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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要嗜酸性粒細胞增多癥包括一組非血液系統(tǒng)（繼發(fā)或反應性）和血液系統(tǒng)（原發(fā)或克隆性）疾病，該組疾病可能伴有器官受損。基于新的臨床研究數(shù)據(jù)和對疾病分子遺傳學解析結果，2022年世界衛(wèi)生組織（WHO）和國際共識分型（ICC）對嗜酸性粒細胞增多性疾病的診斷和分型標準進行了更新。本指南是在《嗜酸性粒細胞增多癥診斷和治療中國專家共識（2017年版）》基礎上的更新，旨在為我國血液學工作者提供一個規(guī)范的嗜酸性粒細胞增多癥的診斷程序、實驗室檢查、診斷標準和治療原則。自嗜酸性粒細胞增多癥診斷和治療中國專家共識（2017年版）?[?1?]頒布以來，對嗜酸性粒細胞增多癥基于分子學的診斷分型和治療有了許多新的認知，為了規(guī)范我國嗜酸性粒細胞增多癥的臨床診治，由中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組牽頭,參考國際最新診治指南?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?]，在廣泛征求國內專家意見基礎上，最終達成了嗜酸性粒細胞增多癥的診斷程序、實驗室檢查、診斷標準和治療原則等方面的共識，特制定了本指南。一、定義和分類?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?]1．嗜酸性粒細胞增多癥（Eosinophilia）：外周血嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)>0.5×10?9/L。2．高嗜酸性粒細胞增多癥（Hypereosinophilia,HE）：外周血2次檢查（間隔時間>1個月）嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)>1.5×10?9/L和（或）骨髓有核細胞計數(shù)嗜酸性粒細胞比例≥20%和（或）病理證實組織嗜酸性粒細胞廣泛浸潤和（或）發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞顆粒蛋白顯著沉積（在有或沒有較明顯的組織嗜酸性粒細胞浸潤情況下）。3．HE的分類：分為遺傳性（家族性）HE（HE?FA）、繼發(fā)性（反應性）HE（HE?R）、原發(fā)性（克隆性/腫瘤性）HE（HE?N）和意義未定（特發(fā)性）HE（HE?US）四大類。（1）HE?FA：發(fā)病機制不明，常見于兒童，有些患者同時伴有免疫缺陷，無HE?R和HE?N證據(jù)。（2）HE?R：主要可能原因有：①感染性疾病：寄生蟲、病毒（如HIV、單純皰疹病毒、HTLV-2）、真菌、細菌、分枝桿菌感染等；②過敏/變態(tài)反應性疾?。喝缦?、特應性皮炎、花粉癥、過敏性胃腸炎等；③呼吸道疾?。篖ǒeffler綜合征、過敏性支氣管肺曲霉菌病等；④心臟?。簾釒膬饶だw維化、嗜酸性粒細胞性心內膜心肌纖維化或心肌炎等；⑤皮膚病：特應性皮炎、蕁麻疹、濕疹、大皰性類天皰瘡、皰疹樣皮炎、Gleich綜合征等；⑥結締組織/自身免疫性疾?。貉装Y性腸病、乳糜瀉、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結節(jié)性多動脈炎、結節(jié)病、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、大皰性類天皰瘡、IgG4相關疾病、嗜酸性粒細胞性筋膜炎等；⑦藥物：阿司匹林、非甾體抗炎藥、抗生素、藥物反應伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀綜合征（DRESS）等；⑧腫瘤：實體瘤、淋巴瘤和急性淋巴細胞白血?。ㄊ人嵝粤＜毎麨榉强寺⌒裕?、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（嗜酸性粒細胞為非克隆性）等；⑨免疫系統(tǒng)疾病：高IgE綜合征、Omenn綜合征、Wiskott-Aldrich綜合征、IgA缺乏癥等；⑩其他：急性/慢性移植物抗宿主病、實體器官排斥反應、木村病等。（3）HE?N：是指嗜酸性粒細胞起源于血液腫瘤克隆，定名為髓系和淋系腫瘤伴嗜酸性粒細胞增多癥和酪氨酸激酶基因融合（Myeloid/lymphoidneoplasmswitheosinophiliaandtyrosinekinasegenefusions,M/LN-eo-TK）。根據(jù)受累基因不同，分為MLN伴PDGFRA重排、MLN伴PDGFRB重排、MLN伴FGFR1重排、MLN伴JAK2重排、MLN伴FLT3重排和MLN伴ETV6∷ABL1等6個亞型。（4）HE?US：查不到上述引起嗜酸性粒細胞增多的原發(fā)或繼發(fā)原因。4．HE相關的器官受損?[?1?,?5?]?：器官功能受損，伴顯著的組織嗜酸性粒細胞浸潤和（或）發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞顆粒蛋白廣泛沉積（在有或沒有較顯著的組織嗜酸性粒細胞浸潤情況下）且有以下1條及以上：①纖維化（肺、心臟、消化道、皮膚和其他臟器組織）；②血栓形成伴或不伴栓塞；③皮膚（包括黏膜）紅斑、水腫/血管性水腫、潰瘍、瘙癢和濕疹；④外周或中樞神經(jīng)病伴或不伴慢性或反復神經(jīng)功能障礙。5．高嗜酸性粒細胞增多綜合征（Hypereosinophilicsyndrome，HES）：符合HE診斷標準，同時有HE相關的器官受損且需除外其他可作為主因導致器官受損的疾病。HES包括：①特發(fā)性HES，其中包括可獨立診斷的淋巴細胞變異性HES（L-HES）（流式細胞術免疫表型分型證實CD3?+、CD4?-、CD8?-或CD3?-、CD4?+或CD3?+、CD4?+、CD7?-的異常T淋巴細胞）；②原發(fā)性（腫瘤性）HES；③繼發(fā)性（反應性）HES。二、診斷程序?[?1?,?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?,?9?]通過仔細詢問病史、查體，以及相關實驗室檢查，明確導致嗜酸性粒細胞增多癥的可能原因，并評價可能的嗜酸性粒細胞相關終末器官受損或功能異常（?圖1?）。圖1.嗜酸粒細胞增多癥診斷與治療流程圖1．詢問病史時應仔細尋問有無過敏性疾病、有無皮疹或淋巴結腫大史、有無心肺和胃腸道癥狀。有無發(fā)熱、盜汗、體重下降、瘙癢和酒精誘導的疼痛等體質性癥狀。詳細詢問旅游史，特別是有無熱帶地區(qū)旅游史。2．所有嗜酸性粒細胞增多癥患者均應進行以下常規(guī)實驗室檢查：①全血細胞計數(shù)和外周血涂片分類計數(shù)；②常規(guī)生化檢查，包括肝、腎功能，電解質和乳酸脫氫酶；③紅細胞沉降率和（或）C反應蛋白；④血清VitB12。3．無癥狀且僅輕至中度嗜酸性粒細胞增多[嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)在（0.5～1.5）×10?9/L]患者，可以暫不進行進一步檢查。4．有全身癥狀或持續(xù)性嗜酸性粒細胞增多（>1.5×10?9/L），伴或不伴有可疑器官受損，首先應進行以下檢查，確定或排除繼發(fā)原因。（1）考慮過敏原因：血清IgE，變應原特異的IgE，特異過敏癥的皮膚針刺試驗。（2）考慮非過敏性皮膚原因：皮膚活檢。（3）考慮感染原因：大便寄生蟲和蟲卵鏡檢，可疑感染寄生蟲的血清學試驗，HIV和HTLV-2。（4）考慮胃腸道原因：上胃腸道內鏡，小腸鏡或肛腸鏡檢查，血清淀粉酶，乳糜瀉相關自身抗體的血清學檢測。（5）考慮結締組織病：抗核抗體（ANA）或抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）等風濕抗體相關檢查。（6）考慮血管炎：抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA），HBV、HCV、HIV、CMV和B19病毒的血清學檢測。（7）考慮呼吸疾?。河跋駲z查（如肺部CT），纖維支氣管鏡。5．無明確繼發(fā)原因且嗜酸性粒細胞增多（>1.5×10?9/L）患者，應考慮血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴克隆性嗜酸性粒細胞增多，為確定或排除可能疾病，應進行以下檢查：①骨髓穿刺涂片分類計數(shù)；②骨髓活檢組織切片病理細胞學分析；③FISH或RT-PCR檢測FIP1L1::PDGFRA融合基因；④染色體核型分析；⑤血清肥大細胞類胰蛋白酶；⑥T細胞免疫表型分析±TCR基因重排；⑦如果染色體核型分析顯示累及4q12（PDGFRA）、5q31-33（PDGFRB）、8p11-12（FGFR1）、9p24（JAK2）、9q34（ABL1）、13q12（FLT3），或其他酪氨酸激酶基因位點的染色體易位，則應采取RT-PCR或RNA測序方法（RNA-seq）確定相關融合基因。6．如果有可疑嗜酸性粒細胞增多所致的器官受損，應進行受累器官的評估。（1）心臟評估：心電圖、心肌肌鈣蛋白和（或）N-末端原腦鈉肽（NT-proBNP）測定與超聲心動圖和（或）心臟MRI（在心肌肌鈣蛋白升高或有心臟損傷的臨床特征情況下）有助于確定是否有心臟受累和（或）器官損傷。（2）肺臟評估：肺功能檢查、肺部影像學檢查（如肺HRCT）、纖維支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗有助于確認患者肺部受累。（3）外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)評估：確認嗜酸性粒細胞誘導的周圍神經(jīng)病變需要做肌電圖和神經(jīng)活檢。（4）有耳鼻喉癥狀的患者應進行鼻竇炎、鼻息肉病和感音神經(jīng)性聽力損失評估。（5）確認組織嗜酸性粒細胞增多和嗜酸性粒細胞導致的器官損傷需做器官活組織檢查（皮膚、肺或肝活組織檢查）并進行免疫組織化學染色檢查（IHC）。胃腸道受累的患者應做胃、腸鏡檢查和相關黏膜活組織檢查并做IHC（CD25、CD117和類胰蛋白酶）。確認皮膚受累伴嗜酸性粒細胞性筋膜炎需做深層皮膚活檢和MRI。（6）不明原因的血栓事件應記錄為一種嗜酸性粒細胞相關的組織損害。（7）有終末器官受損的患者，隨訪期間器官功能的監(jiān)測頻度依據(jù)器官受損的嚴重程度和廣度和（或）嗜酸性粒細胞增多癥的惡變來加以決定。三、診斷與鑒別診斷1．引起繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥原發(fā)病的診斷參考相應診斷標準。2．M/LN-eo-TK的診斷與分期?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?]：（1）確定疾病的程度：疾病是否累及骨髓、外周血或髓外疾?。╡xtramedullarydisease，EMD）或均有累及。（2）疾病分期：根據(jù)骨髓和外周血相關檢查，按現(xiàn)有標準?[?10?,?11?,?12?,?13?]確定是慢性期（chronicphase）還是急變期（blastphase）。慢性期骨髓和外周血可表現(xiàn)為骨髓增殖性腫瘤（MPN）或骨髓增生異常綜合征（腫瘤）/骨髓增殖性腫瘤[MDS（N）/MPN]，伴或不伴有嗜酸性粒細胞增多，骨髓中也可出現(xiàn)不典型肥大細胞增殖。急變期（原始細胞≥20%）骨髓和外周血可表現(xiàn)為急性髓系白血病（AML）、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）和混合系別急性白血病（MPAL）。迄今尚無類似慢性髓性白血病（CML）加速期（骨髓或外周血原始細胞10%～19%）的界定。EMD等同為急變期，EMD可表現(xiàn)為髓系肉瘤、T細胞/B細胞淋巴瘤，或髓系/T或B淋巴細胞混合系別急變期疾病。EMD可以單獨存在或與骨髓或外周血受累的慢性期或急變期疾病共存，EMD受累系別可以與骨髓或外周血受累系別不同。（3）確定骨髓或外周血和EMD受累系別：采用免疫表型分析（流式細胞術免疫表型分析和/或IHC）確定骨髓或外周血和EMD受累系別。3．特發(fā)性高嗜酸性粒細胞增多綜合征（iHES）診斷標準?[?3?,?4?,?5?]：①除外以下情況：反應性嗜酸性粒細胞增多癥；淋巴細胞變異型嗜酸性粒細胞增多癥（產(chǎn)生細胞因子，免疫表型異常的T細胞亞群）；慢性嗜酸性粒細胞白血病-非特指（CEL-NOS）；WHO標準可確診的髓系腫瘤（如MDS、MPN、MDS/MPN、AML）伴嗜酸性粒細胞增多；M/LN-eo-TK。②嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)>1.5×10?9/L，必須至少持續(xù)6個月，且必須有組織受損。如果沒有組織受損，則診斷特發(fā)性高嗜酸性粒細胞增多癥。4．iHES與CEL-NOS的鑒別：CEL-NOS歸屬骨髓增殖性腫瘤，可有非特異性克隆細胞遺傳學或分子異?；蛟技毎黾樱ㄍ庵苎?2%或骨髓>5%），骨髓細胞形態(tài)有明顯的巨核細胞發(fā)育異常，可同時伴有粒系和（或）紅系發(fā)育異常，MF-2或MF-3纖維化。iHES與CEL-NOS的主要鑒別要點見?表1?。表1.特發(fā)性高嗜酸粒細胞增多綜合征（iHES）與慢性嗜酸粒細胞白血病-非特指（CEL-NOS）的鑒別診斷要點5．M/LN-eo-TK與Ph-likeALL的鑒別：JAK2與其他伴侶基因的融合，例如t（5；9）（q14.1；p24.1）/SSBP2::PAX5和PAX5::JAK2通常是BCR∷ABL1樣B-ALL，而不是M/LN-eo-TK，二者的主要鑒別手段是至少選一個JAK2探針采用FISH方法證實嗜酸性粒細胞是否有JAK2基因受累，如陽性則診斷M/LN-eo-TK，陰性則診斷Ph-likeALL。四、治療?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?]繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥主要是針對原發(fā)病的治療。原發(fā)性和特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥一般以重要器官受累和功能障礙作為主要治療指征。由于外周血嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)不一定與終末器官受損呈正比，因此，如果沒有明確的器官受累和功能障礙，尚無是否需要治療以及何時開始治療的共識。嗜酸性粒細胞增多癥治療的目的是降低嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)和減少嗜酸性粒細胞介導的器官功能受損。1．緊急處理：當有嚴重的或致命性器官受累，特別是心臟和肺，應進行緊急處理。首選靜脈輸注甲潑尼龍1mg·kg?