神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)纖維瘤病1型（NF1）-放療視角神經(jīng)纖維瘤病II型(neurofibromatosis，NF2)相關(guān)腫瘤和惡性周圍神經(jīng)鞘瘤視路膠質(zhì)瘤(opticpathwayglioma,OPG)1例（男/16歲）左頸靜脈孔區(qū)惡性周圍神經(jīng)鞘膜腫瘤病例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)????神經(jīng)纖維瘤病1型（neurofibromatosistype1，NF1），1882年由vonRecklinghausen首次報(bào)道，因此也稱vonRecklinghausen病，是由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳性腫瘤性疾病，約50%患者為家族遺傳突變，其余為散發(fā)突變，其患病率估測為1/4000～1/2000不等?；颊叨嘤啄昶鸩?，臨床表現(xiàn)多樣，典型的臨床癥狀包括咖啡牛奶斑（cafe-au-laitmacules，CALMs），虹膜Lisch結(jié)節(jié)（虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤），神經(jīng)纖維瘤，腋窩或腹股溝雀斑、視路膠質(zhì)瘤（opticpathwayglioma，OPG）等，其中神經(jīng)纖維瘤是最為常見和具有特征性的癥狀之一。神經(jīng)纖維瘤是一類良性的施萬細(xì)胞腫瘤，按照其分布特征，可分為皮膚型、結(jié)節(jié)型和叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiformneurofibroma,pNF）。皮膚型神經(jīng)纖維瘤（cutaneousneurofibroma，cNF）最常見，為皮膚表面質(zhì)軟、無蒂或有蒂的腫瘤，活動(dòng)性好，無壓痛，多呈紫色，數(shù)量從幾個(gè)到幾千個(gè)不等；結(jié)節(jié)型神經(jīng)纖維瘤為皮下或體內(nèi)深部組織的離散型腫塊，質(zhì)硬、有彈性，一般不侵犯周圍組織，可能因壓迫而出現(xiàn)疼痛或功能缺損；pNF沿神經(jīng)叢生長，并可涉及多個(gè)神經(jīng)束和分支，多為先天性，隨年齡增長而逐漸增大，可累及頭頸部、眶內(nèi)、四肢、胸腹盆腔、脊椎椎管內(nèi)及神經(jīng)根、周圍神經(jīng)等部位；后兩者存在轉(zhuǎn)化為惡性神經(jīng)鞘瘤的風(fēng)險(xiǎn)。除神經(jīng)纖維瘤外，NF1患者往往存在多系統(tǒng)受累，包括并發(fā)多種良、惡性腫瘤,骨骼發(fā)育異常,心腦血管疾病,認(rèn)知和心理異常等。NF1患者中約80%存在不同程度的認(rèn)知障礙，約20%的患者存在學(xué)習(xí)障礙，尤其是空間學(xué)習(xí)障礙，部分患者共患孤獨(dú)癥譜系障礙、情緒異常等。NF1患者中癲癇發(fā)作的發(fā)生率約為4%-6%，高于一般人群4-12‰癲癇患病率，可為任何類型且可始于任何年齡，可能與腦內(nèi)結(jié)構(gòu)異常，如腫瘤等有關(guān)。腦血管病在NF1患者中的患病率約為2.5%-6%，累及腦動(dòng)脈，包括血管狹窄、閉塞、動(dòng)脈瘤、煙霧病等，增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。NF1患者可見巨腦畸形，由腦容量增大所致，偶爾可發(fā)生導(dǎo)水管狹窄所致腦積水。Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病的臨床特征以及與Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病的區(qū)別：Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，2021年，國際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)組（I-NF-DC）對(duì)1987年制定的NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了修正建議，主要加入了基因?qū)W診斷。Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病的治療：有NF家族史的群體在生育時(shí)，可采用第三代試管嬰兒技術(shù)等輔助生殖手段，無NF家族史的家長也可以采用產(chǎn)前篩查技術(shù)，確保胎兒健康?？梢酝ㄟ^手術(shù)切除聯(lián)合化療或放療治療惡性腫瘤，糾正畸形的骨骼。