)致潰瘍或永久性畸形、面部病變導(dǎo)致瘢痕或心理影響等（表2）。?阿替洛爾的β2受體阻滯作用微弱，理論上，患兒發(fā)生支氣管痙攣的風(fēng)險較低，可以用于部分具有氣道高反應(yīng)性的患兒。此外，阿替洛爾是一種親水性疏脂大分子，其通過血腦屏障的能力有限，因此發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的可能性小。研究表明，因接受普萘洛爾治療而出現(xiàn)睡眠障礙的IH患兒對阿替洛爾有良好的反應(yīng)，且大多數(shù)患兒睡眠障礙得到顯著緩解。（二）禁忌證1.患嚴(yán)重心臟疾病，包括竇性心動過緩、II~III度心臟傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心源性休克及明顯心力衰竭。2.對β受體阻滯劑類藥物及其成分過敏者。推薦意見1：對于確診為高風(fēng)險IH的患兒應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至血管瘤?？疲杩诜幬锔深A(yù)治療（IA）。若評估患兒具有氣道高反應(yīng)性或口服普萘洛爾后出現(xiàn)明顯睡眠障礙、易煩躁等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，推薦首選阿替洛爾治療。二、治療前評估治療前須全面了解患兒病史和臨床檢查情況，包括性別、胎齡、IH家族史、心血管系統(tǒng)疾病史、早產(chǎn)史、出生時體重、生長發(fā)育史、基線心率以及血壓。阿替洛爾不作用于胰腺β2受體，因此不會干擾糖異生、糖原分解和脂肪分解的調(diào)節(jié)過程，可降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險。由于阿替洛爾對血糖水平影響較小，基線血糖水平可不作為必須的評估內(nèi)容。心電圖篩查尤其適用于臨床檢查發(fā)現(xiàn)心動過緩（定義：清醒狀態(tài)下，新生兒心率<120次/分，1歲以內(nèi)嬰兒心率<110次/分，3歲以下幼兒心率<100次/分，7歲以下兒童心率<80次/分，14歲以下兒童心率<70次/分）、低血壓、有先天性心臟異?；蛐穆墒С＜韧坊蚣易迨?，以及聽診發(fā)現(xiàn)心律失常的患者。?建議初次就診時收集IH基線資料，包括第一次發(fā)現(xiàn)IH的時間及就診前瘤體外觀、顏色、大小變化。對淺表型IH可采用軟尺（單位：cm）垂直測量瘤體最大直徑，混合型IH和深部型IH則采用超聲測量瘤體最大直徑（單位：cm），取單個IH病灶最大直徑作為最終測定值，以此作為觀察治療反應(yīng)及停藥的依據(jù)。除非有臨床指征，大多數(shù)IH患兒無需將以下特殊檢查列為常規(guī)檢查。對于疑似氣道IH（如面部病變呈“胡須狀”分布）者，應(yīng)考慮行喉鏡檢查。由于PHACE綜合征和LUMBAR綜合征的風(fēng)險增加，對于頭頸部節(jié)段性IH應(yīng)考慮行超聲心動圖、頭部核磁共振成像（MRI）或頭部核磁共振血管造影檢查。對于腰骶部節(jié)段性IH應(yīng)行腰骶部及脊椎MRI檢查。超聲心動圖和甲狀腺功能檢查可考慮用于IH較大（直徑≥5cm）者，此類患者可能會發(fā)生心功能及結(jié)構(gòu)異?；蚣谞钕俟δ軠p退。推薦意見2：推薦對于IH患兒常規(guī)采取基線心電圖篩查以及心血管系統(tǒng)監(jiān)測隨訪（IA）。存在相關(guān)結(jié)構(gòu)異常（如PHACE綜合征或LUMBAR綜合征）可能時，應(yīng)行MRA或MRI檢查（IB）。三、用藥與監(jiān)測（一）用藥劑量與方法阿替洛爾為片劑（目前尚無液體制劑），通常規(guī)格為每片12.5mg或25mg。服藥時，可將藥片磨成粉末狀，溶解于水或奶中。根據(jù)患兒體重，取相應(yīng)比例劑量，一次性經(jīng)口喂入。阿替洛爾和普萘洛爾的藥代動力學(xué)和代謝特性存在差異，普萘洛爾半衰期為3~6h，而阿替洛爾半衰期為6~9h[25]。二者半衰期較長，可每日給藥1次，阿替洛爾給藥間隔時間可更長，有利于提高患兒及家長的依從性。大多數(shù)沒有合并癥的患兒可在門診進(jìn)行治療，服藥1周后門診隨訪，如服藥后無明顯心血管或其他不良反應(yīng)，則自第2周開始增加藥物劑量。不同人種對阿替洛爾的敏感度不同，亞洲人對于β受體阻滯劑的敏感度更高。因此本共識不推薦歐美文獻(xiàn)報道3.0mg?kg-1?d-1的極限劑量。但對于危及生命的IH、有潛在心血管系統(tǒng)合并癥或年齡較小的IH患兒（包括體重低于2.5kg、早產(chǎn)或小于4周校正胎齡者），推薦在住院監(jiān)測的情況下口服藥物，并適當(dāng)減少起始劑量。若患兒服藥時吐出部分藥物，則按照吐出量補(bǔ)服相應(yīng)劑量藥物。阿替洛爾用藥期間應(yīng)遵醫(yī)囑嚴(yán)格、規(guī)律服藥，除非出現(xiàn)嚴(yán)重心血管或消化系統(tǒng)疾病以及其他危及生命的并發(fā)癥，否則不應(yīng)隨意減量或突然停藥，防止撤藥反應(yīng)及瘤體反彈風(fēng)險。