-1·d?-1，或口服潑尼松0.5～1.0mg·kg?-1·d?-1。如果極度的嗜酸性粒細胞增多，應同時給予別嘌呤醇。1～2周后逐漸緩慢減量，2～3個月減量至最少維持劑量。2．M/LN-eo-TK的治療：（1）PDGFRA和PDGFRB重排患者的治療：慢性期患者首選伊馬替尼，起始劑量為100mg/d，如療效不佳，可加大劑量至400mg/d，直至達完全臨床、血液學和分子生物學緩解?[?3?,?7?,?14?,?15?]。檢測外周血細胞計數(shù)和白細胞分類計數(shù)，如果有器官受損應同時評估靶器官功能，治療3個月后進行細胞遺傳和分子學療效評估，如達到完全血液學、細胞遺傳和分子學緩解，則進入維持治療階段。維持治療方案尚無共識，可繼續(xù)維持原劑量，或改為隔日1次或每周1次給藥，以維持臨床完全緩解及嗜酸性粒細胞計數(shù)在正常范圍。急變期患者采用伊馬替尼（100～400mg/d）聯(lián)合原發(fā)腫瘤治療方案作為造血干細胞移植（HSCT）前橋接治療，如果適合HSCT應盡快進行HSCT。已有PDGFRA基因突變（常見突變?yōu)門674I和D842V）和DGFRB基因突變（如C843G）導致伊馬替尼耐藥的報道?[?3?,?7?,?16?,?17?,?18?]。（2）FGFR1重排患者的治療：首選參加臨床試驗，如無合適臨床試驗，慢性期患者可選擇培米替尼（pemigatinib）或米哚妥林、普納替尼、奧雷巴替尼，急變期采用培米替尼（pemigatinib）或米哚妥林、普納替尼、奧雷巴替尼聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應盡快進行HSCT?[?3?,?7?,?19?,?20?]。（3）ABL1和FLT3重排患者的治療：首選參加臨床試驗，如無合適臨床試驗，ABL1重排慢性期患者可選擇達沙替尼、尼洛替尼，或阿西米尼（asciminib）、博舒替尼、伊馬替尼和普納替尼，F(xiàn)LT3重排患者可選用吉瑞替尼、米哚妥林、索拉非尼和舒尼替尼，急變期采用上述藥物聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應盡快進行HSCT?[?3?,?7?,?21?]。（4）JAK2重排患者的治療：首選參加臨床試驗，如無合適臨床試驗，慢性期患者可選用蘆可替尼或菲卓替尼治療，急變期采用上述藥物聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應盡快進行HSCT?[?3?,?7?,?22?]。3．意義未定（特發(fā)性）嗜酸性粒細胞增多癥的治療?[?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?23?]?：（1）一線治療首選潑尼松1mg·kg?-1·d?-1口服，1～2周后逐漸緩慢減量，2～3個月減量至最少維持劑量?[?24?]。若減量過程中病情反復，至少應恢復至減量前用藥量。完全和部分緩解率為65%～85%。治療1個月后如果嗜酸性粒細胞計數(shù)>1.5×10?9/L或最低維持劑量>10mg/d，應改用二線治療。二線治療藥物選擇包括：①伊馬替尼400mg/d，4～6周后無效則停用；②干擾素?[?3?,?7?]，劑量選擇尚無共識，一般為100～500IU·m?-2·d?-1，一般需數(shù)周后方可起效；③環(huán)孢素A，劑量文獻報道150～500mg/d不等；④硫唑嘌呤，推薦起始劑量為1～3mg·kg?-1·d?-1，肝、腎功能不全患者應選用較低起始劑量，依患者臨床和血液學反應調整劑量；⑤羥基脲0.5～3.0g/d，可單用或與干擾素聯(lián)合使用；⑥單克隆抗體，如Mepolizumab、reslizumab和Alemtuzumab等。（2）支持及手術治療：對于白細胞和嗜酸性粒細胞計數(shù)較高患者，可進行細胞單采術，抗凝或抗血小板治療具有預防血栓作用；換瓣手術可能使心臟瓣膜有損害的患者獲益。五、療效判斷標準最近MLN國際工作組以培米替尼治療FGFR1重排的M/LN-eo-TK的Ⅱ期臨床試驗FIGHT-203試驗方案為基礎提出了一個M/LN-eo-TK的療效判斷標準?[?24?]，但該標準尚待以后前瞻性臨床試驗來加以確證。引自：中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組.中國嗜酸性粒細胞增多癥診斷和治療指南（2024版）[J].?中華血液學雜志,2024,45(01)：1-7.2024年12月16日
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盛景祖副主任醫(yī)師 南安市南僑醫(yī)院 皮膚科 嗜酸性粒細胞（eosinophils）是免疫系統(tǒng)中的重要組成部分，主要與寄生蟲感染和過敏反應有關。然而，近年來研究表明，嗜酸性粒細胞在多種變態(tài)反應性疾病中的作用同樣不可忽視。這些疾病不僅包括常見的呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP），還涉及較少見的原發(fā)性嗜酸性粒細胞性胃腸道疾?。‥GID），以及罕見的嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）和高嗜酸性粒細胞綜合征（HES）。嗜酸性粒細胞的生物學特性嗜酸性粒細胞是骨髓中生成的一種白細胞，通常存在于血液和組織中。它們在寄生蟲感染和過敏反應中起重要作用。嗜酸性粒細胞通過釋放多種效應分子（如主要堿性蛋白、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、嗜酸性粒細胞過氧化物酶和白三烯）來介導炎癥反應。嗜酸性粒細胞相關疾病的多樣性嗜酸性粒細胞相關疾?。‥ADs）表現(xiàn)出高度的異質性，涉及不同的器官和系統(tǒng)。根據(jù)嗜酸性粒細胞的病理作用，這些疾病可以分為以下幾類：1、呼吸系統(tǒng)疾病哮喘：特別是嗜酸性粒細胞性哮喘，與血液和組織中的嗜酸性粒細胞密切相關。嗜酸性粒細胞通過釋放炎癥介質，引發(fā)氣道炎癥、粘液分泌增加和氣道高反應性，導致哮喘癥狀的加重。慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）：這種疾病常伴有鼻腔和鼻竇的持續(xù)性炎癥，嗜酸性粒細胞在其中扮演重要角色。研究表明，CRSwNP患者的鼻息肉組織中嗜酸性粒細胞顯著增多，且這些細胞釋放的炎癥介質與組織損傷和纖維化有關。2、胃腸道疾病嗜酸性粒細胞性胃腸道疾?。‥GID）：包括嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎和嗜酸性結腸炎等，表現(xiàn)為胃腸道的炎癥和嗜酸性粒細胞浸潤。EGID的癥狀因受累部位不同而異，包括腹痛、腹瀉、嘔吐和消化不良等。3、血管和結締組織疾病嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）：這種罕見的自身免疫性血管炎以嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)性血管炎為特征。EGPA患者常表現(xiàn)為哮喘、鼻竇炎和多系統(tǒng)受累，包括皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等。高嗜酸性粒細胞綜合征（HES）：HES的特點是血液中嗜酸性粒細胞顯著增多，并可能累及多個器官系統(tǒng)，如心臟、肺、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)。HES的臨床表現(xiàn)多樣，可能包括皮疹、呼吸困難、心衰和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。診斷和治療的進展現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展使我們對嗜酸性粒細胞和相關疾病的理解大大加深，尤其是在II型炎癥的機制和生物學方面。這為靶向治療的發(fā)展奠定了基礎。以下是一些重要的進展：診斷技術的進步血液嗜酸性粒細胞計數(shù)：是診斷和監(jiān)測EADs的重要指標。持續(xù)的高嗜酸性粒細胞（>1.5×10^9/L）需要詳細的診斷工作，包括排除繼發(fā)性原因（如感染和藥物反應）和確定原發(fā)性嗜酸性粒細胞性疾病。組織活檢和免疫組織化學：用于評估組織中嗜酸性粒細胞的浸潤情況，這在診斷EGID和CRSwNP中尤為重要。影像學檢查：如CT和MRI，可幫助評估疾病的累及范圍和嚴重程度，特別是在CRSwNP和EGPA的診斷中具有重要意義。生物靶向療法抗IL-5療法：如美泊利單抗（mepolizumab）和貝那利單抗（benralizumab），專門針對嗜酸性粒細胞，顯著減少哮喘患者的癥狀和急性發(fā)作。這些藥物通過阻斷IL-5的作用，減少嗜酸性粒細胞的生成和存活，從而減輕炎癥反應。抗IL-4/IL-13療法：如度普利尤單抗（dupilumab），對CRSwNP和嗜酸性粒細胞性哮喘患者有顯著療效。這類藥物通過抑制IL-4和IL-13的信號傳導，減少炎癥介質的釋放和嗜酸性粒細胞的活化。傳統(tǒng)治療方法糖皮質激素：如潑尼松（prednisone）和倍氯米松（beclomethasone），仍然是EADs的主要治療手段。激素通過抑制免疫反應和炎癥介質的釋放，有效控制癥狀，但長期使用可能導致嚴重的副作用。免疫抑制劑：如硫唑嘌呤（azathioprine）和環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide），用于治療嚴重的EGPA和HES患者。這些藥物通過抑制免疫系統(tǒng)的活性，減少嗜酸性粒細胞的生成和功能。多學科協(xié)作由于EADs的異質性，建議采用多學科協(xié)作的診療模式。變態(tài)反應科醫(yī)生、臨床免疫學家、呼吸科醫(yī)生和胃腸病學家在診斷和治療中發(fā)揮關鍵作用，特別是在識別和管理II型炎癥及其相關病理方面。未來展望隨著對嗜酸性粒細胞生物學和病理機制的深入研究，未來可能會開發(fā)出更多精準靶向治療方法。這不僅有助于提高患者的生活質量，還將顯著降低疾病負擔和醫(yī)療成本。以下是一些可能的發(fā)展方向：新型生物標志物：研究新的生物標志物，以更準確地診斷和監(jiān)測EADs。例如，通過檢測血液和組織中的特定蛋白質或基因表達模式，幫助區(qū)分不同類型的EADs。個體化治療方案：根據(jù)患者的具體情況，制定個體化的治療方案。利用基因組學、蛋白質組學和代謝組學等先進技術，識別患者對不同治療的反應，從而優(yōu)化治療效果。新型藥物開發(fā)：開發(fā)更多靶向嗜酸性粒細胞及其相關炎癥通路的新型藥物。例如，針對IL-33、TSLP等新的炎癥介質，設計特異性抑制劑，以進一步減少嗜酸性粒細胞的活化和炎癥反應。結論總之，嗜酸性粒細胞在多種變態(tài)反應性疾病中的作用不可忽視。作為過敏反應科醫(yī)生，我們需要不斷更新知識，掌握最新的診斷和治療進展，以更好地服務患者。通過多學科協(xié)作和精準醫(yī)學的應用，EADs的管理將迎來更光明的未來。繼續(xù)研究嗜酸性粒細胞的病理機制和開發(fā)新的治療策略，將為患者帶來更大的希望和福祉。2024年07月25日386
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 1、定義嗜酸性粒細胞的正常值一般是小于＜0.45×109/L。臨床上，一般將嗜酸性粒細胞增多定義為：絕對值計數(shù)大于≥0.5×109/L。注：有些醫(yī)生可能會看到嗜酸性粒細胞的比率增高即判斷為嗜酸性粒細胞增多癥（正常個體一般＜5%）。但，我們不應該采用百分比來定義嗜酸性粒細胞增多，因為百分比可隨白細胞總數(shù)和其他白細胞成分(如，中性粒細胞、淋巴細胞)的比例而變化。嗜酸性粒細胞增多：大多數(shù)臨床實驗室采用嗜酸性粒細胞≥0.5×109/L嗜酸性粒細胞增多癥：嗜酸性粒細胞≥1.5×109/L。嗜酸性粒細胞增多綜合征(hypereosinophilicsyndrome,HES)：嗜酸性粒細胞≥1.5×109/L（間隔至少1個月的2次檢測均如此），加上嗜酸性粒細胞增多所致器官功能障礙。2嚴重程度根據(jù)嗜酸性粒細胞計數(shù)分4度：輕度：0.5–1.5×109/L中度：1.5–5.0×109/L重度：＞5.0×109/L極重度：＞20.0×109/L3嗜酸性粒細胞增多的病因輕度嗜酸性粒細胞增多在很多即使是沒有任何癥狀的孩子也比較常見，通常是偶然發(fā)現(xiàn)的，短暫的存在，如果不是持續(xù)性存在，沒有太大的臨床意義。如果由持續(xù)性的重度及以上嗜酸性粒細胞增多癥或者出現(xiàn)了一些危險信號體征情況的話，需要?？七M一步尋找病因。常見原因●過敏性疾病如：哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎。這些是輕度至中度嗜酸性粒細胞增多癥的最常見原因。藥物過敏：最常見于抗生素、非甾體抗炎藥和抗癲癇藥。但可由幾乎任何處方或非處方藥物、草藥或膳食補充劑引起?！駛魅静〖纳x（如類圓線蟲病、旋毛蟲病、絲蟲病、弓首線蟲病、血吸蟲病、鉤蟲）。寄生蟲感染中嗜酸性粒細胞增多通常從發(fā)病時就存在。體外寄生蟲(如疥瘡、蠅蛆病)患有異食癖的兒童有可能攝入動物糞便中的弓首線蟲，那些赤腳在沙土中玩耍的兒童可能會出現(xiàn)皮膚幼蟲移行癥。包括類圓線蟲和弓首線蟲在內的一些寄生蟲是世界范圍內的地方病，無論旅行史如何，都應予以考慮。但通常在細菌和病毒感染中，嗜酸性粒細胞計數(shù)通常是被抑制的。罕見原因●腫瘤疾病原發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征急性或慢性嗜酸性白血病其他髓系腫瘤(如慢性髓系白血病、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥)淋巴惡性腫瘤●免疫疾病免疫缺陷(例如，DOCK8缺陷、高IgE綜合征、Omenn綜合征)自身免疫性疾病和特發(fā)性疾病(如結節(jié)病、炎癥性腸病、IgG4疾病、其他結締組織疾病)●嗜酸性細胞疾病特發(fā)性嗜酸細胞增多綜合征伴有多血管炎的嗜酸性肉芽腫病嗜酸性胃腸疾病●其他原因輻射暴露膽固醇栓塞腎上腺功能減退白介素-2治療4嗜酸性粒細胞增多怎么辦？持續(xù)性嗜酸性粒細胞增多癥，并不常見。如果輕度嗜酸性粒細胞升高（＞0.5×109/L），持續(xù)超過3-6個月以上，需要注意尋找原發(fā)病因。若無癥狀，可每6個月左右復查一次。中度嗜酸性粒細胞升高（1.5–5.0×109/L），持續(xù)超過1個月以上，以及重度嗜酸性粒細胞增高（＞5.0×109/L），需要立刻進行病因方面的檢查，以及轉入專科診治。而極重度嗜酸性粒細胞增多癥，則需要住院檢查，盡快查明病因，并且監(jiān)測有無臟器損害等情況。提示需要緊急評估或轉診的危險信號：包括急性發(fā)熱、淋巴結腫大、器官腫大或器官功能障礙。兒童期嗜酸性粒細胞增多癥，通常是繼發(fā)于另一種疾病的反應性增高，而不是原發(fā)性白細胞異常。因此只有查明原發(fā)病因之后，針對原發(fā)病因進行治療，才會得到緩解。2022年11月10日780