NF1為異質(zhì)性腫瘤，具有不同細(xì)胞類型和生長調(diào)控通路，隨著我們對(duì)神經(jīng)纖維瘤信號(hào)通路的不斷認(rèn)知，我們已經(jīng)看到了治療NF1相關(guān)腫瘤患者的曙光。神經(jīng)纖維瘤臨床試驗(yàn)協(xié)作組（NFCTC）已啟動(dòng)了數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)：索拉非尼治療NF1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤（NCT00727233），貝伐單抗和依維莫司治療惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤（NCT01661283），依維莫司治療進(jìn)展性NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤（NCT01158651），MEK抑制劑治療兒童不可手術(shù)的NF1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤（NCT01362803），MEK抑制劑治療NF1基因突變、RAS、RAF或MEK激活的腫瘤（NCT01885195）。2020年4月10日，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)了selumetinib（KOSELUGO，阿斯利康）治療≥2歲的1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）患者，selumetinib是一種口服選擇性MEK1/2激酶抑制劑。具體適應(yīng)癥為：NF1相關(guān)的有癥狀的不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）。NF1問答：①NF1是從父母遺傳來的嗎？大約50%的NF1患者遺傳自父親或母親，另外50%是NF1基因新生致病突變所致。②如果是遺傳自父母的NF1，兄弟姐妹會(huì)患病嗎？如果遺傳自父母中一方，同胞兄弟姐妹患病風(fēng)險(xiǎn)為50%。③NF1怎么治療呢？目前NF1主要為對(duì)癥治療，牛奶咖啡斑一般不必處理，對(duì)嚴(yán)重影響美觀的皮損，可嘗試激光治療。皮膚神經(jīng)纖維瘤為良性腫瘤，治療需結(jié)合患者意愿，對(duì)較大或?qū)|體功能造成影響的瘤體采取手術(shù)為主的治療。而瘤體數(shù)量較多、嚴(yán)重影響外觀的神經(jīng)纖維瘤患者，可采取CO2激光消融、電干燥術(shù)、激光光凝術(shù)及射頻消融術(shù)。叢狀纖維瘤以手術(shù)切除為主，建議病程早期切除，以限制其對(duì)患者功能和外形的影響，術(shù)前進(jìn)行全身MRI識(shí)別叢狀纖維瘤，并評(píng)估腫瘤局部侵襲范圍及全身腫瘤負(fù)擔(dān)。MEK抑制劑于2020年4月獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療2～18歲、癥狀性、不可手術(shù)的NF1相關(guān)叢狀纖維瘤患者，約70%表現(xiàn)出腫瘤持續(xù)性縮小達(dá)20%或以上。合并癲癇患者口服抗癲癇藥物，60%-70%的NF1合并癲癇患者預(yù)后良好，其中絕大多數(shù)應(yīng)用1或2種抗癲癇藥物治療后不再發(fā)作，少數(shù)未應(yīng)用抗癲癇藥物可自行緩解。④診斷了NF1，該不該定期復(fù)查呢？建議NF1患者：(1)由熟悉本病和患者的醫(yī)生進(jìn)行年度體檢。(2)在兒童早期每年進(jìn)行眼科檢查，對(duì)年齡較大兒童和成人則可減少檢查次數(shù)。(3)在兒童中通過篩選問卷調(diào)查進(jìn)行定期的發(fā)育評(píng)估。(4)定期血壓監(jiān)測。(5)其他的檢查（如MRI)僅針對(duì)明顯的臨床體征或癥狀。(6)由?？漆t(yī)生對(duì)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)異常的患者進(jìn)行監(jiān)測。⑤會(huì)影響到后代嗎？NF1患者的每個(gè)孩子均有50%的幾率遺傳到NF1基因致病性突變。由于NF1的外顯率為100%，遺傳到NF1基因致病性突變的孩子將出現(xiàn)NF1癥狀，但疾病的表現(xiàn)程度則可能比其患者父母更輕或更嚴(yán)重。病例：男性，16歲（出生時(shí)間：2008-06-12），175CM，65kg2024-06-07手術(shù)

