嗜酸性粒細(xì)胞增多癥

摘要嗜酸性粒細(xì)胞增多癥包括一組非血液系統(tǒng)（繼發(fā)或反應(yīng)性）和血液系統(tǒng)（原發(fā)或克隆性）疾病，該組疾病可能伴有器官受損?；谛碌呐R床研究數(shù)據(jù)和對疾病分子遺傳學(xué)解析結(jié)果，2022年世界衛(wèi)生組織（WHO）和國際共識分型（ICC）對嗜酸性粒細(xì)胞增多性疾病的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新。本指南是在《嗜酸性粒細(xì)胞增多癥診斷和治療中國專家共識（2017年版）》基礎(chǔ)上的更新，旨在為我國血液學(xué)工作者提供一個規(guī)范的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的診斷程序、實驗室檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則。自嗜酸性粒細(xì)胞增多癥診斷和治療中國專家共識（2017年版）?[?1?]頒布以來，對嗜酸性粒細(xì)胞增多癥基于分子學(xué)的診斷分型和治療有了許多新的認(rèn)知，為了規(guī)范我國嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的臨床診治，由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組牽頭,參考國際最新診治指南?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?]，在廣泛征求國內(nèi)專家意見基礎(chǔ)上，最終達(dá)成了嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的診斷程序、實驗室檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則等方面的共識，特制定了本指南。一、定義和分類?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?]1．嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（Eosinophilia）：外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對計數(shù)>0.5×10?9/L。2．高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（Hypereosinophilia,HE）：外周血2次檢查（間隔時間>1個月）嗜酸性粒細(xì)胞絕對計數(shù)>1.5×10?9/L和（或）骨髓有核細(xì)胞計數(shù)嗜酸性粒細(xì)胞比例≥20%和（或）病理證實組織嗜酸性粒細(xì)胞廣泛浸潤和（或）發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白顯著沉積（在有或沒有較明顯的組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤情況下）。3．HE的分類：分為遺傳性（家族性）HE（HE?FA）、繼發(fā)性（反應(yīng)性）HE（HE?R）、原發(fā)性（克隆性/腫瘤性）HE（HE?N）和意義未定（特發(fā)性）HE（HE?US）四大類。（1）HE?FA：發(fā)病機(jī)制不明，常見于兒童，有些患者同時伴有免疫缺陷，無HE?R和HE?N證據(jù)。（2）HE?R：主要可能原因有：①感染性疾病：寄生蟲、病毒（如HIV、單純皰疹病毒、HTLV-2）、真菌、細(xì)菌、分枝桿菌感染等；②過敏/變態(tài)反應(yīng)性疾?。喝缦⑻貞?yīng)性皮炎、花粉癥、過敏性胃腸炎等；③呼吸道疾病：Lǒeffler綜合征、過敏性支氣管肺曲霉菌病等；④心臟?。簾釒膬?nèi)膜纖維化、嗜酸性粒細(xì)胞性心內(nèi)膜心肌纖維化或心肌炎等；⑤皮膚?。禾貞?yīng)性皮炎、蕁麻疹、濕疹、大皰性類天皰瘡、皰疹樣皮炎、Gleich綜合征等；⑥結(jié)締組織/自身免疫性疾?。貉装Y性腸病、乳糜瀉、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、大皰性類天皰瘡、IgG4相關(guān)疾病、嗜酸性粒細(xì)胞性筋膜炎等；⑦藥物：阿司匹林、非甾體抗炎藥、抗生素、藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀綜合征（DRESS）等；⑧腫瘤：實體瘤、淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血?。ㄊ人嵝粤＜?xì)胞為非克隆性）、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（嗜酸性粒細(xì)胞為非克隆性）等；⑨免疫系統(tǒng)疾?。