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 血液病科 正常人外周血液中嗜酸性粒細胞占白細胞分類的3%~5%，嗜酸性粒細胞計數(shù)絕對值(AEC)為(0.35~0.5)×10/L,如外周血AEC超過正常值上限時，則稱為嗜酸性粒細胞增多癥(eosinophilia)。嗜酸性粒細胞增多癥分輕度(AEC超過正常，且<1.5×10/L)、中度(AEC1.5~5×10°/L)和重度(AEC>5×10°/L)。嗜酸性粒細胞增多癥一般分反應性或繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥和非經(jīng)典型骨髓增殖性腫瘤(MPN)中高嗜酸性粒細胞綜合征(hypereosinophilicsyndrome,HES)與慢性嗜酸性粒細胞性白血病(chroniceosinophilicleukemia,CEL)兩類。臨床上嗜酸性粒細胞增多癥大多為反應性所致。CEL與HES年發(fā)病率為0.036/10萬人，屬于較少見的克隆性血液病，它們以不明原因的外周血嗜酸性粒細胞>1.5×10°L和骨髓嗜酸性粒細胞增多持續(xù)半年以上并伴有靶器官損傷為特征。反應性和繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥的常見病因1.過敏性疾病最常見，如哮喘、藥物（如抗生素、NSAIDs類藥物和抗精神病類藥物）》過敏反應、過敏性鼻炎等。如為藥物過敏所致，停藥后嗜酸細胞數(shù)可恢復正常。2.感染性疾病次常見，如腸道寄生蟲（鉤蟲、蛔蟲、絳蟲、絲蟲）病、分枝桿菌感染、球孢子菌病等侵襲性真菌感染、皰瘡病毒與ⅢV感染等，其中以寄生蟲病最常見。3.皮膚病如蕁麻疹、大皰性天皰瘡、濕疹、皰疹樣皮炎和血管性水腫等，以蕁麻疹最為常見。4.消化系統(tǒng)疾病如嗜酸細胞性胃腸炎、過敏性胃腸炎、炎癥性腸病等。5.呼吸系統(tǒng)疾病如嗜酸細胞性肺炎、Churg-Strauss綜合征等。6.腫瘤如B或T細胞淋巴瘤、實體腫瘤、CML、AMLM4Eo、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(SM)和朗格漢斯細胞組織細胞增多癥等。7.免疫性疾病如膠原性疾病、類風濕性關節(jié)炎、嗜酸性筋膜炎等?！驹\斷】外周血嗜酸粒細胞絕對值增高即可診斷嗜酸粒細胞增多癥，關鍵在于病因診斷。必須詳細全面檢查，以確定原發(fā)病，對診斷不肯定者應定期隨訪。【治療】嗜酸粒細胞增多癥治療的目的是降低嗜酸粒細胞計數(shù)和減少嗜酸粒細胞介導的器官功能受損。繼發(fā)性嗜酸粒細胞增多癥主要是針對原發(fā)病的治療。原發(fā)性和特發(fā)性嗜酸粒細胞增多癥一般以重要器官受累和功能障礙作為主要治療指征。【病歷】2022.6.16患者，女，59歲，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多一月余?；颊咭粋€月前因皮膚瘙癢就診于省省皮膚醫(yī)院，完善血常規(guī)顯示嗜酸性粒細胞增高，皮膚病理顯示復合濕疹樣皮炎，皮膚醫(yī)院建議行激素治療。患者欲求中西醫(yī)結合治療，來我院診就診?，F(xiàn)皮膚斑疹色素沉著，瘙癢，體力可，納眠可，二便調?！局兴帯堪胂?、黃連9、黃芩9、干姜6、甘草6、紅參6、陳皮10、徐長卿15、苦參15、地膚子15、白鮮皮15、柴胡10、桂枝10、丹皮10、內金10、元胡10、川楝子10、砂仁10、薏苡仁30。6.28病史同前，血常規(guī)顯示W(wǎng)BC:7.43×10^9/L、RBC:4.68×10^12/L、HGB:14g/L、PLT:285×10^9/L、嗜酸性粒細胞百分比13%上方調南沙參10、金銀花30、柏子仁10。患者中年女性，結合相關檢查跟臨床表現(xiàn)，診斷為嗜酸性粒細胞增多。治療當以清熱燥濕、祛風止癢為治療原則。給予中藥黃連、黃芩、苦參、白鮮皮清熱燥濕，紅參補益肺氣，陳皮、半夏燥濕化痰，徐長卿祛風除濕，柴胡、桂枝解表和營衛(wèi)，川楝子燥濕殺蟲，砂仁化濕開胃。通過中藥整體調理，以期達到改善生活質量、改善血象，控制疾病進展的目的。2022年07月20日1101
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蔣雨彤副主任醫(yī)師 中山三院 風濕免疫科 在血常規(guī)報告單，我們可能會發(fā)現(xiàn)其中一項叫做嗜酸性粒細胞，有人會出現(xiàn)這個項目升高的情況。詢問醫(yī)生有時會說不用管，有時會仔細詢問相關情況。有時醫(yī)生會說沒事，有時醫(yī)生會進一步做其他檢查，讓過段時間復查血常規(guī)、甚至還會進行CT、抽血等其他檢查。那到底什么時候不用處理，什么時候要擔心呢？1.嗜酸性粒細胞是什么？有什么用？嗜酸性粒細胞是白細胞一種，在骨髓制造，運輸?shù)窖汉徒M織中，組織中的數(shù)量要遠大于血液，主要位于胃腸道黏膜固有層、脾臟、淋巴結等。嗜酸性粒細胞明確的作用現(xiàn)在還沒有搞清楚，但目前認為其在機體免疫中起到不少作用，免疫包括抗感染和過敏，所以該細胞在這兩方面起作用。在抗感染中，其主要能限制寄生蟲的感染，還具有抗菌和抗病毒活性（但大多數(shù)細菌和病毒感染和該細胞無關）；能釋放炎性介質，可促進炎癥，也有抑制炎癥的效果。在過敏中，嗜酸性粒細胞可能限制嗜堿性粒細胞釋放組胺，減輕過敏反應，也可能有直接參與、導致過敏反應更強的作用；還可能是因為過敏反應而增高、在組織部位導致炎癥反應增加。嗜酸性粒細胞的主要作用部位是皮膚、呼吸（肺）、消化系統(tǒng)（食管、胃腸道），心臟和神經(jīng)系統(tǒng)也會受累，所以嗜酸性粒細胞增高導致癥狀時，多會累及這些部位。2.怎么樣算嗜酸性粒細胞增多？正常情況下，在血液里面的嗜酸性粒細胞數(shù)量為0~0.5×10^9/L(500/uL)，如果大于這個數(shù)目，就稱為嗜酸性粒細胞增多。如果數(shù)量在0.5~1.5×10^9/L，屬于輕度增多；如果數(shù)量在1.5~5×10^9/L，屬于中度增多；如果數(shù)量大于5×10^9/L，屬于重度增多。中度以上的嗜酸性粒細胞增多，即數(shù)量大于1.5×10^9/L，不管有沒有器官損傷，都稱為嗜酸性粒細胞增多癥。如果明確大于這個數(shù)值（間隔1個月的2次檢查都升高），并且因為嗜酸性粒細胞浸潤，導致（多個）器官功能障礙，稱為嗜酸性粒細胞增多綜合征(hypereosinophilicsyndrome,HES)。3.什么原因導致嗜酸性粒細胞增多？導致該問題的原因非常多。當人體內有感染（特別是寄生蟲感染）、特應性疾病、腫瘤等情況的時候，都有可能會出現(xiàn)嗜酸性粒細胞的升高，但是我們同時需要明確一點——在完全健康的狀態(tài)下，也同樣可能出現(xiàn)嗜酸性粒細胞升高，所以僅憑這一項結果，不能作為診斷疾病的憑據(jù)。還需注意有無環(huán)境變化的因素，或者近期服用的藥物，可能引起嗜酸性粒細胞增多，比如生活環(huán)境、工作的變化，有無接觸動物、霉菌等情況?；仡欁约阂郧坝袩o鼻炎、哮喘、濕疹、蕁麻疹等過敏性疾病，或者鼻竇炎、支氣管擴張、囊性纖維化等既往疾病，或者有無風濕性疾病，腫瘤治療等情況。詢問有無家族性過敏性疾病、風濕病、腫瘤或嗜酸性粒細胞增多的病史?？傮w來說，病因可分為繼發(fā)性原因和原發(fā)性原因兩大類。（1）繼發(fā)性原因包括：1）感染相關:如寄生蟲、病毒、細菌、結核、真菌感染等；2）變態(tài)反應性疾病多見成人重度嗜酸粒細胞性哮喘、變應性支氣管肺曲霉病等；3）風濕性疾病包括嗜酸性肉芽腫性多血管炎、IgG4相關性疾病、木村病、嗜酸粒細胞增多-肌痛綜合征和嗜酸性筋膜炎等；4）腫瘤性疾病多見于血液腫瘤、實體腫瘤；5）其他病因如嗜酸粒細胞性細支氣管炎、支氣管中心性肉芽腫病、間質性肺病、藥物、放療、肺移植和造血干細胞移植等（2）原發(fā)性病因需要排除繼發(fā)性病因才能診斷。4.血常規(guī)發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多怎么辦？看到這種情況，應該怎么評估，既能不過度診斷和治療，又能不漏掉嚴重情況呢？如果嗜酸性粒細胞數(shù)量在?0.5~1.5×10^9/L，也就是輕度增多時，我們要確認是否進食過生食（生魚片之類的），是否外出去過腸道寄生蟲高發(fā)地區(qū)；看血常規(guī)里面是否有嚴重貧血、血小板減少，查體是否有淋巴結腫大和脾腫大等表現(xiàn)。如果以上這些情況都沒有，我們需要觀察隨訪，可以1個月后復查下血常規(guī)，看嗜酸性粒細胞的情況。如果降低到正常水平了，就不用管了。如果復查結果還在這個水平，沒有其他不適，那就可以過1-3個月再檢查；如果繼續(xù)增高，就要開始評估。如果嗜酸性粒細胞數(shù)量在?1.5~5×10^9/L，即中度增多時，可以在2周后復查血常規(guī)，如果仍大于1.5×10^9/L，需要進行評估，判斷是否有嗜酸性粒細胞增多綜合征。這時需要查的項目很多，包括寄生蟲檢查、血液、心臟、胸腹CT，甚至組織活檢等等，明確哪些器官受損，這需要轉?？漆t(yī)生檢查了。如果嗜酸性粒細胞數(shù)量大于5.0×10^9/L，即重度增多時，需要立即開始評估是否有嗜酸性粒細胞增多綜合征。給大家提醒哦，嗜酸性粒細胞越高，出現(xiàn)器官受累癥狀的可能性是越大，癥狀可能越重，所以對于沒有癥狀的增多，也要及早檢查。但是嗜酸性粒細胞增多程度與是否有器官損傷或器官損傷嚴重程度并不呈正相關，有時嗜酸性粒細胞輕度增多，也會有明顯的器官受累，一切以臨床表現(xiàn)為主。那如果有癥狀呢？如果這時有濕疹、有過敏問題（過敏性鼻炎、蕁麻疹）、有哮喘問題，反而更好辦了。那能解釋為什么嗜酸性粒細胞增多這個問題。但這些時候，其數(shù)目大多會低于1.5×10^9/L，如果超過這個值，得想到可能有其他原因，2周后需要復查血常規(guī)，仍高就需要考慮進行嗜酸性粒細胞增多綜合征的檢查。5.有哪些癥狀提示有問題，需要哪些檢查？如果除了嗜酸性粒細胞增多外，還出現(xiàn)了一些特殊癥狀，這些癥狀是嗜酸性粒細胞增多導致的器官損傷，或者提示嚴重問題，需要注意，具體如下：呼吸道表現(xiàn)：咳嗽、咳痰、喘息、發(fā)作性呼吸困難，這些表現(xiàn)提示可能有肺部受累，需要完善呼吸相關進一步檢查，如肺功能檢測、胸部CT、纖支鏡檢查等。胃腸道表現(xiàn)：體重減輕、吞咽困難、惡心、反酸、嘔吐、腹瀉、腹痛等問題，這些可能會提示嗜酸細胞性食管炎、腸胃炎。這些可能和濕疹、食物過敏、哮喘等同時存在。對于這些情況，即使嗜酸性粒細胞不高，也要進行食管或消化道的內鏡、活檢加以診斷。寄生蟲感染：尤其是出現(xiàn)發(fā)熱、去外地游玩、去過牧區(qū)的情況，如果有這些情況，需要進行大便查寄生蟲蟲卵、幼蟲，相關的血清學抗體檢查，比如類圓線蟲，蛔蟲，鉤蟲，血吸蟲等。腫瘤表現(xiàn)：查體發(fā)現(xiàn)淋巴結或肝脾明顯腫大，或者已經(jīng)引起了癥狀(比如新發(fā)胸腹部不適、早飽)，體重減輕，血常規(guī)提示嚴重貧血、血小板減少/增多、白細胞增多，這些問題要考慮血液腫瘤問題，轉專科檢查。其他還可能的癥狀：有反復皮疹、手足麻木、腹痛、腹瀉、血尿等其他表現(xiàn)，需要排查有無風濕免疫性疾病所致，及時至?？苹蚨鄬W科聯(lián)合診治。除風濕免疫科外，感染科、血液科、呼吸科也可接診嗜酸性粒細胞升高的患者。基本檢查：血常規(guī)、動脈血氣分析、胸部CT檢查、肺功能檢測、評估氣道炎癥類型和程度的檢查、以及常規(guī)重要器官功能評估，包括血尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、電解質、心肌酶譜、凝血功能、紅細胞沉降率、C反應蛋白、心電圖、鼻竇CT、肝膽脾胰彩超、泌尿系彩超及心臟彩超檢查等。如有進一步懷疑的病因，還需要增加相關的檢查項目?？偨Y1.嗜酸性粒細胞是不是真的升高，不能看比例，而是要看絕對計數(shù)。比例是從該細胞占白細胞總數(shù)的比例計算而來的，如果其他白細胞成分變化（中性粒、淋巴細胞等），這個值也會變化。2.計數(shù)輕度增高，但沒有任何不適癥狀，不需要急于做很多檢查，可以定期復查血常規(guī)，觀察是否持續(xù)增高；3.如果嗜酸性粒細胞持續(xù)增多，或者有相應的癥狀，則需要進一步檢查，明確病因以及有無器官受損。有時確診某一類疾病不是一件容易的事情，需要多學科評估。參考文獻：廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院國家呼吸醫(yī)學中心,國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心,中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.嗜酸粒細胞增多相關性肺疾病診療中國專家共識[J].中華醫(yī)學雜志,2022,102(1):21-35.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210929-02187.2022年07月17日1781