2018年，國家衛(wèi)健委等5部門聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見病目錄》，當(dāng)時(shí)收錄121種罕見病。2023年，國家衛(wèi)健委等6部門共同發(fā)布《第二批罕見病目錄》，新增86種罕見病，其中就包括神經(jīng)纖維瘤?。ň幪?hào)54）。目前的兩批罕見病目錄，一共收錄了207種罕見病。神經(jīng)纖維瘤病（Neurofibromatosis，簡稱“NF”），是一大類常染色體顯性遺傳性疾病，臨床上有三種類型，包括I型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）、II型神經(jīng)纖維瘤?。∟F2）和神經(jīng)鞘膜瘤?。⊿N）。其中，NF1最為常見，累及全身多個(gè)系統(tǒng)。在2023年公布的《第二批罕見病目錄》中，神經(jīng)纖維瘤病被成功收錄。其實(shí)之前，很多“泡泡家園”的患者，一直期待神經(jīng)纖維瘤病能進(jìn)入罕見病目錄；此前他們也猜測，如果能進(jìn)入目錄，發(fā)病率最高的NF1可能性最大?！?型和神經(jīng)鞘膜瘤病太小眾了。后來發(fā)現(xiàn)是整個(gè)神經(jīng)纖維瘤病，沒有分亞型，這個(gè)病種都進(jìn)了目錄。當(dāng)時(shí)，患者組織和家屬群里都互相轉(zhuǎn)告這個(gè)好消息。目前國內(nèi)也已經(jīng)有了治療的藥物，該病進(jìn)入目錄后，或許能一定程度上提高藥物的可及性。Ｉ型神經(jīng)纖維瘤病(神經(jīng)纖維瘤病NF-1)是由神經(jīng)纖維瘤病基因突變引發(fā)的遺傳性疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，以皮膚特征性咖啡牛奶斑(牛奶咖啡斑)和神經(jīng)纖維瘤為主要特征。可伴多系統(tǒng)損害且有惡變風(fēng)險(xiǎn)。除典型皮損和神經(jīng)纖維瘤表現(xiàn)之外，可并發(fā)多種良、惡性腫瘤及骨骼、心血管、眼科、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。近年來不乏神經(jīng)纖維瘤病合并性早熟、大腦萎縮、陰蒂肥大及腸道疾病等個(gè)案報(bào)道。進(jìn)一步突顯了神經(jīng)纖維瘤病疾病的復(fù)雜性和臨床多學(xué)科診療的挑戰(zhàn)性?為促進(jìn)神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科同質(zhì)化的診療水平，繼我國神經(jīng)纖維瘤病多中心治療協(xié)作組撰寫的２０２１版Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病臨床診療專家共識(shí)(以下簡稱２０２１版共識(shí))后[，我國罕見病聯(lián)盟神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診療協(xié)作組又撰寫發(fā)布了?Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南(２０２３版)?(以下簡稱２０２３版指南)。相比２０２１版共識(shí)其對(duì)于基因篩查的推薦、疾病多學(xué)科診療和全周期性監(jiān)測的論述更為系統(tǒng)臨床適用性更強(qiáng)。對(duì)于促進(jìn)多學(xué)科同質(zhì)化診療水平意義重大。1、神經(jīng)纖維瘤病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1)神經(jīng)纖維瘤病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)美國衛(wèi)生研究院于１９８７年發(fā)表的共識(shí):如患者情況符合以下２種或以上臨床特征，則可診斷為神經(jīng)纖維瘤?。孩伲秱€(gè)或以上牛奶咖啡斑，在青春期前直徑＞５ｍｍ或在青春期后直徑＞１５ｍｍ；②２個(gè)或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或１個(gè)ｐＮＦ；③腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；④視路膠質(zhì)瘤=；⑤２個(gè)或以上Ｌｉｓｃｈ結(jié)節(jié)（虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤）；⑥特征性骨病變，如蝶骨發(fā)育不良或長骨皮質(zhì)增厚伴或不伴假關(guān)節(jié)；⑦有一級(jí)親屬（父母、同胞或子女）根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)診斷為神經(jīng)纖維瘤病。