焊逫gE綜合征、Omenn綜合征、Wiskott-Aldrich綜合征、IgA缺乏癥等；⑩其他：急性/慢性移植物抗宿主病、實體器官排斥反應(yīng)、木村病等。（3）HE?N：是指嗜酸性粒細(xì)胞起源于血液腫瘤克隆，定名為髓系和淋系腫瘤伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和酪氨酸激酶基因融合（Myeloid/lymphoidneoplasmswitheosinophiliaandtyrosinekinasegenefusions,M/LN-eo-TK）。根據(jù)受累基因不同，分為MLN伴PDGFRA重排、MLN伴PDGFRB重排、MLN伴FGFR1重排、MLN伴JAK2重排、MLN伴FLT3重排和MLN伴ETV6∷ABL1等6個亞型。（4）HE?US：查不到上述引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的原發(fā)或繼發(fā)原因。4．HE相關(guān)的器官受損?[?1?,?5?]?：器官功能受損，伴顯著的組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和（或）發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白廣泛沉積（在有或沒有較顯著的組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤情況下）且有以下1條及以上：①纖維化（肺、心臟、消化道、皮膚和其他臟器組織）；②血栓形成伴或不伴栓塞；③皮膚（包括黏膜）紅斑、水腫/血管性水腫、潰瘍、瘙癢和濕疹；④外周或中樞神經(jīng)病伴或不伴慢性或反復(fù)神經(jīng)功能障礙。5．高嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（Hypereosinophilicsyndrome，HES）：符合HE診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時有HE相關(guān)的器官受損且需除外其他可作為主因?qū)е缕鞴偈軗p的疾病。HES包括：①特發(fā)性HES，其中包括可獨立診斷的淋巴細(xì)胞變異性HES（L-HES）（流式細(xì)胞術(shù)免疫表型分型證實CD3?+、CD4?-、CD8?-或CD3?-、CD4?+或CD3?+、CD4?+、CD7?-的異常T淋巴細(xì)胞）；②原發(fā)性（腫瘤性）HES；③繼發(fā)性（反應(yīng)性）HES。二、診斷程序?[?1?,?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?,?9?]通過仔細(xì)詢問病史、查體，以及相關(guān)實驗室檢查，明確導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的可能原因，并評價可能的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)終末器官受損或功能異常（?圖1?）。圖1.嗜酸粒細(xì)胞增多癥診斷與治療流程圖1．詢問病史時應(yīng)仔細(xì)尋問有無過敏性疾病、有無皮疹或淋巴結(jié)腫大史、有無心肺和胃腸道癥狀。有無發(fā)熱、盜汗、體重下降、瘙癢和酒精誘導(dǎo)的疼痛等體質(zhì)性癥狀。詳細(xì)詢問旅游史，特別是有無熱帶地區(qū)旅游史。2．所有嗜酸性粒細(xì)胞增多癥患者均應(yīng)進(jìn)行以下常規(guī)實驗室檢查：①全血細(xì)胞計數(shù)和外周血涂片分類計數(shù)；②常規(guī)生化檢查，包括肝、腎功能，電解質(zhì)和乳酸脫氫酶；③紅細(xì)胞沉降率和（或）C反應(yīng)蛋白；④血清VitB12。3．無癥狀且僅輕至中度嗜酸性粒細(xì)胞增多[嗜酸性粒細(xì)胞絕對計數(shù)在（0.5～1.5）×10?9/L]患者，可以暫不進(jìn)行進(jìn)一步檢查。4．有全身癥狀或持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞增多（>1.5×10?9/L），伴或不伴有可疑器官受損，首先應(yīng)進(jìn)行以下檢查，確定或排除繼發(fā)原因。（1）考慮過敏原因：血清IgE，變應(yīng)原特異的IgE，特異過敏癥的皮膚針刺試驗。（2）考慮非過敏性皮膚原因：皮膚活檢。（3）考慮感染原因：大便寄生蟲和蟲卵鏡檢，可疑感染寄生蟲的血清學(xué)試驗，HIV和HTLV-2。（4）考慮胃腸道原因：上胃腸道內(nèi)鏡，小腸鏡或肛腸鏡檢查，血清淀粉酶，乳糜瀉相關(guān)自身抗體的血清學(xué)檢測。（5）考慮結(jié)締組織?。