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王文生主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 血液內科 嗜酸粒細胞增多綜合征（Hypereosinophilicsyndrome，HES）【定義】嗜酸粒細胞增多綜合征(HES)是一組以嗜酸粒細胞持續(xù)過度生成為特征的疾病，嗜酸粒細胞浸潤及相關介質釋放可導致多個器官損傷。2012年，一個專家小組就嗜酸粒細胞增多癥的有關術語達成共識：嗜酸粒細胞增多癥(HE)是指外周血中絕對嗜酸粒細胞計數(shù)(AEC)＞1.5x109/L。兩次檢查間隔至少一個月及/或病理證實存在“組織HE”。組織HE定義為:（1）在骨髓切片上，嗜酸粒細胞百分比，超過所有有核細胞的20%，或（2）病理專家認為存在嗜酸粒細胞廣泛的組織浸潤，或（3）嗜酸粒細胞顆粒蛋白在組織中明顯沉積。嗜酸粒細胞增多綜合征(HES)即HE伴有嗜酸粒細胞介導的器官損害和/或功能障礙，同時排除了其他潛在病因?！癏ES”涵蓋了任何以嗜酸粒細胞浸潤伴相關合并癥的情況如寄生蟲感染導致的限制性心臟病(Loffler‘sendocarditis)?！痉诸悺縃ES根據(jù)發(fā)病機制可分為（1）原發(fā)性（腫瘤性）HES：嗜酸粒細胞的克隆性增生，源于造血干細胞、髓系或嗜酸粒細胞腫瘤。（2）繼發(fā)性（反應性）HES：嗜酸粒細胞增生是反應性（多克隆）的，是由過度產(chǎn)生的嗜酸粒細胞生長因子驅動的。寄生蟲感染、某些實體腫瘤、T細胞淋巴瘤、淋巴細胞變異型HES(L-HES)等均屬于此型。（3）特發(fā)性HES(IHES)：是指盡管進行了徹底的病因篩查，但HES潛在病因仍不清楚。但相關的器官損害需要干預治療?！玖餍胁W】嗜酸粒細胞增多綜合征(HES)罕見，估計患病率為每10萬人中0.36~6.3人。盡管兒童也可發(fā)生，但大多數(shù)患者的診斷年齡在20~50歲之間。與成人相比，克隆性HES在兒童中比例更高。伴PDGFRA或PDGFRB重排的HES幾乎均發(fā)生于男性，而淋巴細胞變異型（L-HES）以及“特發(fā)性HES”則男女比例相似?！静±砩韺W】在HES中，嗜酸粒細胞會浸潤并破壞組織。常見的靶器官包括皮膚、肺和胃腸道。也可對心血管系統(tǒng)和大腦造成損害而危及生命。激活的嗜酸粒細胞造成組織損傷涉及多種機制。嗜酸粒細胞來源于骨髓中的髓系祖細胞。其增殖分化依賴于三種造血細胞因子即GM-CSF、IL-3和IL-5。其中只有IL-5對嗜酸粒細胞的分化具有特異性。嗜酸粒細胞生成過多的機制包括（1）克隆性嗜酸粒細胞增殖是由造血干細胞的分子缺陷和/或介導嗜酸粒細胞生成的受體信號轉導缺陷所致（如FIP1L1-PDGFRA相關HES）。（2）嗜酸粒細胞生長因子（如IL-5）的過度生成（如L-HES）。HES也可能由于抑制嗜酸粒細胞存活和活化的機制缺陷、趨化性異常，或與嗜酸粒細胞生長因子的活性增強或作用時間延長有關。臨床實踐中，仍有70%~80%患者的機制未明。根據(jù)病理生理學機制的不同，HES可分為諸多亞型包括：（1）髓性變異性（MyeloidvariantsofHES，M-HES）（2）T淋巴細胞變異性(L-HES)（3）家族性HES（4）特發(fā)性HES(IHES)（5）器官限制性HE（這一術語適用于單一器官受累時，外周血嗜酸粒細胞≥1.5×109/L的情況）（6）與HE相關的特定綜合征（這一術語適用于外周血嗜酸粒細胞≥1.5×109/L的情況，與特定疾病相關，但嗜酸粒細胞在疾病中的作用仍不確定。髓性變異型（M-HES）具有典型的MPN特征，如血清VB12升高、染色體異常、貧血、血小板減少、肝脾腫大、外周血出現(xiàn)髓系前體細胞。往往對糖皮質激素治療抵抗。但對TKI治療有反應。最典型的染色體異常是4q12中間缺失，導致FIP1L1-PDGFRA融合基因形成，具有結構性酪氨酸激酶活性。在HES患者中，F(xiàn)IP1L1-PDGFRA融合的發(fā)生率估計在10~14%。M-HES也可涉及其他染色體重排，包括PDGFRA與其他基因的融合、涉及PDGFRB的融合、PDGFRA點突變等。還包括JAK2基因異常如V617F點突變或由t(8;9)(p22;p24)形成PCM1-JAK2融合基因等?？寺⌒允人崃＜毎部梢娪趉itD816V（+）的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥。JAK2V617F和D816V突變對伊馬替尼均不敏感，JAK2V617F可能對JAK2抑制劑有反應，而midostaurin對D816V突變可能有效。慢性嗜酸粒細胞白血病非特指型(CEL-NOS)罕見，表現(xiàn)為骨髓中原始細胞增多，通過染色體核型分析可證實其克隆性，且不符合其他已知的淋系或髓系腫瘤的診斷標準。呈侵襲性病程，一般對HES的標準治療無反應。T淋巴細胞變異性HES(L-HES)的突出特征是皮膚、軟組織受累，但心臟、肺及關節(jié)受累也可存在。在該亞型中，外周血可以檢出產(chǎn)生IL-5的T細胞亞群。L-HES中最常見的異常T細胞表型為CD3-CD4+。大多數(shù)患者存在血清IgE升高、皮膚受累和淋巴結病。只有1/3患者淋巴細胞總數(shù)升高。在HES患者中，L-HES的占比并不明確。在一組60例HES患者中，16例存在異常的產(chǎn)生IL-5的T細胞亞群。該亞型可進展為淋巴瘤。L-HES分子機制仍然未知。有研究發(fā)現(xiàn)STAT3通路上調的證據(jù)（如STAT3基因突變）。除IL-5外，異常T細胞還產(chǎn)生IL-4、IL-13等Th2細胞因子及GM-CSF。Th2細胞因子增多可以解釋L-HES的其他特征，如B細胞活化導致IgE合成增加和多克隆高丙種球蛋白血癥。常染色體顯性遺傳的嗜酸粒細胞增多癥已有報道。相關基因位于5q31-33?；颊哂诔錾鷷r即出現(xiàn)嗜酸粒細胞增多，雖然家族成員中大多數(shù)可無癥狀，但少數(shù)患者可發(fā)生致命的心內膜心肌纖維化?！凹易逍訦ES”也可存在于“單一器官受累HES”亞型中，包括嗜酸粒細胞食管炎和嗜酸粒細胞筋膜炎，在臨床上與“散發(fā)性”并無差異。在對HE進行了仔細的病因篩查情況下，仍有高達75%的病例病因不能確定。歸為特發(fā)性HES。器官限制性HES的特征為在單一器官受累情況下，血嗜酸粒細胞＞1.5x109/L。如嗜酸粒細胞胃腸炎、慢性嗜酸粒細胞肺炎和Well‘s綜合征等。與HE相關的臨床綜合征：嗜酸粒細胞＞1.5x109/L可在多種免疫異常情況下出現(xiàn)。如膠原血管疾病、結節(jié)病、潰瘍性結腸炎、自身免疫性淋巴增殖綜合征、HIV感染、高IgE綜合征(細胞分裂因子8（DOCK8）缺乏)、caspase募集域包含蛋白9(CARD9)缺乏等。其嗜酸粒細胞增多的原因及對合并癥和臨床表現(xiàn)的影響尚不清楚，但與病情的嚴重程度及預后有關。伴嗜酸粒細胞增多的周期性血管性水腫(Gleich綜合征)是一種罕見病，其特征是反復發(fā)作血管性水腫、蕁麻疹、瘙癢、發(fā)熱、體重增加、少尿、血清IgM升高，以及伴有嗜酸粒細胞明顯增多的白細胞增多癥。通常每隔3~4周發(fā)作一次，并在數(shù)天內自行消失，癥狀緩解時伴多尿。已報告的50例患者，在血管性水腫的皮膚中可見嗜酸粒細胞顆粒蛋白沉積。部分患者CD3-CD4+T細胞呈周期性擴增。在嗜酸粒細胞高峰前患者血清IL-5水平先升高。按發(fā)病機制可歸為L-HES。也可進展為持續(xù)性HES。在一項4例患者研究中，除嗜酸粒細胞外，還發(fā)現(xiàn)中性粒細胞與淋巴細胞同樣存在周期性變化。臨床發(fā)作前，血清Th2型細胞因子(IL-5、IL-13、IL-9和IL-10)水平先升高?；颊呔嬖贑D3-CD4+T細胞，并與淋巴細胞總數(shù)一起“漲落”。在另一名患者中，還觀察到GM-CSF的周期性升高。嗜酸粒細胞肉芽腫伴多血管炎（Eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPA）：以前稱為Churg-Strauss。有學者將其視為一種器官限制性嗜酸粒細胞疾病，因其表現(xiàn)為單器官(血管)受累，盡管臨床表現(xiàn)可涉及鼻竇、肺、皮膚、心臟、周圍神經(jīng)等部位。其他專家將其歸為“與HE相關的特定綜合征”。在一些伴有HE和肺部疾病的患者中，確定其為慢性嗜酸粒細胞肺炎(器官限制性)或EGPA是困難的。兩者最初都對糖皮質激素有反應，但治療終末器官損傷的策略不同，尤其是二線藥物的選擇上。因此，當癥狀提示中小血管損傷時，建議進行組織學評估。意義未明的嗜酸粒細胞增多癥(HEUS)：定義為病因不明的持續(xù)性嗜酸粒細胞增多，不伴有明顯的器官損傷或功能障礙。雖然一些無癥狀的HE患者可能是“正常變異（normalvariants）”，但另一些患者可能“最終發(fā)展”為有癥狀的HES，目前還無法將兩者區(qū)分?！九R床表現(xiàn)】可出現(xiàn)多種由嗜酸粒細胞介導的終末器官損害的癥狀和體征。許多患者癥狀并不明顯，偶然發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞增多。而另一些患者則由于發(fā)展迅速，開始即表現(xiàn)為嚴重的危及生命的心血管或神經(jīng)并發(fā)癥。188例患者的回顧性多中心研究顯示：皮膚表現(xiàn)(如皮疹)（37%）、肺部表現(xiàn)(咳嗽和呼吸困難)（25%）、胃腸道表現(xiàn)（14%）、心臟表現(xiàn)（5%）、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（4%）。6%的患者為偶然發(fā)現(xiàn)而無明顯臨床表現(xiàn)。（1）嗜酸粒細胞心肌炎是HES患者死亡的主要原因。如不治療，PDGFRA相關HES的心臟受累可能是致命的。心肌損傷機制包括嗜酸粒細胞數(shù)量增加，以及在心臟組織中的聚集和激活。心肌損傷部位存在嗜酸粒細胞顆粒蛋白沉積及活化證據(jù)。與嗜酸粒細胞白血病、GM-CSF等藥物反應、寄生蟲感染等相似。心肌損傷是不可預測的。一些持續(xù)性嗜酸粒細胞增多患者從未發(fā)生心臟受累，心肌損傷嚴重程度也與嗜酸粒細胞增多程度沒有明顯相關性。心肌受累在FIP1L1-PDGFRA融合患者中更為常見。嗜酸粒細胞介導的心臟損傷可分為三個階段:（1）急性壞死期。（2）中期:心內膜損傷伴血栓形成。（3）纖維化期：限制性心肌病及腱索病變導致二尖瓣和三尖瓣返流而最終導致心功能不全?；颊咴谘ㄐ纬珊屠w維化階段常出現(xiàn)心肺癥狀和體征。急性壞死期的病理特征是心內膜損傷、嗜酸粒細胞和淋巴細胞心肌浸潤、嗜酸粒細胞脫顆粒、心肌壞死和無菌微膿腫形成。此階段患者通常無癥狀、體征。有時會出現(xiàn)結膜及指甲下片狀出血(心內膜表面的小栓子脫落所致)。血清肌鈣蛋白水平升高可作為心肌損傷的敏感指標。在急性壞死期，超聲心動圖是正常的。多項研究表明，心臟增強MRI能夠可靠檢測嗜酸粒細胞介導的心臟損傷的所有（包括早期）階段。心內膜心肌活檢可以提供心臟受累的確切證據(jù)。用嗜酸粒細胞顆粒蛋白抗體(包括主要堿性蛋白1(MBP1))對活檢標本進行染色，可以顯示嗜酸粒細胞相關組織損傷。心臟受累第二階段的主要特征是受損心內膜血栓形成。其機制可能是嗜酸粒細胞過氧化物酶形成的亞硫氰酸擴散至內皮細胞，強烈誘導內皮細胞表達組織因子所致。組織因子也可直接由嗜酸粒細胞表達。心內血栓形成的主要合并癥是血栓脫落和遠端栓塞，導致栓塞性卒中、肢體缺血等栓塞事件。在第三階段（纖維化期），瓣膜結構的“纖維炎癥性重建”可導致瓣膜包封（entrapment）、腱索斷裂或融合。這一階段患者可出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、心功能不全。超聲心動圖可見二尖瓣及三尖瓣返流、心臟擴大、限制性心肌病征象。心電圖可見T波倒置。超聲心動圖和心臟MRI可顯示心內血栓或纖維化證據(jù)。嗜酸粒細胞相關疾病的心臟受累也可通過其他機制。在嗜酸粒細胞肉芽腫伴多血管炎（EGPA）中，心肌和心包受累是由小血管炎所致，而沒有明顯的心內膜血栓和纖維化。（2）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：HES可并發(fā)腦血栓栓塞、腦病、周圍神經(jīng)病或靜脈竇血栓形成。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，特別是腦血栓栓塞表現(xiàn)，可能是HES的初發(fā)表現(xiàn)。腦血栓栓塞：可由心內血栓導致，表現(xiàn)為栓塞性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作。MRI可顯示多發(fā)梗死灶。腦病可表現(xiàn)為行為改變、思維混亂、共濟失調和失憶。患者可有上運動神經(jīng)元損傷的表現(xiàn)，如肌張力增加、腱反射增強和Babinski征陽性反應。腦病與白細胞和嗜酸粒細胞明顯升高有關，也可因微血管閉塞所致。周圍神經(jīng)病在神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)中約占1/2。病變可對稱或不對稱，可累及感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)，形成多發(fā)性單神經(jīng)炎、神經(jīng)根病伴失神經(jīng)性肌肉萎縮等。受累神經(jīng)活檢通常顯示軸索病變如缺失，但無血管炎或嗜酸粒細胞浸潤的證據(jù)。（3）血栓合并癥：在HES中，血管可能受到損傷?？杀憩F(xiàn)為進展性雷諾現(xiàn)象、股動脈閉塞、顱內靜脈竇血栓形成及手指壞疽。其機制為嗜酸粒細胞損傷血管內皮，活化凝血系統(tǒng)，導致微血管血栓形成和閉塞。（4）眼部表現(xiàn)：特別是視物模糊，可能與微栓子栓塞或局部血栓形成有關，葡萄膜炎也有描述。（5）皮膚粘膜：常見的皮膚表現(xiàn)包括濕疹、紅皮病、皮膚廣泛增厚(苔蘚化)、皮膚劃痕、復發(fā)性蕁麻疹和血管性水腫。丘疹及結節(jié)性病變活檢可顯示血管周圍嗜酸粒細胞、中性粒細胞和單核細胞浸潤，無血管炎表現(xiàn)。粘膜潰瘍不很常見，可發(fā)生在口、鼻、咽部、食道、胃、陰莖或肛門處。活檢顯示非特異性混合細胞浸潤。免疫熒光可見嗜酸性粒細胞沉積。還有合并淋巴瘤樣丘疹病(一種T細胞介導的慢性皮膚病)的報道。皮膚病變及其類型有一定預后價值。L-HES可出現(xiàn)明顯的皮膚表現(xiàn)。因此，有皮膚表現(xiàn)患者應檢測是否存在異常T細胞，排除皮膚T細胞淋巴瘤。表現(xiàn)為血管性水腫和蕁麻疹的患者，預后較好，通常無心臟或神經(jīng)合并癥。其中一些患者可能為Gleich綜合征。粘膜潰瘍患者更可能存在FIP1L1-PDGFRA融合基因?！傲馨土鰳忧鹫畈 碧崾緫獧z測FIP1L1-PDGFRA融合基因。（6）肺部：嗜酸粒細胞肺浸潤可導致纖維化、心力衰竭或肺栓塞。因此肺損害在HES中很常見。梅奧2011年49例患者的回顧性研究顯示，63%有呼吸道癥狀：呼吸困難(45%)、咳嗽(39%)和喘息(24%)。43%有異常影像學表現(xiàn)：實質浸潤(37%)、胸腔積液(14%)、淋巴結病(12%)和肺栓塞(4%)，最常見片狀磨玻璃浸潤。肺活檢可顯示嗜酸粒細胞浸潤。（7）胃腸道：可表現(xiàn)為嗜酸粒細胞胃炎、小腸炎及結腸炎，可導致體重減輕、腹痛、嘔吐及嚴重腹瀉。肝臟受累可表現(xiàn)為慢性活動性肝炎、局灶性肝臟病變、嗜酸粒細胞膽管炎或Budd-Chiari綜合征。【實驗室特征】根據(jù)定義，患者必須存在外周血嗜酸粒細胞增多（HE）(＞1.5x109/L)或組織HE。在外周血中，嗜酸粒細胞通常是成熟的，髓系前體細胞也可能出現(xiàn)。白細胞總數(shù)超過90×109/L與預后不良有關?？纱嬖谪氀?，尤其是M-HES，也可出現(xiàn)血小板減少或血小板增多。HES患者骨髓嗜酸粒細胞及其前體細胞增多。嗜酸粒細胞組織/器官浸潤可導致肝酶升高、血清肌鈣蛋白升高等生化表現(xiàn)。M-HES可出現(xiàn)血清維生素B12水平升高；L-HES可出現(xiàn)血清IgE升高。【評估與診斷】當外周血嗜酸粒細胞持續(xù)性＞1.5x109/L（至少兩次化驗）應懷疑嗜酸粒細胞增多癥(HES)，即使患者沒有癥狀，也應進行評估。要排除嗜酸粒細胞增多(HE)的常見病因，需要進行徹底的病史詢問和體格檢查。建議進行如下檢查，以評估終末器官受累情況:（1）血生化，包括肝酶、肌酸激酶、腎功能和肌鈣蛋白（2）心電圖（3）超聲心動圖（4）肺功能（5）胸片和胸部CT（6）腹部CT（7）組織活檢等。目前正在研究如下幾種標志物，以確定其對HES亞型的預測價值：（1）血清胰酶（在M-HES中持續(xù)升高）（2）血清維生素B12（在M-HES中升高）（3）血清Ig，特別是IgE常在L-HES中升高。血液學評估包括骨髓穿刺及活檢，可以判斷骨髓增生情況，CD34表達是否增加，有無異常增生。