2)２０２１年國際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)組對(duì)１９８７年制定的神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了修正建議，在保留１９８７版１～４條基礎(chǔ)上，修改第５條為“裂隙燈檢查到２個(gè)或以上Ｌｉｓｃｈ結(jié)節(jié)，或光學(xué)相干層析成像／近紅外影像檢查到２個(gè)或以上的脈絡(luò)膜異常”，第６條為“特征性骨病變，如蝶骨發(fā)育不良、脛骨前外側(cè)彎曲，或長骨假關(guān)節(jié)生成”，并新增第７條“在正常組織（如白細(xì)胞）中具有等位基因變體分?jǐn)?shù)達(dá)５０％的致病雜合子神經(jīng)纖維瘤病變異體”。對(duì)于無父母患病史者，滿足上述７條中的２條或以上臨床特征可診斷為神經(jīng)纖維瘤病；有父母患病史者，滿足１條或以上臨床特征可診斷為神經(jīng)纖維瘤病。2、基因檢測推薦更為明確1)２０２３版指南在基因篩查上做出明確推薦?建議對(duì)７歲以下兒童以及癥狀不典型的患者行基因檢測進(jìn)一步明確診斷?；驒z測不僅能進(jìn)一步明確診斷，也能為疾病日后長期管理提供指導(dǎo)。2)應(yīng)對(duì)臨床診斷不明確、又需做出進(jìn)一步診療或遺傳咨詢的疑似神經(jīng)纖維瘤病患者進(jìn)行合適類型的基因檢測以明確分子診斷、輔助制訂疾病管理方案。首選方案為全外顯子組測序ＷＥＳ，根據(jù)神經(jīng)纖維瘤病的不同類型選擇不同的送檢樣本。若檢測結(jié)果仍為陰性，可考慮采用全基因組測序ＷＧＳ，并且每兩年對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行重分析，以納入與新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)基因或新突變等。3、相關(guān)皮膚臨床表現(xiàn)、診斷、治療1)咖啡牛奶斑一般出生時(shí)即有，偶出生后數(shù)月至１年內(nèi)發(fā)生，常為多發(fā)，散在分布于除掌跖外的任何部位皮膚，常隨年齡增長而增大、增多.目前尚無針對(duì)神經(jīng)纖維瘤病患者的牛奶咖啡斑系統(tǒng)治療研究。神經(jīng)纖維瘤病患者的牛奶咖啡斑一般不必處理，對(duì)嚴(yán)重影響美觀的皮損，可嘗試激光治療般。不必處理，2)多發(fā)貧血痣或者多發(fā)性幼年性黃色肉芽腫合并牛奶咖啡斑或神經(jīng)纖維瘤，要警惕神經(jīng)纖維瘤病可能。3）ｃＮＦ為良性腫瘤，治療需結(jié)合患者意愿，對(duì)較大或?qū)|體功能造成影響的瘤體采取手術(shù)為主的治療。同時(shí)，可采?。茫希布す庀?、電干燥術(shù)、激光光凝術(shù)及射頻消融術(shù)，用于治療瘤體數(shù)量較多、嚴(yán)重影響外觀的ｃＮＦ患者。4、神經(jīng)纖維瘤的治療1）對(duì)于有明顯癥狀、惡變風(fēng)險(xiǎn)高、生長迅速及體積過大（直徑＞６ｃｍ）的神經(jīng)纖維瘤應(yīng)完善評(píng)估后，限期進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)于ｐＮＦ的患者應(yīng)進(jìn)行長期、規(guī)律隨訪，并依據(jù)年齡、腫瘤部位、手術(shù)范圍等對(duì)患者進(jìn)行分級(jí)管理、腫瘤監(jiān)測，指導(dǎo)手術(shù)的開展及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。2）初診患者應(yīng)進(jìn)行全身系統(tǒng)性的影像學(xué)檢查以評(píng)估瘤體負(fù)荷，針對(duì)無惡變征象的瘤體進(jìn)行每年規(guī)律隨訪。根據(jù)患者瘤體情況及個(gè)人意愿選擇手術(shù)治療及選擇性絲裂原活化蛋白激酶抑制劑靶向治療。3）對(duì)于生長加速、疼痛、質(zhì)地變硬等表現(xiàn)的神經(jīng)纖維瘤應(yīng)高度警惕惡性外周神經(jīng)鞘瘤可能，可通過ＰＥＴ或活檢以進(jìn)行鑒別。同時(shí)應(yīng)進(jìn)行全身評(píng)估，對(duì)于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象的患者盡可能行早期手術(shù)治療，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者可選擇放療、化療及靶向治療。4）對(duì)于生長加速、疼痛、質(zhì)地變硬等表現(xiàn)的神經(jīng)纖維瘤應(yīng)高度警惕惡性外周神經(jīng)鞘瘤可能，可通過ＰＥＴ或活檢以進(jìn)行鑒別。