嚎购丝贵w（ANA）或抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）等風(fēng)濕抗體相關(guān)檢查。（6）考慮血管炎：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA），HBV、HCV、HIV、CMV和B19病毒的血清學(xué)檢測。（7）考慮呼吸疾?。河跋駲z查（如肺部CT），纖維支氣管鏡。5．無明確繼發(fā)原因且嗜酸性粒細(xì)胞增多（>1.5×10?9/L）患者，應(yīng)考慮血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴克隆性嗜酸性粒細(xì)胞增多，為確定或排除可能疾病，應(yīng)進(jìn)行以下檢查：①骨髓穿刺涂片分類計數(shù)；②骨髓活檢組織切片病理細(xì)胞學(xué)分析；③FISH或RT-PCR檢測FIP1L1::PDGFRA融合基因；④染色體核型分析；⑤血清肥大細(xì)胞類胰蛋白酶；⑥T細(xì)胞免疫表型分析±TCR基因重排；⑦如果染色體核型分析顯示累及4q12（PDGFRA）、5q31-33（PDGFRB）、8p11-12（FGFR1）、9p24（JAK2）、9q34（ABL1）、13q12（FLT3），或其他酪氨酸激酶基因位點的染色體易位，則應(yīng)采取RT-PCR或RNA測序方法（RNA-seq）確定相關(guān)融合基因。6．如果有可疑嗜酸性粒細(xì)胞增多所致的器官受損，應(yīng)進(jìn)行受累器官的評估。（1）心臟評估：心電圖、心肌肌鈣蛋白和（或）N-末端原腦鈉肽（NT-proBNP）測定與超聲心動圖和（或）心臟MRI（在心肌肌鈣蛋白升高或有心臟損傷的臨床特征情況下）有助于確定是否有心臟受累和（或）器官損傷。（2）肺臟評估：肺功能檢查、肺部影像學(xué)檢查（如肺HRCT）、纖維支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗有助于確認(rèn)患者肺部受累。（3）外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)評估：確認(rèn)嗜酸性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變需要做肌電圖和神經(jīng)活檢。（4）有耳鼻喉癥狀的患者應(yīng)進(jìn)行鼻竇炎、鼻息肉病和感音神經(jīng)性聽力損失評估。（5）確認(rèn)組織嗜酸性粒細(xì)胞增多和嗜酸性粒細(xì)胞導(dǎo)致的器官損傷需做器官活組織檢查（皮膚、肺或肝活組織檢查）并進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢查（IHC）。胃腸道受累的患者應(yīng)做胃、腸鏡檢查和相關(guān)黏膜活組織檢查并做IHC（CD25、CD117和類胰蛋白酶）。確認(rèn)皮膚受累伴嗜酸性粒細(xì)胞性筋膜炎需做深層皮膚活檢和MRI。（6）不明原因的血栓事件應(yīng)記錄為一種嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的組織損害。（7）有終末器官受損的患者，隨訪期間器官功能的監(jiān)測頻度依據(jù)器官受損的嚴(yán)重程度和廣度和（或）嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的惡變來加以決定。三、診斷與鑒別診斷1．引起繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥原發(fā)病的診斷參考相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2．M/LN-eo-TK的診斷與分期?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?]：（1）確定疾病的程度：疾病是否累及骨髓、外周血或髓外疾?。╡xtramedullarydisease，EMD）或均有累及。（2）疾病分期：根據(jù)骨髓和外周血相關(guān)檢查，按現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)?[?10?,?11?,?12?,?13?]確定是慢性期（chronicphase）還是急變期（blastphase）。慢性期骨髓和外周血可表現(xiàn)為骨髓增殖性腫瘤（MPN）或骨髓增生異常綜合征（腫瘤）/骨髓增殖性腫瘤[MDS（N）/MPN]，伴或不伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多，骨髓中也可出現(xiàn)不典型肥大細(xì)胞增殖。急變期（原始細(xì)胞≥20%）骨髓和外周血可表現(xiàn)為急性髓系白血?。