確定是否存在纖維化和肥大細胞。骨髓標本應檢測常規(guī)染色體核型分析、FISH及檢測FIP1L1-PDGFRA融合基因、涉及PDGFRB和FGFR1的融合基因、bcr/abl1、JAK2V617F、KITD816V、T細胞受體基因重排等。染色體核型分析在M-HES診斷中發(fā)揮重要作用，是唯一可以確定PDGFRB和FGFR1易位的診斷技術。但不能識別FIP1L1-PDGFRA融合（因“中間缺失”很小，只有800kb）或點突變(如PDGFRA點突變)。對于血清胰蛋白酶升高或骨髓活檢中非典型肥大細胞增多患者應篩查c-kitD816V突變以除外系統(tǒng)性肥大細胞增多癥。還應通過流式細胞術分析外周血T淋巴細胞表型，包括CD3、CD4和CD8(至少分析CD3-CD4+亞群)；結合外周血或骨髓T細胞受體重排，以排除L-HES。M-HES的診斷：M-HES的特征是血清VitB12水平升高、染色體異常、貧血和/或血小板減少、血清胰酶升高、肝脾腫大和循環(huán)中出現(xiàn)髓系前體細胞。在一項大型、回顧性、多中心研究中發(fā)現(xiàn)，血清VitB12高水平(＞2000pg/mL)是FIP1L1-PDGFRA融合基因的標志。FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性的M-HES患者血清胰酶升高更常見(82%)，平均值更高(31pg/mL)。一項44例FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性HES患者的回顧性分析顯示，診斷時中位年齡為41歲，除1例患者外，其余均為成年男性，其他特征包括VitB12升高(82%)、胰蛋白酶升高(78%)、貧血(37%)、血小板減少(37%)和糖皮質激素抵抗等。2016年WHO造血與淋巴組織疾病分類中包含了一組特殊類型的疾病，其特征是嗜酸粒細胞增多伴PDGFRA、PDGFRB、FGFR1或PCM1-JAK2異常:包括（1）血小板衍生生長因子受體α異常(如FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性)（2）血小板衍生生長因子受體β(PDGFRB)異常，如t(5;12)(q31-35;p13)（3）成纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)異常（4）JAK2基因異常，如由t(8;9)(p22;p24)形成的PCM1-JAK2融合基因。血清胰酶升高是FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）M-HES患者的特征。此類患者骨髓肥大細胞數(shù)量增加，類似于系統(tǒng)性肥大細胞增多癥。也可出現(xiàn)肥大細胞的形態(tài)異常(紡錘狀)，但骨小梁周圍肥大細胞聚集現(xiàn)象不常見。此類患者與c-kit突變（+）系統(tǒng)性肥大細胞增多癥的鑒別非常重要，因系統(tǒng)性肥大細胞增多癥最常見的c-kitD816V突變對FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）HES的標準治療藥物伊馬替尼耐藥。其他類型c-kit突變可能對伊馬替尼敏感。c-kit突變與FIP1L1-PDGFRA融合基因可能共存。L-HES的診斷：L-HES通常存在皮膚表現(xiàn)，也可出現(xiàn)心臟、肺或神經(jīng)事件。實驗室檢查有如下特點:T細胞表型異常最常見CD3-CD4+，但也有CD3+CD4-CD8–及CD4+CD7-的報道。CD3-CD4+患者的皮膚表現(xiàn)頻率尤其高。流式細胞術不足以檢測所有表型，無表型異?；颊撸赏ㄟ^PCR鑒定T細胞克隆。通過分析T細胞受體基因重排，已在許多病例中證實了T細胞的克隆性。細胞遺傳學檢查顯示染色體核型一般正常，罕見病例有16q斷裂、部分6q或10p缺失以及三體7的報道。異常T細胞產(chǎn)生Th2細胞因子，可致IgE合成增多及多克隆免疫球蛋白升高。因此檢測血清IgE和免疫球蛋白定量可協(xié)助診斷。L-HES的發(fā)生也可能受到慢性活動性EBV感染的驅動，受感染的T細胞克隆可產(chǎn)生嗜酸粒細胞生長因子。因此可用定量PCR方法常規(guī)檢測患者血液或血漿EBVDNA水平。L-HES患者還可出現(xiàn)血清“胸腺和活化調節(jié)趨化因子”(TARC)升高以及“T細胞在體外異常產(chǎn)生大量IL-5”的特征。家族性HES的診斷：所有患者都應詢問其家族成員中是否存在嗜酸粒細胞增多及心內膜心肌纖維化史。“意義未明的嗜酸粒細胞增多癥(HEUS)”是排除性診斷。通常因其他原因就診時被檢測出來，患者無明顯相關器官損傷或功能障礙的表現(xiàn)。一項40例單中心HEUS患者的回顧性研究顯示，診斷時中位年齡61歲(17~85歲)，中位隨訪時間為55個月(6個月~19年)。嗜酸粒細胞絕對計數(shù)（AEC）為4.2×109/L(1.5~55.4×109/L)。1/2患者在診斷時即出現(xiàn)白細胞計數(shù)增多(平均11.2x109/L)，65%患者血清IgE水平升高(平均528IU/mL，12~4089IU/mL)。1例血清VitB12水平升高。1例在11年后出現(xiàn)了心臟合并癥。8例HEUS患者隨訪至少5年未接受任何治療，HEUS與有癥狀的HES患者比較平均AEC峰值無統(tǒng)計學差異。隨時間推移，6例患者AEC下降，8年后恢復正常。HEUS與HES之間唯一有統(tǒng)計學意義的是血清IgE水平(98：625U/mL)，表明IgE升高可能是嗜酸粒細胞介導合并癥發(fā)生的預測指標?！捐b別診斷】多種情況可繼發(fā)外周血或組織嗜酸粒細胞增多，臨床表現(xiàn)類似HES，需要鑒別，如白血病、淋巴瘤、副腫瘤綜合征、KIT突變相關系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、藥物過敏反應和寄生蟲感染。HES、急性白血病、慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL)和骨髓增生異常綜合征（MDS）之間的關系仍在不斷完善。HES可能進展為T細胞淋巴瘤或急性淋巴母細胞白血病。急性淋巴細胞白血病(ALL)患者，尤其是preB-ALL，可在臨床上出現(xiàn)類似于HES的表現(xiàn)。急性嗜酸粒細胞白血?。罕憩F(xiàn)為不成熟嗜酸粒細胞在血液及骨髓中顯著增加，骨髓中原始細胞超過10%，可伴不成熟嗜酸粒細胞的組織(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨)浸潤，臨床過程類似于其他類型急性白血病，如顯著貧血、血小板減少、易感染等。急性嗜酸粒細胞白血病可發(fā)生心臟和神經(jīng)并發(fā)癥。慢性髓系白血病(CML)及慢性粒單核細胞性白血病(CMML)可出現(xiàn)嗜酸粒細胞增多，但臨床合并癥相對少見。CML可以通過檢測BCR/ABL融合基因及Ph染色體來識別。CMML有外周血單核細胞增多及骨髓象的特征性表現(xiàn)。其他MDS/MPN可能涉及t(5,12)，導致PDGFRB的自主酪氨酸激酶活性增強。系統(tǒng)性肥大細胞增多癥需與伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES鑒別。系統(tǒng)性肥大細胞增多癥通常與KITD816V突變有關。且性別分布大致相同，其典型皮疹(色素性蕁麻疹)進展更緩慢，常伴明顯的胃腸道癥狀。而伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES主要累及男性，以心力衰竭和限制性肺疾患為特征。除了基因分析，兩者最可靠的鑒別指標是AEC與血清總胰蛋白酶的比值(AEC/tryptase)，伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES中該值＞100，而伴嗜酸粒細胞增多的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥中該值＜100?！局委煛恳恍〩ES患者需要立即治療，而另一些患者則可以隨診觀察。HES的治療目標是減少絕對嗜酸粒細胞計數(shù)(AEC)，改善癥狀和體征，預防疾病進展。患者是否需要馬上治療取決于是否存在癥狀和體征以及嚴重程度。在極少數(shù)情況下，患者可能出現(xiàn)AEC極度升高（如＞100x109/L）及相關癥狀和體征。此時，應迅速降低AEC。而大多數(shù)患者雖有癥狀，但AEC升高程度較輕，此時治療目標是減少癥狀和體征，并將AEC維持在1.5x109/L以下，以預防終末器官損傷。可隨訪觀察的患者：（1）無癥狀的家族性嗜酸粒細胞增多癥（常染色體顯性遺傳）:若沒有臨床表現(xiàn)或器官受累證據(jù)，可以觀察和監(jiān)測。（2）意義未明的嗜酸粒細胞增多癥(HEus)。以上這些患者雖然不需要治療，但應定期監(jiān)測病情進展。初始治療選擇：M-HES如FIP1L1-PDGFRA（+）患者初始可應用伊馬替尼治療，而其他類型的HES可應用糖皮質激素治療。1.緊急治療緊急治療的指征：（1）AEC＞100x109/L（2）出現(xiàn)白細胞淤滯的癥狀和體征(當白細胞計數(shù)＞50x109/L時出現(xiàn)肺或神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn))（3）出現(xiàn)可能危及生命的HE合并癥如急性心力衰竭、血栓栓塞事件。血清肌鈣蛋白水平升高可作為心臟損害的證據(jù)。血栓通常起源于心臟和動脈，可發(fā)生彌漫性或局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)梗塞或血栓栓塞。肺部受累患者，如果胸部CT顯示大量嗜酸粒細胞相關病變，并伴有臨床癥狀，需要立即治療。需要在緊急治療前進行的檢測包括血常規(guī)及白細胞分類、肝腎功能、血清肌鈣蛋白、血清維生素B12、血清胰酶、ANCA（用于嗜酸粒細胞肉芽腫合并多血管炎(Churg-Strauss)），流式細胞術檢測淋巴細胞表型，以及應用PCR檢測FIP1L1-PDGFRA、BCR-ABL、TCR基因重排等。在應用糖皮質激素之前進行骨髓穿刺、活檢及細胞遺傳學分析。進行高分辨率胸部CT等。糖皮質激素在HES中的作用機制尚不完全清楚。推測與干擾嗜酸性粒細胞生成，加速嗜酸粒細胞凋亡及抑制其釋放有關。據(jù)觀察用藥后最早4小時就會出現(xiàn)嗜酸粒細胞減少。對于大多數(shù)患者，可選擇潑尼松起始劑量1mg/kg；而對于危及生命的急癥患者，可選擇甲潑尼龍1g/日沖擊治療1~2日。糖皮質激素治療后，嗜酸粒細胞計數(shù)通常在24小時內急劇下降超過50%，并在一周內達到穩(wěn)定水平。如果初始反應“很小”，糖皮質激素單藥可能無效，需要增加第二種藥物。糖皮質激素耐藥機制尚未明確，已發(fā)現(xiàn)少數(shù)無反應患者糖皮質激素受體表達呈下降趨勢。其他干預措施包括:伊馬替尼（每日劑量為400mg），可能對某些激素耐藥者有效，可能因為這些患者存在FIP1L1-PDGFRA融合基因或存在其他對伊馬替尼敏感的基因突變。存在心臟受累證據(jù)的患者，伊馬替尼必須與糖皮質激素聯(lián)用。在FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者中，通常1至數(shù)日內起效，但FIP1L1-PDGFRA（-）患者中，可能要在數(shù)周后才起效。在緊急治療中對于激素無效患者，除伊馬替尼外還可以選擇（1）長春新堿：1~2mg/m2靜脈應用，每周至每月一次。糖皮質激素仍應同時繼續(xù)使用。治療有效患者，嗜酸粒細胞計數(shù)可在在數(shù)小時內開始下降。（2）羥基脲：糖皮質激素治療無效患者，可口服羥基脲，初始劑量為500~1000mg/日，如果反應不佳，可在耐受范圍內迅速增加至2000mg/日。療效可能需要1~2周才明顯。高劑量羥基脲(單劑50~100mg/kg，最大劑量6g)可用于激素治療無效的AEC＞100x109/L患者，以快速降低AEC計數(shù)。（3）環(huán)磷酰胺：激素無效的EGPA(如哮喘、鼻竇疾病、肺浸潤)和嚴重臟器(如心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng))累及患者，環(huán)磷酰胺是首選的二線藥物。2.非緊急治療：非緊急治療的適應證：有癥狀患者和有終末器官損傷證據(jù)患者應開始治療。（1）初始治療：對于已知或疑似M-HES，首選伊馬替尼（心臟受累患者應同時應用糖皮質激素）；對于L-HES或特發(fā)性HES等其他類型，首選糖皮質激素。1）M-HES患者：FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者若不治療，往往會出現(xiàn)嚴重的合并癥和高死亡率。所有FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者的一線治療是伊馬替尼。一旦確診M-HES，應立即開始治療，以防心臟病變及其他終末器官損害進展。如果無法進行基因分析且需要治療，則血清VitB12＞2000pg/mL或血清胰蛋白酶＞11.5ng/mL可作為存在FIP1L1-PDGFRA融合基因的標志。伊馬替尼是ABL、KIT、PDGFRA和PDGFRB等TKI激酶的有效抑制劑?？烧T導M-HES緩解并阻止疾病進展?？梢尚呐K受累患者在開始應用伊馬替尼治療時，應同時應用糖皮質激素。FIP1L1-PDGFRA融合基因編碼蛋白對伊馬替尼非常敏感，誘導緩解所需劑量低于治療CML劑量。伊馬替尼可使大多數(shù)患者的臨床、血液學和分子學得到緩解。臨床表現(xiàn)及嗜酸粒細胞計數(shù)一般在1~2周內恢復正常。但心內膜心肌纖維化的相關癥狀以及嚴重的神經(jīng)功能損傷可能無法恢復。由于治療劑量較低，相關副作用如肌痛、水腫和腹瀉不常見。需要立即中斷治療的嚴重合并癥包括中性粒細胞減少癥、危及生命的心肌炎和肝壞死。合并癥緩解后，伊馬替尼治療可以重新啟動。在一項特發(fā)性HES患者的前瞻性多中心研究中，63例患者接受了伊馬替尼治療，100~400mg/日。其中27例FIP1L1-PDGFRA（+），均獲CR。平均隨訪25個月，仍處于緩解狀態(tài)，并繼續(xù)維持治療。在另一項15例HES患者研究中。6例胰蛋白酶升高的患者接受伊馬替尼治療，均獲得持續(xù)的臨床和血液學反應?；仡櫺苑治?88例患者，其中FIP1L1-PDGFRA（+）17例，均采用伊馬替尼治療。15例CR。所有FIP1L1-PDGFRA（+）者血清VitB12均顯著升高(＞2000pg/mL)，提示血清VitB12水平可能是更敏感指標。建議伊馬替尼的初始劑量為每日400mg。對于在2~4周內無反應者，應該停止使用，并換用其他治療方法。治療有效者，可以減量維持。初始劑量低至100mg/日(甚至100mg/周)的伊馬替尼已被證明對大多數(shù)FIP1L1-PDGFRA（+）患者仍然有效，但低劑量治療可能會導致FIP1L1-PDGFRA（+）持續(xù)存在。