同時(shí)應(yīng)進(jìn)行全身評(píng)估，對(duì)于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象的患者盡可能行早期手術(shù)治療，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者可選擇放療、化療及靶向治療。5、神經(jīng)纖維瘤病易并發(fā)的其他良惡性腫瘤種類、監(jiān)測和基本處理原則1）神經(jīng)纖維瘤病患者較正常人群更易并發(fā)多種良、惡性腫瘤，常見的有ｃＮＦ、ｐＮＦ、ＯＰＧ、嗜鉻細(xì)胞瘤、ＭＰＮＳＴ、ＪＭＭＬ、ＲＭＳ、乳腺癌和結(jié)直腸癌等。應(yīng)重視對(duì)上述腫瘤的早期識(shí)別和監(jiān)測。不同惡性腫瘤的治療原則和方案不盡相同。2）初診及隨訪患者應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查。對(duì)兒童患者應(yīng)監(jiān)測視力變化直至８歲，出現(xiàn)可疑癥狀時(shí)應(yīng)行頭顱ＭＲＩ檢查，一旦診斷為ＯＰＧ則需每年進(jìn)行頭顱ＭＲＩ檢查隨訪。ＯＰＧ一線治療方案為化療。如伴有嚴(yán)重突眼影響外觀、眶內(nèi)段視神經(jīng)腫瘤體積巨大，導(dǎo)致無光感，或繼發(fā)暴露性角膜潰瘍可考慮手術(shù)切除腫瘤。3）神經(jīng)纖維瘤病患者應(yīng)每年常規(guī)行脊柱ＭＲＩ檢查，神經(jīng)纖維瘤病患者合并椎管內(nèi)腫瘤，其治療原則同非神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的椎管內(nèi)腫瘤。如無相關(guān)癥狀且病情進(jìn)展緩慢，可選擇保守觀察，嚴(yán)密隨訪。6、神經(jīng)纖維瘤病患者如何進(jìn)行全周期健康監(jiān)測：由于神經(jīng)纖維瘤病患者起病年齡不一，臨床表現(xiàn)多樣且受累系統(tǒng)較多，因此神經(jīng)纖維瘤病患者在各個(gè)階段都應(yīng)接受定期健康觀察監(jiān)測，以評(píng)估疾病進(jìn)展，及早干預(yù)。神經(jīng)纖維瘤病患者在診斷初期根據(jù)患者病情診斷需要可選擇合適類型的基因檢測，必要時(shí)隨訪期間間隔２～３年進(jìn)行數(shù)據(jù)重分析。神經(jīng)纖維瘤病患者若有生育意愿，應(yīng)至少在生育前進(jìn)行一次產(chǎn)前遺傳學(xué)咨詢。青春期前兒童應(yīng)每年進(jìn)行１次頭圍測量評(píng)估，從５歲起每年進(jìn)行１次性早熟監(jiān)測至青春期性發(fā)育開始。所有兒童或青少年期起病神經(jīng)纖維瘤病患者，均應(yīng)在兒童期和青春期期間接受１次發(fā)育和心理評(píng)估。對(duì)于所有年齡起病的神經(jīng)纖維瘤病患者，建議全周期健康監(jiān)測應(yīng)包括以下項(xiàng)目:皮膚檢查：每年進(jìn)行１次皮膚科查體，評(píng)估牛奶咖啡斑、ｃＮＦ及有無ｐＮＦ。根據(jù)患者癥狀決策后續(xù)影像學(xué)檢查或組織病理學(xué)檢查。眼科檢查：確診及疑診神經(jīng)纖維瘤病的８歲及以下兒童應(yīng)該至少每年做１次眼科檢查，８～１８歲患者可隔年１次。眼科年度隨診的主要項(xiàng)目包括：視力、視野、瞳孔反射、裂隙燈重點(diǎn)檢查虹膜及眼底改變、色覺、眼球運(yùn)動(dòng)。青春期后人群當(dāng)出現(xiàn)可疑癥狀如視力下降應(yīng)及時(shí)眼科就診。骨科檢查：神經(jīng)纖維瘤病患者應(yīng)每年進(jìn)行全身骨骼系統(tǒng)體格檢查和常規(guī)脊柱ＭＲＩ檢查。神經(jīng)系統(tǒng)：所有神經(jīng)纖維瘤病患者每年均應(yīng)接受１次常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，根據(jù)患者癥狀或新發(fā)陽性體征決策后續(xù)影像學(xué)或電生理檢查方案。心血管系統(tǒng)：所有神經(jīng)纖維瘤病患者在診斷時(shí)均應(yīng)進(jìn)行至少１次心臟體格檢查，如聞及心臟雜音，應(yīng)行超聲心動(dòng)圖篩查；此外，患者每年均應(yīng)接受四肢血壓、脈搏檢查。乳腺篩查：從３０歲開始每年進(jìn)行１次乳腺鉬靶檢查，并建議在３０～５０歲期間行乳腺磁共振掃描。7、病情監(jiān)測機(jī)制的建立根據(jù)不同腫瘤的流行病學(xué)特征、好發(fā)年齡階段等建立病情監(jiān)測機(jī)制極為重要?如ＭＰＮＳＴ好發(fā)于５０歲以下的成年患者。幼年型粒單細(xì)胞白血病好發(fā)于１４歲以下兒童等。要重視對(duì)其早期識(shí)別和監(jiān)測。其次神經(jīng)纖維瘤病患者易出現(xiàn)眼科及心血管疾病，患兒可出現(xiàn)認(rèn)知障礙等。及眾多臨床科室?