ˋML）、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和混合系別急性白血病（MPAL）。迄今尚無類似慢性髓性白血病（CML）加速期（骨髓或外周血原始細(xì)胞10%～19%）的界定。EMD等同為急變期，EMD可表現(xiàn)為髓系肉瘤、T細(xì)胞/B細(xì)胞淋巴瘤，或髓系/T或B淋巴細(xì)胞混合系別急變期疾病。EMD可以單獨存在或與骨髓或外周血受累的慢性期或急變期疾病共存，EMD受累系別可以與骨髓或外周血受累系別不同。（3）確定骨髓或外周血和EMD受累系別：采用免疫表型分析（流式細(xì)胞術(shù)免疫表型分析和/或IHC）確定骨髓或外周血和EMD受累系別。3．特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（iHES）診斷標(biāo)準(zhǔn)?[?3?,?4?,?5?]：①除外以下情況：反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥；淋巴細(xì)胞變異型嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（產(chǎn)生細(xì)胞因子，免疫表型異常的T細(xì)胞亞群）；慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病-非特指（CEL-NOS）；WHO標(biāo)準(zhǔn)可確診的髓系腫瘤（如MDS、MPN、MDS/MPN、AML）伴嗜酸性粒細(xì)胞增多；M/LN-eo-TK。②嗜酸性粒細(xì)胞絕對計數(shù)>1.5×10?9/L，必須至少持續(xù)6個月，且必須有組織受損。如果沒有組織受損，則診斷特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。4．iHES與CEL-NOS的鑒別：CEL-NOS歸屬骨髓增殖性腫瘤，可有非特異性克隆細(xì)胞遺傳學(xué)或分子異常或原始細(xì)胞增加（外周血>2%或骨髓>5%），骨髓細(xì)胞形態(tài)有明顯的巨核細(xì)胞發(fā)育異常，可同時伴有粒系和（或）紅系發(fā)育異常，MF-2或MF-3纖維化。iHES與CEL-NOS的主要鑒別要點見?表1?。表1.特發(fā)性高嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征（iHES）與慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病-非特指（CEL-NOS）的鑒別診斷要點5．M/LN-eo-TK與Ph-likeALL的鑒別：JAK2與其他伴侶基因的融合，例如t（5；9）（q14.1；p24.1）/SSBP2::PAX5和PAX5::JAK2通常是BCR∷ABL1樣B-ALL，而不是M/LN-eo-TK，二者的主要鑒別手段是至少選一個JAK2探針采用FISH方法證實嗜酸性粒細(xì)胞是否有JAK2基因受累，如陽性則診斷M/LN-eo-TK，陰性則診斷Ph-likeALL。四、治療?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?]繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥主要是針對原發(fā)病的治療。原發(fā)性和特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥一般以重要器官受累和功能障礙作為主要治療指征。由于外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對計數(shù)不一定與終末器官受損呈正比，因此，如果沒有明確的器官受累和功能障礙，尚無是否需要治療以及何時開始治療的共識。嗜酸性粒細(xì)胞增多癥治療的目的是降低嗜酸性粒細(xì)胞絕對計數(shù)和減少嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的器官功能受損。1．緊急處理：當(dāng)有嚴(yán)重的或致命性器官受累，特別是心臟和肺，應(yīng)進(jìn)行緊急處理。首選靜脈輸注甲潑尼龍1mg·kg?-1·d?-1，或口服潑尼松0.5～1.0mg·kg?-1·d?-1。如果極度的嗜酸性粒細(xì)胞增多，應(yīng)同時給予別嘌呤醇。1～2周后逐漸緩慢減量，2～3個月減量至最少維持劑量。2．M/LN-eo-TK的治療：（1）PDGFRA和PDGFRB重排患者的治療：慢性期患者首選伊馬替尼，起始劑量為100mg/d，如療效不佳，可加大劑量至400mg/d，直至達(dá)完全臨床、血液學(xué)和分子生物學(xué)緩解?[?3?,?7?,?14?,?15?]。