伊馬替尼治療CML的經(jīng)驗表明，能夠檢測到“殘留病”者臨床復發(fā)更為常見，因此以較高劑量開始治療更合適。當伊馬替尼治療起始時，心臟受累的HES患者可能有發(fā)生左室功能不全及心源性休克的風險。可能與嗜酸粒細胞顆粒蛋白大量釋放損傷心肌有關。迅速應用糖皮質激素、積極支持治療及停用伊馬替尼，可使心臟衰竭逆轉。因此，當存在任何心臟受累證據(jù)時(甚至僅限于血清肌鈣蛋白水平升高)，建議在開始伊馬替尼治療的1~2周內同時應用糖皮質激素(潑尼松每日1~2mg/kg或“同等劑量強度”其他類型激素)。伊馬替尼的維持治療：通常在伊馬替尼起始治療的1~2周內，癥狀改善，AEC恢復正常，此時劑量應減少至最低有效劑量（抑制FIP1L1-PDGFRA轉錄本至最低可檢測水平）。維持治療數(shù)年。研究表明達到完全分子學緩解后繼續(xù)應用伊馬替尼治療≥7年，不太可能出現(xiàn)伊馬替尼停藥后復發(fā)。最佳治療時長尚未確定，但建議繼續(xù)伊馬替尼治療至少7年。獲得性伊馬替尼耐藥：已報道了數(shù)例FIP1L1-PDGFRA（+）患者對伊馬替尼產(chǎn)生了獲得性耐藥?？赏ㄟ^血液或骨髓檢測是否存在耐藥基因突變如T674I及D842V等。治療措施包括增加伊馬替尼劑量、換用其他TKI(如達沙替尼或尼洛替尼)及異基因造血干細胞移植（allo-HCT）等。據(jù)報道達沙替尼、索拉非尼和尼洛替尼等對PDGFR也具有抑制活性。一些FIP1L1-PDGFRA（-）的M-HES患者對伊馬替尼治療也有反應。這類患者的特征是具有侵襲性臨床過程，外周血嗜酸粒細胞發(fā)育不良，骨髓表現(xiàn)與MPN一致。有些病例存在PDGFRA或PDGFRB與其他伙伴基因融合。絕大多數(shù)PDGFRB（+）者涉及5q31-33易位，包括t(5;12)。研究顯示，具有≥4種MPN特征的患者反應率為54%。與FIP1L1-PDGFRA（+）患者相比，伊馬替尼起效較慢，對于療效不滿意患者，可加量至每日800mg。如果1~3個月內無治療反應，應停用伊馬替尼并換用其他藥物，如羥基脲或α干擾素。對難治性病例體能狀況較好者可考慮異基因HCT。對26例接受伊馬替尼（100~400mg/日）治療的PDGFRB（+）相關髓系腫瘤患者中位隨訪10.2年，總有效率為96%。大多數(shù)患者在2個月內達到血液學反應。13例細胞遺傳學和8例分子學完全緩解患者均未復發(fā)。6年PFS為88%。PDGFRB（+）相關MDS/MPN臨床特征類似于慢性粒單核細胞白血病（CMML）。雖然外周血嗜酸粒細胞增多很明顯，但其終末器官損傷的表現(xiàn)并不顯著。2）無MPN特征的HES：包括T淋巴細胞變異型(L-HES)和特發(fā)性HES，應選擇糖皮質激素治療。如果對糖皮質激素無治療反應可換用二線藥物。治療指證包括：①有癥狀患者或有終末器官損傷證據(jù)的患者。②存在間歇性癥狀如血管性水腫、蕁麻疹、胃腸道癥狀等，如發(fā)作間隔時間較長，可根據(jù)需要短期給予糖皮質激素治療。③無癥狀患者(HEUS及家族性HE)或癥狀非常輕微或復發(fā)間隔時間很長的患者應予以監(jiān)測，每3~6個月評估器官受累的進展情況及心血管和血栓合并癥。糖皮質激素：潑尼松是主要初始治療藥物，起始劑量為20~60mg/日，視臨床表現(xiàn)嚴重程度和嗜酸粒細胞升高程度而定。起效后，應調整劑量。如果AEC在1周內對初始劑量無反應，應增加劑量。大劑量甲潑尼龍（1g/d或15mg/kg/d）可以應用數(shù)日，一些患者可能需要非常大的初始劑量。但這種劑量的副作用太大，不宜長期應用。在188例HES患者中，75%僅接受糖皮質激素作為初始治療，85%的患者在1個月后達到部分或完全緩解。164例FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者的研究中，90%的患者對糖皮質激素有反應。特發(fā)性HES、單器官受累HES、嗜酸粒細胞肉芽腫伴多血管炎（EGPA）比M-HES及L-HES反應更好。一旦血嗜酸粒細胞和癥狀得到控制，應將糖皮質激素逐漸減少到最低維持劑量。潑尼松10mg/日是中位最低維持劑量。但40%的患者因糖皮質激素耐藥或副作用而終止治療。糖皮質激素逐漸減量時應以臨床合并癥的嚴重程度和嗜酸粒細胞的降低程度為依據(jù)。對于治療后嗜酸粒細胞急劇下降的患者，可以更快地減量。糖皮質激素治療開始時，應每周監(jiān)測嗜酸粒細胞計數(shù)和臨床表現(xiàn)，以后可根據(jù)治療反應逐漸延長隨訪時間間隔。如果潑尼松維持劑量超過10mg/d或激素治療時出現(xiàn)明顯副作用，可加用“第二種藥物”以進一步減少激素用量。這類藥物包括羥基脲、α干擾素、甲氨蝶呤、或其他研究中的藥物如美波利珠單抗（mepolizumab）。（2）難治復發(fā)患者的治療（二線治療）：二線治療包括羥基脲和其他細胞毒藥物、α干擾素以及研究中的藥物。異基因造血干細胞移植也是藥物治療失敗患者的一種選擇。最常用的二線藥物是羥基脲和α干擾素。在FIP1L1-PDGFRA（-）的一些患者中，伊馬替尼已被用作二線藥物。伊馬替尼作為二線藥物的療效為9~60%。二線治療藥物的選擇主要基于疾病特征:對于L-HES患者，建議在糖皮質激素治療的同時加入α干擾素。對于M-HES但伊馬替尼治療無效患者，可以選擇其他TKI、羥基脲或α干擾素，通常應與糖皮質激素一起應用。對于其他類型HES患者，建議羥基脲或α干擾素作為二線藥物。α干擾素治療反應率略高，但羥基脲耐受性更好。羥基脲可抑制嗜酸粒細胞生成，可聯(lián)合糖皮質激素以減少激素用量，或在激素治療失敗時單藥治療。初始劑量為500~1000mg/d，在可耐受情況下增加至2000mg/d。與其他細胞毒藥物相比，羥基脲的副作用相對較小。羥基脲可致畸，治療時應采取避孕措施。一項前瞻性研究顯示，給予羥基脲(2000mg/d)和潑尼松(1mg/kg/d)聯(lián)合治療。起效后，逐漸減量，在大多數(shù)患者中，可以低劑量羥基脲(500~1000mg/d)單藥控制病情。9/15CR，6/15PR。另一項研究顯示，36例患者接受羥基脲和激素聯(lián)合治療，25例(69%)治療有效。僅用羥基脲治療的18例患者中，13例PR或CR。α干擾素的作用機制可能涉及抑制嗜酸粒細胞分化和增殖，抑制Th2細胞分化。對于糖皮質激素療效不滿意的L-HES，可將α干擾素作為二線藥物。通常與低劑量激素聯(lián)用，因為理論上α干擾素單用可能導致異常T細胞克隆擴增。一項研究顯示，46例患者接受α干擾素治療，大多與激素聯(lián)用。聯(lián)合治療和單藥治療的有效率分別為75%和50%。劑量從每次100萬~800萬單位不等，每周3~7次皮下注射。大多數(shù)患者對每周700萬~1400萬單位的治療劑量有反應。起始時可每次100萬~200萬單位，每隔數(shù)日一次。如果能夠耐受，每次劑量可以增加50萬~100萬單位，逐漸增加到300萬~400萬單位，每周3次。聚乙二醇干擾素(1.5μg/kg，每周一次)已用于少數(shù)病例，其療效和副作用與標準干擾素相當。6例患者中有4例注射間隔可延長至10~15天?？捎糜跇藴矢蓴_素治療后病情穩(wěn)定患者。α干擾素的副作用呈劑量依賴性，常見流感樣癥狀、抑郁、周圍神經(jīng)病變、疲勞、甲狀腺功能障礙、誘導自身抗體產(chǎn)生和肝酶增加等。若發(fā)生血細胞減少應減低劑量。伊馬替尼：盡管FIP1L1-PDGFRA呈陰性，但一些具有MPN特征的HES患者對伊馬替尼治療有應答。上述患者如果糖皮質激素治療效差，可進行2~4周的伊馬替尼治療試驗。一項研究發(fā)現(xiàn)，當患者具有≥4個MPN特征時，有效率為54%。在伊馬替尼治療期間，糖皮質激素應繼續(xù)應用于可疑心臟受累（可通過cTNI及UCG評估）患者。伊馬替尼在治療L-HES或c-kitD816V（+）的伴嗜酸粒細胞增多的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥方面無效，不應用于這類患者。細胞毒藥物和免疫抑制劑：較少應用，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺(常用于嗜酸粒細胞血管炎)、環(huán)孢素、阿侖單抗、Jak抑制劑和硫唑嘌呤等?；熕幬镞€包括克拉屈濱、苯丁酸氮芥、依托泊苷和長春新堿等。大多數(shù)情況下，細胞毒藥物和免疫抑制劑的治療目標主要是控制器官損害，而不是根除嗜酸粒細胞，用于維持治療更有效。阿侖單抗（Alemtuzumab）：抗CD52單抗對某些HES患者有效。但也達不到治愈效果，治療中斷后會復發(fā)，嚴重免疫抑制限制其長期使用。一項FIP1L1-PDGFRA（-）難治性HES患者的研究顯示，10/11患者的AEC在中位時間2周(0.5~5周)內恢復正常。中位緩解持續(xù)時間為3個月。7/10的患者復發(fā)，5例停藥后復發(fā)。2例患者再次接受阿侖單抗治療后獲得第二次緩解。長期隨訪中，92%復發(fā)，部分患者再次治療成功，但需長期用藥。JAK抑制劑：托法替尼（Tofacitinib）和蘆可替尼（ruxolitinib）,可抑制JAK-STAT通路，5例L-HES或特發(fā)性HES患者接受了上述藥物治療，所有患者均出現(xiàn)血液學和臨床療效，4/5患者停用了激素治療。曾報道從一例L-HES患者中分離出的CD3-CD4+克隆T細胞存在STAT3的“功能獲得性突變”，導致促進嗜酸粒細胞增殖的Th2細胞因子過度產(chǎn)生。此類藥物的不良反應是輕微感染。其他HES變異型：（1）家族性HE：如果無終末器官損害的證據(jù)，不需要治療。（2）重疊綜合征(OverlapHES)：是指其定義與HES相重疊的嗜酸粒細胞增多綜合征。包括單器官限制性疾病，如嗜酸粒細胞胃腸疾病(EGID)、慢性嗜酸粒細胞肺炎、嗜酸粒細胞筋膜炎、嗜酸粒細胞蜂窩織炎(Wells綜合征)、嗜酸粒細胞膀胱炎；以及多系統(tǒng)疾病，如EGPA。糖皮質激素是治療基礎，但不同疾病治療有所不同，如口服激素或飲食療法通常用于EGID。（3）伴嗜酸粒細胞增多的發(fā)作性血管性水腫(Gleich綜合征)：其特征是血管性水腫反復發(fā)作，大約每月發(fā)生一次。伴隨癥狀包括蕁麻疹、發(fā)熱、體重增加和淋巴結病。血清IgM及CD3-CD4+克隆性淋巴細胞升高為典型表現(xiàn)。可間斷應用激素治療，少數(shù)患者需要每日服用激素和/或二線藥物。很少有患者進展至持續(xù)性HES及終末器官損害。研究中的藥物：（1）抗IL-5單抗(mepolizumab，美波利珠單抗)：在85例FIP1L1-PDGFRA（-）HES隨機多中心試驗中，均應用潑尼松單藥20-60mg/d治療?；颊弑浑S機分配接受mepolizumab(靜脈注射750mg，每4周1次)或安慰劑。同時激素逐漸減量，要求AEC保持＜750/μL，且無新的或惡化癥狀出現(xiàn)。主要終點是潑尼松可減少至≤10mg/d，至少連續(xù)8周。在mepolizumab組和安慰劑組中，分別有84%和43%的患者達到了主要終點，受試者接受了中位251周(4~302周)的治療且沒有發(fā)生安全問題。另一項回顧性分析比較了35例接受mepolizumab治療的難治性HES患者與221例接受傳統(tǒng)治療患者的療效。mepolizumab組CR57%、PR20%。接受mepolizumab治療患者其治療相關合并癥更少、疾病復發(fā)更少、控制病情所需額外藥物更少。需要進一步研究確定最有可能從mepolizumab獲益的人群。同時，Mepolizumab已被證明在EGPA中與激素聯(lián)用可以減少激素用量。（2）抗IL-5受體單抗：Benralizumab(苯那利珠單抗)已在治療嗜酸粒細胞哮喘中顯示出臨床療效。一項雙盲試驗隨機將20例有癥狀的FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者分為皮下注射Benralizumab和安慰劑組。90%的接受Benralizumab患者AEC減少≥50%，而接受安慰劑治療患者減少30%。治療組17/19例出現(xiàn)臨床和血液學反應，14/17例療效持續(xù)48周。Benralizumab耐受良好，大約1/3患者在第一次治療后出現(xiàn)自限性發(fā)熱、頭痛和疲勞，但在隨后治療中不再出現(xiàn)。（3）Dexpramipexole可用于治療肌萎縮側索硬化癥(ALS)，雖然在3期試驗中未能達到療效終點。但該藥耐受性良好，大多數(shù)患者在2-3個月后外周血嗜酸粒細胞顯著減少，其機制可能是干擾骨髓中嗜酸粒細胞前體的成熟。一項對10例FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者的非隨機研究顯示，沒有患者因為不良事件而停止治療，2例有效者的受累組織活檢病理顯示正常及嗜酸粒細胞減少。骨髓活檢顯示成熟嗜酸粒細胞的“選擇性”缺失。（4）特殊情況的干預措施1）心臟受累：瓣膜置換及修復、心內膜心肌切除術及血栓切除術可使發(fā)生瓣膜損害及心內膜心肌血栓形成或纖維化的HES患者獲益。對于復發(fā)或難治性HES患者即使抗凝，機械瓣仍會發(fā)生血栓，因此，生物瓣更合適。對于FIP1L1-PDGFRA相關HES患者，伊馬替尼治療可能阻止心內膜心肌纖維化的進展，但需在結構發(fā)生異常之前應用，否則不能逆轉損傷。2）抗凝：應用華法林和/或抗血小板藥物通常是在血栓栓塞事件后開始的。華法林通常用于心臟附壁血栓或顱內靜脈竇血栓。但對目標INR值還沒有達成共識。血栓一般發(fā)生于局部病變的心肌心內膜或內皮部位，可能不被全身抗凝所抑制。在無血栓事件時一般不啟動抗凝措施，因為即使充分抗凝，血栓仍可能發(fā)生，且療效也不確定。一旦HES被持續(xù)穩(wěn)定控制，是否需要繼續(xù)抗凝應參照與無HES相同的標準。（5）關于異基因造血干細胞移植(allo-HCT)治療經(jīng)驗有限。適用于伊馬替尼耐藥的FIP1L1-PDGFRA（+）患者，以及進展為T細胞淋巴瘤的L-HES且對經(jīng)典化療方案耐藥者。移植相關死亡率高于藥物治療，但對于現(xiàn)有藥物治療失敗的患者，提供了長期緩解和治愈的可能性。據(jù)報道1例CD3-CD4+L-HES合并心室血栓患者，應用減低強度HLA相合同胞異基因外周血造血干細胞移植（allo-PBSCT）治療，30個月后仍維持緩解；2例患者接受了allo-HCT治療(1例HLA相合非親屬供體，另1例HLA相合親屬供體)，并在移植后10個月仍處于緩解狀態(tài)，應用的預處理方案為氟達拉濱和馬法蘭?！颈O(jiān)測】1.監(jiān)測內容：治療副作用、器官受累和疾病進展、血栓性合并癥等。常規(guī)嗜酸粒細胞計數(shù)，根據(jù)所用藥物及受累器官進行相關檢測。2.監(jiān)測頻率：癥狀及嗜酸粒細胞升高持續(xù)存在患者每周評估一次，病情穩(wěn)定患者每6~12個月隨訪一次。3.器官受累的監(jiān)測：器官受累可能是隱匿性的，與外周血嗜酸粒細胞升高程度無關。應在診斷后的最初1~2年內每3個月評估一次。4.檢查項目：血常規(guī)+白細胞分類、血生化(包括肝酶和腎功能)、血清肌鈣蛋白等。5.