患兒服藥期間可常規(guī)接種疫苗。推薦意見3：阿替洛爾初始治療劑量為0.5mg?kg-1?d-1，如服藥1周后無不良反應(yīng)，則增至維持治療劑量1.0mg?kg-1?d-1，一次口服（IB）。若治療效果不佳，維持劑量可增至2.0mg?kg-1?d-1（IIID）。（二）用藥監(jiān)測門診治療患者建議定期進(jìn)行臨床監(jiān)測，推薦于治療第1、4、12、24、36、48周進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括服藥后面色、血壓和心率變化；如出現(xiàn)異常，及時停藥。出現(xiàn)高熱（體溫＞38.5℃）、嚴(yán)重腹瀉或嚴(yán)重肺炎時，需暫時停藥觀察，待癥狀消失后再服用藥物。由于IH早期快速增殖的生長特征，在發(fā)生永久性皮膚變化之前，應(yīng)予盡早治療。阿替洛爾治療的早期，即可觀察到瘤體快速的消退，?推薦持續(xù)治療時間至少6個月，可根據(jù)病情延長到12個月或更長時間，直至觀察到瘤體完全消退或接近于完全消退。過早停藥可能導(dǎo)致瘤體反彈生長。阿替洛爾治療IH的有效率可達(dá)90%以上，大多數(shù)早期即開始治療的患兒至1歲時，可觀察到瘤體顏色明顯變淡、萎縮變軟，部分可能遺留毛細(xì)血管擴(kuò)張或纖維脂肪組織沉積。女性患兒應(yīng)適當(dāng)延長治療時間，其瘤體消退一般較男性患兒慢。研究表明，普萘洛爾和阿替洛爾治療IH的反應(yīng)率和總體療效相似。Ji等的一項多中心隨機(jī)對照臨床試驗顯示，在初始治療反應(yīng)、生活質(zhì)量評分、潰瘍完全愈合時間或瘤體反彈率方面，普萘洛爾組和阿替洛爾組之間無顯著差異，治療6個月后，普萘洛爾組和阿替洛爾組的總體緩解率分別為93.7%和92.5%。治療過程中，對于瘤體完全消退或IH增殖期結(jié)束的患兒，可考慮停藥。為防止撤藥反應(yīng)（瘤體反彈），不推薦驟然停藥，應(yīng)于治療最后1個月，根據(jù)臨床反應(yīng)和瘤體情況，逐漸減少口服劑量，先減至原劑量的3/4，持續(xù)1周；如果沒有反彈，則在接下來的3周內(nèi)將劑量減至原劑量的1/2、1/4、1/8，每次減量用藥時間持續(xù)1周有研究顯示，阿替洛爾停藥后反彈率為7.5%。因此停藥后應(yīng)繼續(xù)隨訪觀察1~3個月；若隨訪過程中出現(xiàn)反彈生長，則按照原劑量1.0mg?kg-1?d-1繼續(xù)口服。推薦意見4：阿替洛爾治療IH的療效與普萘洛爾無明顯差異（IB），根據(jù)IH的生長特征，阿替洛爾治療持續(xù)時間推薦6~12個月（IB），大部分患兒1歲以后瘤體處于消退期，此時可結(jié)合瘤體具體情況緩慢停藥。四、安全性及不良反應(yīng)目前觀察到阿替洛爾的不良反應(yīng)發(fā)生率低于普萘洛爾，特別是發(fā)生低血糖及支氣管痙攣的風(fēng)險明顯低于普萘洛爾[27,29-33]。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，口服阿替洛爾劑量高達(dá)3.0mg?kg-1?d-1的患兒，無一例發(fā)生低血糖；而口服普萘洛爾平均劑量為2.0mg?kg-1?d-1的患兒中，約7%發(fā)生低血糖。一項評估阿替洛爾治療133例增殖性IH療效的臨床隊列研究中，研究人員未觀察到服用藥物后支氣管痙攣的不良反應(yīng)。口服阿替洛爾治療IH最常見的不良反應(yīng)是輕微胃腸道癥狀，包括腹瀉、便秘、嘔吐、食欲下降等。既往研究中，僅有1例患兒在治療過程中因出現(xiàn)出血性腸炎而停止治療。其他不良反應(yīng)包括支氣管/細(xì)支氣管炎、病毒性上呼吸道感染等呼吸系統(tǒng)癥狀，躁動、嗜睡、睡眠障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及低血壓、心動過緩、四肢發(fā)涼等循環(huán)系統(tǒng)癥狀。盡管阿替洛爾具有親水性，但仍有一些研究發(fā)現(xiàn)服用阿替洛爾治療IH的患者出現(xiàn)短暫睡眠障礙、嗜睡或躁動，提示阿替洛爾可能具有一定的穿過血腦屏障能力，從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響。推薦意見5：阿替洛爾發(fā)生支氣管高反應(yīng)性和煩躁不安、睡眠障礙等不良反應(yīng)比率低于普萘洛爾（IB），對于應(yīng)用普萘洛爾誘發(fā)氣道高反應(yīng)或睡眠障礙而導(dǎo)致治療失敗的患者，推薦予阿替洛爾替代治療（IB）。阿替洛爾作為一種親水性選擇性β1受體阻滯劑，可以減輕與普萘洛爾相關(guān)的治療不耐受和更嚴(yán)重的副作用。對于不能耐受普萘洛爾的患者，阿替洛爾是同樣有效的替代品。但阿替洛爾治療IH的最佳劑量、治療持續(xù)時間、停止治療時逐漸減量的必要性、反彈生長的發(fā)生率，以及其與普萘洛爾相比的副作用等，還需大樣本隨機(jī)對照試驗予以驗證。此外，阿替洛爾片劑對于嬰兒存在服藥不便的問題，需要相關(guān)研究開發(fā)新型劑型，以造福眾多IH患兒。