檢測外周血細(xì)胞計數(shù)和白細(xì)胞分類計數(shù)，如果有器官受損應(yīng)同時評估靶器官功能，治療3個月后進(jìn)行細(xì)胞遺傳和分子學(xué)療效評估，如達(dá)到完全血液學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子學(xué)緩解，則進(jìn)入維持治療階段。維持治療方案尚無共識，可繼續(xù)維持原劑量，或改為隔日1次或每周1次給藥，以維持臨床完全緩解及嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)在正常范圍。急變期患者采用伊馬替尼（100～400mg/d）聯(lián)合原發(fā)腫瘤治療方案作為造血干細(xì)胞移植（HSCT）前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進(jìn)行HSCT。已有PDGFRA基因突變（常見突變?yōu)門674I和D842V）和DGFRB基因突變（如C843G）導(dǎo)致伊馬替尼耐藥的報道?[?3?,?7?,?16?,?17?,?18?]。（2）FGFR1重排患者的治療：首選參加臨床試驗，如無合適臨床試驗，慢性期患者可選擇培米替尼（pemigatinib）或米哚妥林、普納替尼、奧雷巴替尼，急變期采用培米替尼（pemigatinib）或米哚妥林、普納替尼、奧雷巴替尼聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進(jìn)行HSCT?[?3?,?7?,?19?,?20?]。（3）ABL1和FLT3重排患者的治療：首選參加臨床試驗，如無合適臨床試驗，ABL1重排慢性期患者可選擇達(dá)沙替尼、尼洛替尼，或阿西米尼（asciminib）、博舒替尼、伊馬替尼和普納替尼，F(xiàn)LT3重排患者可選用吉瑞替尼、米哚妥林、索拉非尼和舒尼替尼，急變期采用上述藥物聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進(jìn)行HSCT?[?3?,?7?,?21?]。（4）JAK2重排患者的治療：首選參加臨床試驗，如無合適臨床試驗，慢性期患者可選用蘆可替尼或菲卓替尼治療，急變期采用上述藥物聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進(jìn)行HSCT?[?3?,?7?,?22?]。3．意義未定（特發(fā)性）嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的治療?[?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?23?]?：（1）一線治療首選潑尼松1mg·kg?-1·d?-1口服，1～2周后逐漸緩慢減量，2～3個月減量至最少維持劑量?[?24?]。若減量過程中病情反復(fù)，至少應(yīng)恢復(fù)至減量前用藥量。完全和部分緩解率為65%～85%。治療1個月后如果嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)>1.5×10?9/L或最低維持劑量>10mg/d，應(yīng)改用二線治療。二線治療藥物選擇包括：①伊馬替尼400mg/d，4～6周后無效則停用；②干擾素?[?3?,?7?]，劑量選擇尚無共識，一般為100～500IU·m?-2·d?-1，一般需數(shù)周后方可起效；③環(huán)孢素A，劑量文獻(xiàn)報道150～500mg/d不等；④硫唑嘌呤，推薦起始劑量為1～3mg·kg?-1·d?-1，肝、腎功能不全患者應(yīng)選用較低起始劑量，依患者臨床和血液學(xué)反應(yīng)調(diào)整劑量；⑤羥基脲0.5～3.0g/d，可單用或與干擾素聯(lián)合使用；⑥單克隆抗體，如Mepolizumab、reslizumab和Alemtuzumab等。（2）支持及手術(shù)治療：對于白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)較高患者，可進(jìn)行細(xì)胞單采術(shù)，抗凝或抗血小板治療具有預(yù)防血栓作用；換瓣手術(shù)可能使心臟瓣膜有損害的患者獲益。五、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)最近MLN國際工作組以培米替尼治療FGFR1重排的M/LN-eo-TK的Ⅱ期臨床試驗FIGHT-203試驗方案為基礎(chǔ)提出了一個M/LN-eo-TK的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)?[?24?]，但該標(biāo)準(zhǔn)尚待以后前瞻性臨床試驗來加以確證。引自：中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組.中國嗜酸性粒細(xì)胞增多癥診斷和治療指南（2024版）[J].?中華血液學(xué)雜志,2024,45(01)：1-7.