如果出現(xiàn)新的癥狀或體征，也應進行以下檢測:（1）心臟評估：心電圖和超聲心動圖。如果超聲心動圖異常，應進行心臟MRI。（2）肺評估：包括胸部CT和肺功能測試。6.與特定亞型有關的問題:（1）M-HES亞型：FIP1L1-PDGFRA（+）應用伊馬替尼患者，在穩(wěn)定緩解期，應每3個月檢測一次血常規(guī)及白細胞分類、肝酶、肌鈣蛋白、FIP1L1-PDFGRA融合基因。沒有新發(fā)癥狀患者，每年做一次超聲心動圖。（2）L-HES亞型：應每3~6個月進行一次評估，檢測淋巴結、血常規(guī)及白細胞分類、血清LDH、流式細胞學。CD3-CD4+異常T細胞增多患者發(fā)展為淋巴瘤的風險增加，應重復骨髓活檢及染色體核型分析。淋巴結腫大和可疑的皮膚病變也應進行活檢。7.警惕血栓合并癥：約1/4的HES患者可出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥，需密切監(jiān)測?！绢A后】無心臟或神經(jīng)受累、嗜酸粒細胞計數(shù)較低和激素治療反應好，為預后較好的特征。L-HES通常表現(xiàn)為穩(wěn)定的淋巴增殖性疾病，但一些報道顯示其可向成熟T細胞淋巴瘤緩慢進展。細胞遺傳學改變可能預示惡性進展。最初報道的生存期較短，中位生存期僅為9個月，3年生存率僅為12%。隨著藥物（尤其伊馬替尼）和外科治療的進步，許多存在終末期心功能不全及其他心臟合并癥患者的預后得到了明顯改善。1989年，在FIP1L1-PDGFRA可檢測之前，法國研究小組報告了一組40例患者(17例伴MPN特征)的5年生存率為80%，15年生存率為42%。在隨后對44例接受伊馬替尼治療的FIP1L1-PDGFRA（+）患者的回顧性研究中，平均隨訪52個月，43例患者仍存活?！拘〗Y】1.嗜酸粒細胞增多綜合征(HES)是以嗜酸粒細胞持續(xù)過度增殖并浸潤和釋放介質導致一個或多個器官損傷為特征的疾病。2.嗜酸粒細胞增多癥(HE)是指在兩次檢查中(至少間隔一個月)外周血嗜酸粒細胞絕對計數(shù)(AEC)＞1.5x109/L和/或組織中嗜酸粒細胞增多：（1）骨髓切片中嗜酸粒細胞比例超過有核細胞的20%，（2）病理學家認為嗜酸粒細胞浸潤組織廣泛，（3）發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞顆粒蛋白顯著沉積。3.HES=HE+嗜酸粒細胞介導的器官損害和/或功能障礙，且排除了其他潛在原因。4.除了常見的可在任何年齡發(fā)生的HE潛在病因(寄生蟲感染、藥物過敏、腫瘤等)外，HES最常見于20~50歲。FIP1L1-PDGFRA相關HES主要見于男性，而其他亞型男女比例大致相同。5.HES的癥狀和體征源于嗜酸粒細胞過度增殖并浸潤及破壞相關組織。其原因可能是克隆性嗜酸粒細胞增殖或嗜酸粒細胞生長因子的過度生產(chǎn)，如IL-5。6.HES主要臨床亞型包括M-HES、L-HES和家族性HES。這些亞型與臨床表現(xiàn)和預后相關，如FIP1L1-PDGFRA相關M-HES，與特定治療的反應相關。在20~30%的病例中可發(fā)現(xiàn)潛在的分子或免疫缺陷。還有一部分HES無法確定病因，而被歸類為“IHES”。這里包含了很大一部分HES患者，可能很難與其他嗜酸粒細胞相關性疾病鑒別，如嗜酸粒細胞肉芽腫合并多血管炎(EGPA)。7.意義未明的嗜酸粒細胞增多癥(HEUS)是指不明原因的持續(xù)性嗜酸粒細胞增多，但無明顯嗜酸粒細胞組織浸潤相關的合并癥。這個術語既強調了HE缺乏解釋，也無法預測患者是否最終會出現(xiàn)器官浸潤相關的臨床表現(xiàn)，從而發(fā)展為HES。8.HES最常受累器官是皮膚、肺、胃腸道、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)。很多患者起病隱匿，甚至偶然發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞增多。但少數(shù)患者，由于進展迅速，起始即表現(xiàn)為嚴重和危及生命的心血管或神經(jīng)合并癥。9.持續(xù)性血AEC＞1.5x109/L（至少2次），或有HE組織浸潤證據(jù)，應考慮HES診斷。一旦排除了如寄生蟲感染、藥物過敏和腫瘤等繼發(fā)原因，無論有無癥狀，都應對HES患者進行評估。包括對終末器官受累情況的評估，以及進行鑒別M-HES及L-HES等亞型的相關檢測。10.HES的治療策略由很多因素決定，包括病人癥狀和體征的嚴重程度，臨床表現(xiàn)是否具有MPN特征以及FIP1L1-PDGFRA的檢測結果。治療的目標是減少AEC，改善癥狀和體征，預防疾病進展。11.對于極少數(shù)出現(xiàn)嗜酸粒細胞極度升高、白細胞淤滯癥狀或潛在危及生命合并癥(如急性心力衰竭、血栓栓塞事件)的患者，應立即開始靜脈應用大劑量糖皮質激素(2C級)治療以迅速減少AEC。在激素應用前，應進行相關檢測以排除其他需要鑒別的疾病。12.所有患者都需要“基線”檢測相關指標，其中一些應在糖皮質激素治療前進行。治療開始后，所有患者都應定期監(jiān)測器官受累情況。呈侵襲性特征患者應進行HLA分型，為可能的異基因造血干細胞移植（allo-HCT）做準備。13.對于所有FIP1L1-PDGFRA（+）患者(即使沒有癥狀)，建議初始治療時應用伊馬替尼(1B級)。14.對于FIP1L1-PDGFRA（-）但存在MPN特征患者，建議在起始應用激素或激素合并其他藥物治療失敗時應用伊馬替尼(2C級)。15.伊馬替尼的起始劑量為400mg/d。心臟受累患者應在開始應用伊馬替尼時加用激素(1–2mg/kg，持續(xù)1~4周)以預防急性心臟損傷。16.當癥狀改善及AEC恢復正常時，伊馬替尼應減量到維持分子緩解的最低有效劑量并無限期持續(xù)應用。17.對于FIP1L1-PDGFRA（+）但對伊馬替尼產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥或不耐受患者，建議換用另一種TKI，如達沙替尼、尼洛替尼或索拉非尼(2C級)。18.對于有癥狀但無MPN特征的HES，包括L-HES和特發(fā)性HES，推薦應用糖皮質激素作為初始治療(1B級)。潑尼松20~60mg/d，持續(xù)1到2周。如果血AEC被抑制，激素可逐漸減量至最低劑量隔日應用，以維持療效。19.如果血AEC控制不滿意，或維持治療所需激素劑量過高(如潑尼松＞10mg/d)或耐受性差者，應添加第二種藥物。二線藥物的選擇取決于臨床特點和潛在原因。最常用的藥物是羥基脲和α干擾素。20.必要時可予特殊干預措施，如瓣膜置換或修復，心內膜心肌切除及血栓切除。如發(fā)生血栓栓塞事件需要抗凝治療。對于藥物治療失敗的HES患者，異基因HCT提供了一個長期緩解的機會。2022年06月15日4667
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金瑩瑩副主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學中心 風濕/免疫科 1.?什么是嗜酸性粒細胞？人體中正常成熟的白細胞可以分為五類：中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞。嗜酸性粒細胞是白細胞的組成部分，與其他粒細胞一樣來源于骨髓的造血干細胞。嗜酸性粒細胞具有殺傷細菌、寄生蟲的功能，也是免疫反應和過敏反應過程中極為重要的細胞。嗜酸性粒細胞可以釋放顆粒中的內容物，引起組織損傷，促進炎癥進展。2.?嗜酸性粒細胞增多一定是過敏么？嗜酸性粒細胞增多與過敏密切相關，但是，并不是嗜酸性粒細胞增多就一定是過敏。當外周血嗜酸性粒細胞占白細胞總數(shù)的5-15%時，提示過敏反應；占16-40%時，提示存在過敏反應或其他情況（如藥物超敏反應、白血病、自身免疫性疾病或寄生蟲感染）；占50-90%時，多見于嗜酸性粒細胞增多癥或內臟幼蟲移行癥。因此，在判定時，需結合寶寶的臨床表現(xiàn)，有時候甚至需要做些檢查排除其他情況。3.?常見的導致嗜酸性粒細胞增多的原因有哪些？（1）過敏性疾?。喝鐫裾睢⑹n麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、哮喘、食物過敏以及藥物過敏等；（2）感染性疾病，如寄生蟲感染和隱球菌感染；（3）腫瘤性疾病，如嗜酸性粒細胞白血病和淋巴瘤；（4）某些基因突變所導致的嗜酸性粒細胞增高；（5）特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥。4.?哪些檢查可幫助鑒別嗜酸性粒細胞增多的原因？（1）外周血涂片：在做血常規(guī)的同時可加做外周血涂片，一方面可了解外周血中是否有原始的幼稚的細胞，排除嗜酸性粒細胞白血病，另外可了解異常淋巴細胞的比例，排除藥物過敏（藥疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀異常淋巴細胞>5%）；（2）血、糞寄生蟲檢查：排除寄生蟲感染；（3）骨髓穿刺及活檢：若高度懷疑嗜酸性粒細胞白血病時，或者外周血涂片發(fā)現(xiàn)幼稚的嗜酸性粒細胞時，需行骨髓穿刺或者活檢明確疾病類型。（4）基因檢測：很多嗜酸性粒細胞增多的寶寶，可能存在基因異常，尤其是那些持續(xù)增高超過半年，又找不到其它原因的寶寶，需要做個基因，看看是不是存在基因突變。2022年06月05日960
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 血液病科 嗜酸粒細胞增多癥（hypereosinophilia，HE）是指外周血嗜酸性粒細胞增多 （≥1.5×109/L）或有組織損害的一組疾病。 根據(jù) WHO 分型標準，嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）大于 5×109/L 為重度嗜酸性粒細胞增多癥。 HE 根據(jù)病因主要分四類：反應性嗜酸性粒細胞增多癥、原發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥（克隆性 HE），特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥，家族遺傳型嗜酸性粒細胞增多癥。 嗜酸性粒細胞增多綜合癥（hypereosinophilic syndrome，HES）是在 HE 的基礎上，伴有組 織型 HE 導致的器官損傷或功能障礙（需除外其他疾 病導致的器官損傷）。 嗜酸性粒細胞增多癥病因復雜，臨床表現(xiàn)多樣，下面將對此疾病的病因進行簡單的分析。嗜酸性粒細胞為人體的五種成熟白細胞之一，具有殺傷細菌、寄生蟲的功能，也是免疫反應和過敏反應過程中極為重要的細胞。嗜酸性粒細胞可以釋放顆粒中的內容物，引起組織損傷，促進炎癥進展。血液中嗜酸性粒細胞的數(shù)量表現(xiàn)為晝夜周期性波動。清晨細胞數(shù)減少，午夜時細胞數(shù)增多。這種細胞數(shù)的周期性變化是與腎上腺皮質釋放糖皮質激素量的晝夜波動有關的。當血液中皮質激素濃度增高時，嗜酸性粒細胞數(shù)減少；而當皮質激素濃度降低時，嗜酸性粒細胞數(shù)增加。換言之，當人體遭受外在寄生蟲感染，以及患有自身免疫病如蕁麻疹，支氣管哮喘等疾病時，此類細胞會表現(xiàn)為增多。根據(jù)調查研究顯示，除先天因素及自身免疫病之外，寄生蟲是導致HE的主要原因之一。HE患者分布有地域特點，根據(jù)重慶、四川一帶調查研究顯示，此疾病患者男性多于女性，多分布于較偏遠、落后地區(qū)，由于當?shù)赜盟|量較低，且居民多有生吃、烤吃、炸吃螃蟹、蜊 蛄、淡水蝦或有喝溪水的習慣，較易受到寄生蟲的反復感染。因誤食進入人體的原蟲(瘧原蟲、弓形蟲、肺囊蟲)、蠕蟲(蟯蟲 蛔蟲、鉤蟲、旋毛蟲 絲蟲、肝毛細線蟲)、吸蟲(血吸蟲、肺吸蟲、中華分支睪吸蟲)、絳蟲以及疥蟲和穿皮潛蚤的感染均可引起嗜酸性粒細胞增多。一般說來，腸道中成蟲并不引起明顯嗜酸性粒細胞增多，蚴蟲移行時侵入各臟器，或腸道成蟲破壞腸黏膜時或寄生于腸道外組織的成蟲會引起嗜酸性粒細胞明顯增多。所以，外周血中嗜酸性粒細胞增多時，大便中不一定能找到蟲卵，這也是臨床大夫在診斷此類疾病時容易判斷錯誤的原因之一。在日常生活中，如出現(xiàn)發(fā)熱、支氣管哮喘、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、腹痛、濕疹、剝脫性皮炎、皰疹樣皮炎、天皰瘡、銀屑病、紅糠疹、魚鱗癬、皮膚瘙癢、色素沉著、關節(jié)腫痛等表現(xiàn)，應考慮為HE并于當?shù)蒯t(yī)院就診。嗜酸性粒細胞增多癥還有一大特點即為家族遺傳性，本病呈顯性遺傳，但單純的遺傳往往不會導致發(fā)病，僅僅可見單純的嗜酸性粒細胞增多。但由于本病的另一大誘因為自身免疫類疾病，具有遺傳性支氣管哮喘，風濕類疾病，過敏及內分泌病的患者，若具有嗜酸性粒細胞增多的顯性基因，其發(fā)病可能性將略高，這一點也是值得注意的。除此之外，其他血液科常見疾病如慢粒、真紅等及部分癌癥、皮疹、感染也會導致嗜酸性粒細胞增多癥的發(fā)生，日常生活中需注意規(guī)律作息，保持自身衛(wèi)生狀況良好，同時減少與病蟲害疫區(qū)人群的接觸，避免此類疾病的發(fā)生，對于消除HE的潛在威脅也有積極作用。近年來，有不少關于隱球菌感染伴外周血嗜酸性粒細胞異常增多的病例報道。 播散性隱球菌感染 常發(fā)生于免疫力低下、HIV 感染或器官移植后人群， 但近年來隱球菌在免疫功能正常兒童中的感染呈增高趨勢。最新研究表明，人類免疫系統(tǒng)細微缺陷是機體對隱球菌易感的可能原因，F(xiàn)CGR-2B等基因在此過程中可能起重要作用。隱球菌感染致嗜酸性粒細胞異常升高的機制尚不清楚，可能是新型隱球菌 莢膜特定成分引起變態(tài)反應所致。因此，在發(fā)熱待查的疑難病例中，即使免疫力正?；颊?，若嗜酸性粒細胞重度升高，應警惕隱球菌感染，建議盡快完善病原學檢測，及時明確病因指導治療。綜上所述，對于臨床常見的HE的病因，第一位的依舊是寄生蟲感染，血液系統(tǒng)疾病和過敏反應性疾病次之，隱球菌、結核感 染、嗜酸性胃腸炎、免疫缺陷病等發(fā)病率低，但仍可能是臨床工作中疑難病例的病因。2019年09月17日5201