建立多學(xué)科診療模式和病情監(jiān)測機(jī)制勢在必行。２０２３版指南的亮點(diǎn)在于不僅在疾病的評(píng)估和治療上更為系統(tǒng)?更在于其建立的多學(xué)科全周期病情監(jiān)測機(jī)制能有效指導(dǎo)醫(yī)患進(jìn)行病程管理和監(jiān)測。8總結(jié)及展望神經(jīng)纖維瘤病可累及全身不同系統(tǒng)?臨床表現(xiàn)復(fù)雜?診療一直是臨床的難點(diǎn).因此建立國內(nèi)多學(xué)科權(quán)威性指南對(duì)于提高疾病認(rèn)識(shí)及提供同質(zhì)化的臨床診療水平至關(guān)重要.相較２０２１版共識(shí),２０２３版指南對(duì)于基因檢測、手術(shù)適應(yīng)證及注意事項(xiàng)、多學(xué)科全周期病情監(jiān)測的建議更為明確和系統(tǒng).臨床指導(dǎo)性更強(qiáng)?二者在診斷、多系統(tǒng)并發(fā)癥評(píng)估及遺傳咨詢方面等意見一致?總體而言,神經(jīng)纖維瘤病作為遺傳性疑難病種,國內(nèi)各科室臨床醫(yī)師應(yīng)參考指南意見強(qiáng)化對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和診療水平.另1：司美替尼是中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的I型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）兒童患者的藥物療法，可阻斷參與促進(jìn)細(xì)胞生長的特定酶（MEK1和MEK2）16。在NF1中，這些酶過度活躍，導(dǎo)致叢狀神經(jīng)纖維瘤以不受控制的方式生長。通過阻斷特定酶，司美替尼可減緩病情16。司美替尼已在美國、歐盟、日本、中國獲得批準(zhǔn)，并在全世界多個(gè)國家和地區(qū)被認(rèn)定為“孤兒藥”。另2：雷耶氏綜合征，1963年澳大利亞小兒病理學(xué)家雷耶博士發(fā)現(xiàn)有21例4個(gè)月至16歲的病兒因服用阿斯匹林而突然發(fā)生急性精神、神經(jīng)癥狀，而且都在短時(shí)間內(nèi)相繼死亡。尸體解剖證實(shí)，服藥者腦水腫及肝、腎等臟器的脂肪沉積現(xiàn)象，后來人們便稱此病為雷耶氏綜合癥。Legius綜合征的特征是多發(fā)牛奶咖啡斑，沒有神經(jīng)纖維瘤或其他1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的腫瘤表現(xiàn)，其他臨床表現(xiàn)通常包括間擦性雀斑、脂肪瘤、大頭畸形和學(xué)習(xí)障礙/注意力缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)/發(fā)育遲緩，罕見特征有癲癇發(fā)作、聽力損失、多指畸形、脊柱側(cè)彎及肺動(dòng)脈瓣狹窄等。Legius綜合征為常染色體顯性遺傳模式，許多受累個(gè)體都有相應(yīng)的家族史，若在家庭成員中發(fā)現(xiàn)存在SPRED1致病性變異，建議妊娠前進(jìn)行基因檢測或產(chǎn)前診斷。參考文獻(xiàn)：1、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病臨床診療專家共識(shí)(2021版)[J].中國修復(fù)重建外科雜志,2021,35(11):1384-1395.2、《Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南(2023版)》解讀[J].疑難病雜志,2023，22(11):1121-1125.3、中國罕見病聯(lián)盟Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診療協(xié)作組.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南(2023版)[J].罕見病研究.

患兒有全身多發(fā)牛奶咖啡斑和腋窩雀斑，基因檢測顯示NF1基因突變，明確診斷為I型神經(jīng)纖維瘤病?；純罕敬尉驮\原因?yàn)檎聿科は滦∧[塊。對(duì)于枕部皮下腫塊，最常見的是淋巴結(jié)，但對(duì)于NF1患兒也需要當(dāng)心皮下神經(jīng)纖維瘤的可能。目前患兒皮下腫物較小，也沒有疼痛不適，可以臨床隨訪觀察，若腫塊增大明顯、出現(xiàn)疼痛等不適，需神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)一步干預(yù)。