該例患者，長期嗜酸性粒細(xì)胞明顯增高，骨髓涂片細(xì)胞形態(tài)學(xué)見大量嗜酸性粒細(xì)胞。但未見活檢病理結(jié)果。因此，補(bǔ)充TCR、Ig，髓系腫瘤基因檢測是十分必要的。當(dāng)然，骨穿對很多患者仍然是較大的精神負(fù)擔(dān)?；颊呔C合考慮，對骨穿檢查不太情愿。因此，考慮到患者IgE明顯增高?？笽gE靶向生物制劑-奧馬珠單抗被當(dāng)?shù)蒯t(yī)生推薦，本人也贊成這樣的臨床嘗試。屬于臨床證據(jù)支持下的探索性用藥。當(dāng)然，我最想表達(dá)的是，真正對嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的明確診斷，需要做大量的篩查。費用也是很高的，如何平衡高昂的檢查費用，與精準(zhǔn)的診治，考驗的不僅僅是醫(yī)生的智慧。

嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils）是免疫系統(tǒng)中的重要組成部分，主要與寄生蟲感染和過敏反應(yīng)有關(guān)。然而，近年來研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞在多種變態(tài)反應(yīng)性疾病中的作用同樣不可忽視。這些疾病不僅包括常見的呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP），還涉及較少見的原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸道疾病（EGID），以及罕見的嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）和高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征（HES）。嗜酸性粒細(xì)胞的生物學(xué)特性嗜酸性粒細(xì)胞是骨髓中生成的一種白細(xì)胞，通常存在于血液和組織中。它們在寄生蟲感染和過敏反應(yīng)中起重要作用。嗜酸性粒細(xì)胞通過釋放多種效應(yīng)分子（如主要堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶和白三烯）來介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病的多樣性嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾?。‥ADs）表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，涉及不同的器官和系統(tǒng)。根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞的病理作用，這些疾病可以分為以下幾類：1、呼吸系統(tǒng)疾病哮喘：特別是嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，與血液和組織中的嗜酸性粒細(xì)胞密切相關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞通過釋放炎癥介質(zhì)，引發(fā)氣道炎癥、粘液分泌增加和氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致哮喘癥狀的加重。慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）：這種疾病常伴有鼻腔和鼻竇的持續(xù)性炎癥，嗜酸性粒細(xì)胞在其中扮演重要角色。研究表明，CRSwNP患者的鼻息肉組織中嗜酸性粒細(xì)胞顯著增多，且這些細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)與組織損傷和纖維化有關(guān)。2、胃腸道疾病嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸道疾?。‥GID）：包括嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎和嗜酸性結(jié)腸炎等，表現(xiàn)為胃腸道的炎癥和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。EGID的癥狀因受累部位不同而異，包括腹痛、腹瀉、嘔吐和消化不良等。3、血管和結(jié)締組織疾病嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）：這種罕見的自身免疫性血管炎以嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)性血管炎為特征。EGPA患者常表現(xiàn)為哮喘、鼻竇炎和多系統(tǒng)受累，包括皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等。高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征（HES）：HES的特點是血液中嗜酸性粒細(xì)胞顯著增多，并可能累及多個器官系統(tǒng)，如心臟、肺、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)。