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楊春杰主任醫(yī)師 寧津縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內科 外周血嗜酸性細胞增多＞1500/μl持續(xù)6個月或以上；經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)寄生蟲,過敏或嗜酸性細胞增多的其他原因；器官系統(tǒng)受累或功能異常的臨床表現(xiàn)直接與嗜酸性細胞增多有關。特發(fā)性高嗜酸性細胞綜合征是一組原因不明的嗜酸性粒細胞增多性疾病包括嗜酸粒細胞心內膜炎均屬此組疾病?！ぁぬ匕l(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合癥 - 簡介特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合癥常人嗜酸性粒細胞為白細胞數(shù)的0～7%，直接計數(shù)為(0.05～0.45)×109/L，超過正常后稱為嗜酸性粒細胞增多癥。嗜酸性粒細胞在體內有防御功能，但其增多也可對自身組織造成損傷。特發(fā)性高嗜酸性粒細胞綜合征(idiopathichypereosinophilic syndrome，IHES)是一組原因不明、嗜酸性粒細胞持續(xù)高度增生，并伴有多種器官損害疾病。目前認為IHES 屬骨髓增生性疾患。但不少疾病可繼發(fā)嗜酸性粒細胞增多，它是一種反應性嗜酸性粒細胞增多，其中比較常見的是侵襲組織的寄生蟲感染和過敏性疾病。IHES 及繼發(fā)嗜酸性粒細胞增多癥均可引起腎損害，這里主要介紹IHES。IHES較少見。且病因不清，臨床表現(xiàn)復雜多樣，初診時常難以確診。特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合癥 - 病因病因迄今未明有認為是一種變態(tài)反應性疾病由于病變組織中有大量嗜酸性粒細胞廣泛浸潤約80%的患者周圍血中嗜酸性粒細胞增多約50%的患者有個人或家庭變態(tài)反應史故本病可能系對內外源性過敏原發(fā)生全身或局部性變態(tài)反應而致血清中IgGIgA增高亦說明有免疫反應參與。血液中嗜酸性粒細胞占白細胞總數(shù)的2%-4%，即100-350個細胞/μ1。血液中嗜酸性粒細胞的數(shù)目有明顯的晝夜周期性波動，清晨細胞數(shù)減少，午夜時細胞數(shù)增多。這種細胞數(shù)的周期性變化是與腎上腺皮質釋放糖皮質激素量的晝夜波動有關的。當血液中皮質激素濃度增高時，嗜酸性粒細胞數(shù)減少；而當皮質激素濃度降低時，細胞數(shù)增加。嗜酸性粒細胞的胞質內含有較大的、橢圓形的嗜酸性顆粒。這類白細胞也具有吞噬功能。嗜酸性粒細胞在體內的作用是：①限制嗜堿性粒細胞在速發(fā)性過敏反應中的作用。當嗜堿性粒細胞被激活時，釋放出趨化因子，使嗜酸性粒細胞聚集到同一局部，并從三個方面限制嗜堿性粒細胞的活性：一是嗜酸性粒細胞可產(chǎn)生前列腺素E使嗜堿性粒細胞合成釋放生物活性物質的過程受到抑制；二是嗜酸性粒細胞可吞噬嗜堿性粒細胞所排出的顆粒，使其中含有生物活性物質不能發(fā)揮作用；三是嗜酸性粒細胞能釋放組胺酶等酶類，破壞嗜堿性粒細胞所釋放的組胺等活性物質。②參與對蠕蟲的免疫反應。在對蠕蟲的免疫反應中，嗜酸性粒細胞有重要的作用。這類粒細胞的細胞膜上分布有免疫球蛋白Fc片斷和補體C3的受體。在已經(jīng)對這種蠕蟲具有免疫性的動物體內，產(chǎn)生了特異性的免疫球蛋白IgE。蠕蟲經(jīng)過特異性IgE和C3的調理作用后，嗜酸性粒細胞可借助于細胞表現(xiàn)的Fc受體和C3受體粘著于蠕蟲上，并且利用細胞溶酶體內所含的過多氧化物酶等酶類損傷蠕蟲體。在有寄生蟲感染、過敏反應等情況時，常伴有嗜酸性粒細胞增多。 正常范圍:嗜堿性粒細胞0～0.01(0～1%)。特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合癥 - 癥狀臨床表現(xiàn)多樣，可有發(fā)熱、咳嗽、胸痛、心悸、氣短、神經(jīng)精神癥狀、瘙癢、皮疹、肝脾和淋巴結腫大、四肢末端水腫等。最嚴重的是心內膜下血栓形成和纖維化，腱索纖維化，導致房室瓣反流，最終發(fā)生進行性的充血性心力衰竭。超聲心動圖探查可用于診斷和監(jiān)測。來自心臟的栓塞、彌漫性腦病、周圍神經(jīng)病，特別是多發(fā)性單神經(jīng)炎是神經(jīng)系統(tǒng)受累的主要表現(xiàn)。皮膚、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)亦常受累，主要臟器累及者預后差。表現(xiàn)為血管性水腫者，心臟常不被累及，預后較好。特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合癥1.全身癥狀 經(jīng)常出現(xiàn)的全身癥狀包括疲乏、無力、肌痛、發(fā)熱、皮疹、血管性水腫等。2.腎外癥狀 腎外器官受累癥狀。 (1)心肺受累癥狀：呼吸困難、充血性心力衰竭；咳嗽、胸痛、呼吸困難等。X 線檢查可見胸腔積液，約2/3 病例有彌漫性間質浸潤。 (2)80%患者肝脾腫大，15%出現(xiàn)肝功能異常。 (3)1/3 患者有神經(jīng)癥狀，包括中樞性與外周性，如意識模糊、幻覺、精神失常、共濟失調、構音不清等。進一步發(fā)展為輕度偏癱或周圍神經(jīng)炎。 (4)25%～50%的患者有皮膚病變，常見為斑丘疹和蕁麻疹。 3.腎臟受損害癥狀 可出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)，盡管發(fā)生率很低，但可能危及生命。Choi 等報告1 例18 歲男性患者，符合IHES 診斷標準，無其他免疫性疾病證據(jù)，出現(xiàn)腎病綜合征和血尿。若明顯增高的嗜酸性粒細胞沒有造成器官的功能損害，患者可無癥狀。1.一般癥狀 常有發(fā)熱乏力盜汗貧血持續(xù)咳嗽胸痛皮膚瘙癢體重減輕氣急等癥狀2.嗜酸細胞浸潤各臟器的表現(xiàn) 可累及心肺中樞神經(jīng)系統(tǒng)及造血系統(tǒng)出現(xiàn)響應的臨床癥狀和體征二診斷標準1.持續(xù)嗜酸細胞增高>1.5×109/L超過半年;2.未發(fā)現(xiàn)引起嗜酸細胞增高的其他原因;3.有多系統(tǒng)器官受累的證據(jù)特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合癥 - 檢查常用診斷1975 年，Chusid 等提出的IHES 診斷標準目前仍為臨床常用： 1.外周血嗜酸性粒細胞明顯增加(＞1.5×109/L)，并持續(xù)6 個月以上。 2.出現(xiàn)多系統(tǒng)臟器損害，無其他原因可以解釋。 3.不能找到可誘發(fā)嗜酸性粒細胞增多的常見病因。 符合上述3 項條件者，即可診斷為IHES。確診為IHES 的病人，出現(xiàn)腎損害的臨床表現(xiàn)和病理改變，并排除了其他免疫性疾病和全身性疾病，可診斷IHES并發(fā)腎損害。本病的參考診斷標準如下：外用血液中嗜酸性粒細胞的百分率超過正常值(7%)或絕對值超過正常數(shù)值(0.45×109/L)即可診斷為嗜酸性粒細胞增多癥。根據(jù)嗜酸性粒細胞增多的程度，臨床上可分為輕、中、重三級。 (1)輕度：嗜酸性粒細胞絕對數(shù)小于1.5×109/L(1500/mm3)，在白細胞分類中占15%以下。 (2)中度：嗜酸粒細胞絕對數(shù)為(1.5～5)×109/L(1500～5000mm3)，分類中占15%～49%。 (3)重度：嗜酸粒細胞絕對數(shù)大于5×109/L(5000mm3)，分類中占50%～90%。實驗室檢查：1.血象 外周血嗜酸性粒細胞增高，嗜酸性粒細胞的形態(tài)異常，白細胞分類中嗜酸性粒細胞＞8%，嗜酸性粒細胞絕對值＞0.4×109/L。外周血涂片中可見到不成熟的髓系細胞?？捎休p度貧血、血小板數(shù)目異常。 2.骨髓象 骨髓增生活躍，粒系增生活躍，粒系早幼粒、中幼粒、晚幼粒、桿狀核、分葉核階段均可發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞。 3.寄生蟲病 糞便蟲卵檢查及寄生蟲皮膚過敏試驗陽性。4.痰液檢查 肺部表現(xiàn)為主者：可做痰檢嗜酸性粒細胞檢查。 5.尿檢 腎臟受損害者可出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)，尿檢可見蛋白尿和血。其他輔助檢查：由于目前積累病例數(shù)較少，尚未建立本病引起腎損害的病理特征。不過已見有報道1 例IHES 并發(fā)腎病綜合征患者。 （1）.腎活檢 光鏡下可見嗜酸性粒細胞呈廣泛或結節(jié)性在腎組織內浸潤，并呈現(xiàn)典型免疫復合物型腎小球疾病的病理改變——毛細血管內增生。免疫熒光可見IgG 和C3 主要在內皮下沉積。電鏡下沉積物呈微管狀結構，直徑大小不等，20～80nm。（2）.骨髓活檢顯示細胞數(shù)正常或增多，可見輕度骨髓纖維化，巨核細胞數(shù)正常或減少；骨髓涂片上可偶見到Charcot Leyden 晶體，嗜酸性粒細胞平均占髓系細胞的30%。特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合癥 - 治療由于本病是嗜酸性細胞浸潤組織或嗜酸性細胞內含物的釋放所致,因而治療應試圖降低嗜酸性細胞計數(shù).在進行性器官系統(tǒng)功能異常發(fā)生前是不必處理的,患者每隔3~6個月作一般性檢查一次.對器官系統(tǒng)的并發(fā)癥應積極治療。治療的基本藥物是皮質激素和羥基脲.起始強的松每日(1mg/kg)口服,持續(xù)服用至臨床表現(xiàn)改善和嗜酸性細胞數(shù)恢復正常.確當?shù)膹姷乃芍委熤辽賾掷m(xù)2個月.若病情緩解,劑量應逐漸減少.在后2個月內減少至每天0.5g/kg,以后減為以此劑量隔日治療.可進一步緩慢減少到能控制疾病的最小的劑量.若病情和嗜酸性細胞增多不能被強的松控制或所需劑量增大到患者不能接受程度,應加羥基脲口服劑量每天為0.5~1.5g,以使白細胞數(shù)維持在4000~10000/μl.偶爾在使用羥基脲誘導期間嗜酸性細胞數(shù)>100000/μl,應考慮白細胞單采術。原發(fā)性高嗜酸性粒細胞綜合征的治療不應周旋于嗜酸性粒細胞的殺傷，應以治療原發(fā)病為主，可用腎上腺皮質激素治療，以減少嗜酸性粒細胞的浸潤。必要時加用羥基脲、長春新堿或苯丁酸氮芥。對難治性或不能耐受上述治療者干擾素α 可能有效。 1.尋找病因進行治療。 2.對特發(fā)性高嗜酸性粒細胞增多綜合征患者，可選用潑尼松1mg/(kg?d)，1 次/d，可試用3 個月，如2～3 周內無效，可考慮予以羥基脲0.5g，2 次/d，使白細胞維持在(5～10)×109/L，逐步過渡到羥基脲0.5g，每周3～4 次，最后減至0.5g，每周2 次。如對上述兩藥無效時可考慮試用干擾素α 300 萬U，每天或隔天1 次，皮下注射。特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合癥 - 預防預防：主要措施是針對誘發(fā)病因加強預防和治療，以防止本病發(fā)生和進展。預后：各種不同原因引起的嗜酸性粒細胞增多癥，其預后相差懸殊，有必要鑒別出預后不良的伴有嗜酸粒細胞增多的疾病。IHES 患者未經(jīng)治療，50%于1 年內死亡，平均存活為9 個月。20 世紀80 年代以來，使用激素、細胞毒類藥物等，5年生存率為20%～80%。特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合癥 - 病例近日我科收治一例男性患者，32歲，膽源性胰腺炎，結石性膽囊炎，膽總管結石，合并“特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征（I H E S ）” 患者有“特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征（I H E S ）” 病史8年口服“驍悉”等藥物治療。1-查體：鞏膜黃染，上腹部壓痛陽性，肝臟未及腫大。2-腹部B超：胰腺體積增大，脾大。3-血常規(guī) 8.20 嗜酸 7.4% ，8.22 嗜酸 23% （未服藥）。4-血淀粉酶 654 。5-尿淀粉酶 1632 。6-肝功酶系均增高，TBIL148 ， DBIL 96 ，腎功 電解質 正常。7-心電圖 提示：缺血改變。目前給于抗感染、抑酸、抑酶、補液治療，患者現(xiàn)在手術指征明確，需手術治療。1-患者有特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征（I H E S ），目前尚未發(fā)現(xiàn)明顯臟器功能不全。還需做那些評估、檢查？ 2-此患者在多家三甲醫(yī)院就診均未選擇手術 。請問如果手術風險如何？IHES是否為手術禁忌？ 3-如果選擇保守治療，有無靜脈藥物治療IHES（患者不能進食水）？治療胰腺炎與治療IHES的藥物有無矛盾？收治過2例HES患者，以下僅供參考：1、HES部分患者 FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性，可以采用FISH或PCR檢測；2、FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性的HES患者，是格列衛(wèi)治療的適應癥；雖然推薦劑量是400mg，實際上很多病人100mg-200mg就能很好控制病情，但需要長期口服；3、HES屬于嗜酸性細胞白血病范疇，但病程進展與一般意義上的急性白血病差別很多，慢很多，若患者一般情況可，并無嚴格手上禁忌，本病并非手術禁忌；此病人以前出現(xiàn)過心衰的表現(xiàn)，現(xiàn)在還在服用“地高辛，螺內酯”等藥物。因此我們對手術比較慎重。病人現(xiàn)在稍微飲水服藥就會出現(xiàn)劇烈腹痛，因此口服藥物也成了難題。特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合癥 - 并發(fā)癥1.常見的并發(fā)癥是心臟病變 心肌內膜下血栓形成和纖維化腱索纖維化導致房室瓣反流火罐網(wǎng)最終發(fā)生進行性充血性心力衰竭，超聲心動圖可用于診斷和監(jiān)測勱。神經(jīng)系統(tǒng)受累于來自心臟火罐網(wǎng)的栓子、彌漫性腦病和周圍性神經(jīng)炎(多發(fā)性單神經(jīng)炎)等。2.合并腎臟損害 嚴重者可出現(xiàn)氮質血癥腎臟活檢勱發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腎栓塞，腎間質嗜酸細胞浸潤等勱3.浸潤性的心肌病;4.瓣膜損害;5.心力衰竭;6.左心室二尖瓣血栓形成;7.暫時性缺血性病變.1.繼發(fā)性周圍血嗜酸性粒細胞增多癥：引起周圍血嗜酸性粒細胞增多的原因很多如過敏寄生蟲感染化學藥物因素何杰金氏病包囊蟲病囊破裂等但各有其特殊表現(xiàn)參考一定實驗室檢查?？少Y確診2.Crohn病：本病可有惡心嘔吐腹痛腹瀉尤其當X線顯示粘膜有水腫腸壁增厚表現(xiàn)為回腸結腸炎者應與Crohn病進行鑒別周圍血嗜酸細胞增多則提示嗜酸性胃腸炎;腸道有瘺管狹窄的存在或腸炎性疾病的繼發(fā)表現(xiàn)(口炎關節(jié)炎等)則提示為Crohn1病3.高嗜酸性粒細胞綜合征：高嗜酸性粒細胞綜合征除外周血嗜酸性粒細胞增高外還伴有多系統(tǒng)多器官受累如心腦腎肺及皮膚也可累及胃腸道出現(xiàn)廣泛的胃腸道嗜酸性粒細胞浸潤本病病程短預后差因此如有明顯的胃腸道以外器官受累的臨床表現(xiàn)應考慮本綜合征.2011年05月28日13313
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