本次首例使用1型神經(jīng)纖維瘤病靶向藥物MEK抑制劑司美替尼的患者義義（化名）為5歲男孩，父母訴在義義2歲多的時(shí)候（2021年5月）無明顯誘因下出現(xiàn)行走姿勢異常，主要表現(xiàn)為左下肢踮腳走路，無法行雙腳跳，平衡差。因義義身上有牛奶咖啡斑，遂進(jìn)一步行基因檢測（外院）提示如下：NF1基因陽性（基因突變導(dǎo)致）。遂確診為1型神經(jīng)纖維瘤病。于2022年10月至杭州市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉占利主任門診就診，因患兒肌張力高，行走姿勢異常，遂請(qǐng)我會(huì)診，查體提示：雙上肢肌力肌張力正常，雙下肢肌張力明顯增高，左下肢尤甚，左膝過伸，雙膝反射亢進(jìn)，左踝陣攣（+++），右踝陣攣（++），雙側(cè)巴氏征（+），雙踝背伸明顯受限，左側(cè)尤甚。結(jié)合患兒頭顱核磁和脊髓磁共振檢查，建議：1、行頸椎減壓+活檢；2、腰骶部選擇性脊神經(jīng)后根部分離斷術(shù)；3、肌力肌張力調(diào)整術(shù)；4、保守治療，繼續(xù)康復(fù)+靶向藥物治療。和家屬充分告知和溝通后，義義爸爸和媽媽商量后決定保守治療。后一直和義義父母保持聯(lián)系，也一直關(guān)注NF1的最新進(jìn)展和如何盡早拿到靶向藥。終于等到了這一天，在2023年9月司美替尼進(jìn)入杭州后，義義爸爸第一時(shí)間購買了該藥。因?yàn)樵撍幬锇嘿F，結(jié)合義義當(dāng)時(shí)只有4歲，為了保證藥物療效，在服用藥物前給義義進(jìn)行了近1個(gè)月的空膠囊吞囊訓(xùn)練。后于2023年9月20日開始服用司美替尼（參照體表面積給藥），也從那一刻起，義義命運(yùn)的齒輪發(fā)生了轉(zhuǎn)動(dòng)。同時(shí)成為了杭州市首例接受司美替尼治療的患兒，這點(diǎn)亮了義義的“生命之光”，也標(biāo)志著司美替尼正式在杭州市臨床應(yīng)用，從此，患兒不用再為罕見病求醫(yī)問藥奔波于異鄉(xiāng)。2024年2月6日義義來門診復(fù)查MRI檢查，通過查體欣喜地發(fā)現(xiàn)：右踝陣攣消失，左踝陣攣弱陽性，雙側(cè)巴氏征也未引出。而且左腿上的牛奶咖啡斑幾乎看不見了，身上其他部位的咖啡斑顏色也變淺了。進(jìn)一步復(fù)查頸椎MRI提示腫瘤的體積縮小了，同時(shí)質(zhì)地（MRI信號(hào)改變提示腫瘤密度變?。┌l(fā)生了改變。如下：科普—神經(jīng)纖維瘤病“泡泡寶貝”患上的神經(jīng)纖維瘤?。∟F）是一種主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)及其他靶器官的遺傳性、異質(zhì)性及腫瘤性疾病。NF是由基因突變引起的常染色體顯性遺傳疾病，且主要是在胚胎發(fā)育早期發(fā)生了致病性基因位點(diǎn)突變，該突變會(huì)伴隨患者一生并以常染色體顯性遺傳方式遺傳給后代。通常父母一方患有這種疾病其孩子也有50%的機(jī)會(huì)患病，沒有性別差異，但父母的病情嚴(yán)重程度不影響孩子。神經(jīng)纖維瘤病是一組在皮下或身體其他部位長出很多柔軟的肉質(zhì)神經(jīng)組織生長物（神經(jīng)纖維瘤）的遺傳性疾病，牛奶咖啡色的平坦斑點(diǎn)（牛奶咖啡斑）通常出現(xiàn)在皮膚上。在臨床和遺傳學(xué)上有3種主要不同類型：Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病、Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病和神經(jīng)鞘瘤病。其中Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）占所有神經(jīng)纖維瘤病的96%。I型神經(jīng)纖維瘤?。ɑ騈F1，也被稱為馮雷克林豪森?。┌l(fā)生率約為1/2,500至1/3,000。神經(jīng)纖維瘤會(huì)沿周圍神經(jīng)出現(xiàn)，如位于皮下或皮膚內(nèi)以及脊髓外部附近。有時(shí)，腫瘤會(huì)累及連接大腦與眼睛的神經(jīng)（視神經(jīng)）。骨和軟組織（如肌肉）也可能受累。Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，如皮膚、軟組織、內(nèi)臟、骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等；臨床表現(xiàn)出現(xiàn)的典型順序是咖啡牛奶斑、腋窩和（或）腹股溝雀斑、虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤（Lisch結(jié)節(jié)）和神經(jīng)纖維瘤（如叢狀神經(jīng)纖維瘤）；骨發(fā)育不良通常在出生后1年內(nèi)出現(xiàn)，癥狀性視路膠質(zhì)瘤（OPG）通常到患者3歲時(shí)發(fā)生；其他腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥通常在患者出生1年后開始出現(xiàn)；高血壓可能在兒童期出現(xiàn)；腫瘤惡變也可出現(xiàn)在兒童期，但更常發(fā)生于青春期和成年期。