HES的臨床表現(xiàn)多樣，可能包括皮疹、呼吸困難、心衰和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。診斷和治療的進(jìn)展現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展使我們對嗜酸性粒細(xì)胞和相關(guān)疾病的理解大大加深，尤其是在II型炎癥的機(jī)制和生物學(xué)方面。這為靶向治療的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。以下是一些重要的進(jìn)展：診斷技術(shù)的進(jìn)步血液嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)：是診斷和監(jiān)測EADs的重要指標(biāo)。持續(xù)的高嗜酸性粒細(xì)胞（>1.5×10^9/L）需要詳細(xì)的診斷工作，包括排除繼發(fā)性原因（如感染和藥物反應(yīng)）和確定原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞性疾病。組織活檢和免疫組織化學(xué)：用于評估組織中嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤情況，這在診斷EGID和CRSwNP中尤為重要。影像學(xué)檢查：如CT和MRI，可幫助評估疾病的累及范圍和嚴(yán)重程度，特別是在CRSwNP和EGPA的診斷中具有重要意義。生物靶向療法抗IL-5療法：如美泊利單抗（mepolizumab）和貝那利單抗（benralizumab），專門針對嗜酸性粒細(xì)胞，顯著減少哮喘患者的癥狀和急性發(fā)作。這些藥物通過阻斷IL-5的作用，減少嗜酸性粒細(xì)胞的生成和存活，從而減輕炎癥反應(yīng)?？笽L-4/IL-13療法：如度普利尤單抗（dupilumab），對CRSwNP和嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者有顯著療效。這類藥物通過抑制IL-4和IL-13的信號傳導(dǎo)，減少炎癥介質(zhì)的釋放和嗜酸性粒細(xì)胞的活化。傳統(tǒng)治療方法糖皮質(zhì)激素：如潑尼松（prednisone）和倍氯米松（beclomethasone），仍然是EADs的主要治療手段。激素通過抑制免疫反應(yīng)和炎癥介質(zhì)的釋放，有效控制癥狀，但長期使用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。免疫抑制劑：如硫唑嘌呤（azathioprine）和環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide），用于治療嚴(yán)重的EGPA和HES患者。這些藥物通過抑制免疫系統(tǒng)的活性，減少嗜酸性粒細(xì)胞的生成和功能。多學(xué)科協(xié)作由于EADs的異質(zhì)性，建議采用多學(xué)科協(xié)作的診療模式。變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)生、臨床免疫學(xué)家、呼吸科醫(yī)生和胃腸病學(xué)家在診斷和治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用，特別是在識別和管理II型炎癥及其相關(guān)病理方面。未來展望隨著對嗜酸性粒細(xì)胞生物學(xué)和病理機(jī)制的深入研究，未來可能會開發(fā)出更多精準(zhǔn)靶向治療方法。這不僅有助于提高患者的生活質(zhì)量，還將顯著降低疾病負(fù)擔(dān)和醫(yī)療成本。以下是一些可能的發(fā)展方向：新型生物標(biāo)志物：研究新的生物標(biāo)志物，以更準(zhǔn)確地診斷和監(jiān)測EADs。例如，通過檢測血液和組織中的特定蛋白質(zhì)或基因表達(dá)模式，幫助區(qū)分不同類型的EADs。個體化治療方案：根據(jù)患者的具體情況，制定個體化的治療方案。利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等先進(jìn)技術(shù)，識別患者對不同治療的反應(yīng)，從而優(yōu)化治療效果。新型藥物開發(fā)：開發(fā)更多靶向嗜酸性粒細(xì)胞及其相關(guān)炎癥通路的新型藥物。例如，針對IL-33、TSLP等新的炎癥介質(zhì)，設(shè)計特異性抑制劑，以進(jìn)一步減少嗜酸性粒細(xì)胞的活化和炎癥反應(yīng)。結(jié)論總之，嗜酸性粒細(xì)胞在多種變態(tài)反應(yīng)性疾病中的作用不可忽視。作為過敏反應(yīng)科醫(yī)生，我們需要不斷更新知識，掌握最新的診斷和治療進(jìn)展，以更好地服務(wù)患者。通過多學(xué)科協(xié)作和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，EADs的管理將迎來更光明的未來。繼續(xù)研究嗜酸性粒細(xì)胞的病理機(jī)制和開發(fā)新的治療策略，將為患者帶來更大的希望和福祉。