特效藥為NF1患兒點(diǎn)亮生命之光目前國際上針對(duì)兒童及青少年Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病尚無規(guī)范治療策略，應(yīng)多學(xué)科聯(lián)合診治，根據(jù)患兒出現(xiàn)的癥狀表現(xiàn)，確定診治科室，選取最佳治療方案。治療方法主要包括外科手術(shù)以及靶向藥物治療。治療的重點(diǎn)在于如何最大限度地提高治療效果，同時(shí)減少長期并發(fā)癥和不良反應(yīng)，重視系統(tǒng)治療和長期隨訪。NF1目前尚無治愈方法，PNs的一線治療以手術(shù)切除為主，但不宜進(jìn)行手術(shù)的PNs患者比例超過80%。目前，司美替尼是全球唯一獲批治療1型神經(jīng)纖維瘤病-叢狀神經(jīng)纖維瘤的“救命藥”，它是一種MEK1/2抑制劑，為針對(duì)RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）通路下游效應(yīng)蛋白MEK的抑制劑，可以針對(duì)多種攜帶該通路基因突變的腫瘤類型。司美替尼的出現(xiàn)為NF1患者帶來生命曙光，適用于3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的1型神經(jīng)纖維瘤病兒童患者。它能夠有效縮小無法進(jìn)行手術(shù)切除的PNs患者的腫瘤體積，延緩疾病進(jìn)展，減少并發(fā)癥發(fā)生。值得慶幸的是，天價(jià)“孤兒藥”司美替尼在進(jìn)入國家醫(yī)保談判目錄后，藥物費(fèi)用降幅達(dá)45%。同時(shí)，杭州三級(jí)醫(yī)院居民醫(yī)保住院報(bào)銷比例約為70%，經(jīng)基本醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷后，自付金額達(dá)到0.75萬以上可以銜接大病報(bào)銷，若有購買西湖益聯(lián)保的患兒可以繼續(xù)疊加杭醫(yī)保報(bào)銷，經(jīng)過各類醫(yī)保政策報(bào)銷后，患兒個(gè)人自付金額大大降低，極大的減輕了患者的用藥負(fù)擔(dān)。此次，杭州市兒童醫(yī)院完成市內(nèi)首例1型神經(jīng)纖維瘤病患兒司美替尼的治療，為我市NF1患者的康復(fù)帶來了新的希望。未來，杭州市兒童醫(yī)院罕見病診療團(tuán)隊(duì)將不懈努力，為更多罕見病患者點(diǎn)亮生命的色彩。醫(yī)生簡介張松，神經(jīng)外科副主任醫(yī)師，畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科，師從于國際著名的神經(jīng)外科專家朱巍教授。從事神經(jīng)外科工作13年余，主要擅長神經(jīng)外科常見病、多發(fā)病及疑難疾病的診治，尤其在中樞性肢體痙攣狀態(tài)的外科手術(shù)及康復(fù)一體化治療和1型神經(jīng)纖維瘤病的手術(shù)靶向藥物一體化治療上，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，累計(jì)診治五千余例肢體痙攣患者。研究生期間，完成國家自然基金課題“干細(xì)胞與動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)研究”，主要開展了有關(guān)腦血管病診治的應(yīng)用基礎(chǔ)研究，工作期間，申報(bào)并完成市科委重點(diǎn)專病專項(xiàng)課題“干細(xì)胞與腦出血后神經(jīng)功能修復(fù)的研究”，目前在研課題2項(xiàng)（廳局級(jí)）。參與國自然及省市級(jí)課題多項(xiàng)，以第一作者或合作發(fā)表SCI和省部級(jí)以上核心期刊論文30篇。近年來在腦損傷和脊髓損傷臨床應(yīng)用基礎(chǔ)研究方面，文章主要發(fā)表在《RegenerativeTherapy》、《FrontiersinNeuroscience》、《CurrentPediatricResearch》等雜志。參編著作3本，獲國家實(shí)用專利3項(xiàng)，參與編寫“十四五”規(guī)劃小兒神經(jīng)外科教材。門診時(shí)間（杭州市兒童醫(yī)院2號(hào)樓3樓腦科中心334診室）周二下午：神經(jīng)纖維瘤病專病門診周二上午：神經(jīng)外科周四上午：神經(jīng)外科周五上午：異常步態(tài)（肌張力障礙）