柳絮花粉季節(jié)，過敏患者激增，大家通常將嗜酸性粒細(xì)胞增高與過敏性疾病相聯(lián)系。然而，嗜酸性粒細(xì)胞增多癥實際上是包括非血液系統(tǒng)（繼發(fā)性或反應(yīng)性升高）和血液系統(tǒng)（原發(fā)或克隆性升高）的一組疾病，該組疾病可能伴有嗜酸細(xì)胞浸潤引起的相關(guān)器官功能損傷。一、定義?具體來說，當(dāng)外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對計數(shù)＞0.5×10^9/L，我們臨床可診斷嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（Eosinophilia）。另外，當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞增多滿足以下情況時，滿足診斷高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（Hypereosinophilia,HE），具體包括：①外周血2次檢查（間隔時間在1個月以上）嗜酸性粒細(xì)胞絕對計數(shù)＞1.5×10^9/L；②骨髓有核細(xì)胞計數(shù)嗜酸性粒細(xì)胞比例≥20％；③病理證實組織嗜酸性粒細(xì)胞廣泛浸潤；④發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白顯著沉積（在有或沒有較明顯的組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤情況下）。?二、病因???引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的原因是多種多樣的，如果血常規(guī)提示嗜酸性粒細(xì)胞明顯升高，需要考慮以下可能原因：（1）遺傳性（家族性）HE：發(fā)病機(jī)制不明，常見于兒童，有些患者同時伴有免疫缺陷，沒有繼發(fā)性或克隆性嗜酸性粒細(xì)胞升高的證據(jù)。（2）繼發(fā)性（反應(yīng)性）HE：主要可能原因有：①感染性疾?。杭纳x、病毒（如HIV、單純皰疹病毒、HTLV-2）真菌、細(xì)菌、分枝桿菌感染等；②過敏/變態(tài)反應(yīng)性疾?。喝缦?、特應(yīng)性皮炎、花粉癥、過敏性胃腸炎等；③呼吸道疾病：Lǒeffler綜合征、過敏性支氣管肺曲霉菌病等；④心臟?。簾釒膬?nèi)膜纖維化、嗜酸性粒細(xì)胞性心內(nèi)膜心肌纖維化或心肌炎等；⑤皮膚?。禾貞?yīng)性皮炎、蕁麻疹、濕疹、大皰性類天皰瘡、皰疹樣皮炎、Gleich綜合征等；⑥結(jié)締組織/自身免疫性疾?。貉装Y性腸病、乳糜瀉、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、大皰性類天皰瘡、IgG4相關(guān)疾病、嗜酸性粒細(xì)胞性筋膜炎等；⑦藥物：阿司匹林、非甾體抗炎藥、抗生素、藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀綜合征（DRESS）等；⑧腫瘤：實體瘤、淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病（嗜酸性粒細(xì)胞為非克隆性）、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（嗜酸性粒細(xì)胞為非克隆性）等；⑨免疫系統(tǒng)疾?。焊逫gE綜合征、Omenn綜合征、Wiskott-Aldrich綜合征、IgA缺乏癥等；⑩其他：急性/慢性移植物抗宿主病、實體器官排斥反應(yīng)、木村病等。（3）原發(fā)性（克隆性/腫瘤性）HE：是指嗜酸性粒細(xì)胞起源于血液腫瘤克隆，定名為髓系和淋系腫瘤伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和酪氨酸激酶基因融合（M/LN-eo-TK）。根據(jù)受累基因不同，分為MLN伴PDGFRA重排、MLN伴PDGFRB重排、MLN伴FGFR1重排、MLN伴JAK2重排、MLN伴FLT3重排和MLN?ETV6::ABL1等6個亞型。（3）意義未定（特發(fā)性）HE：查不到上述引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的原發(fā)或繼發(fā)性原因。?三、相關(guān)器官功能損害嗜酸性粒細(xì)胞升高可能伴有的器官受損：器官功能受損，伴顯著的組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和（或）發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白廣泛沉積（在有或沒有較顯著的組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤情況下）且有以下1條及以上：①纖維化（肺、心臟、消化道、皮膚和其他臟器組織）；②血栓形成，伴或不伴栓塞；③皮膚（包括黏膜）紅斑、水腫/血管性水腫、潰瘍、瘙癢和濕疹；④外周或中樞神經(jīng)病變，伴或不伴慢性或反復(fù)神經(jīng)功能障礙?；诖?，患者如果偶然發(fā)現(xiàn)血常規(guī)提示嗜酸性細(xì)胞明顯升高，或者出現(xiàn)了相關(guān)臨床癥狀表現(xiàn)，請不要忽視身體的警示，建議請血液?？漆t(yī)師進(jìn)行相關(guān)檢查及診斷。參考文獻(xiàn)：中國嗜酸性粒細(xì)胞增多癥診斷和治療指南（2024版）

嗜酸性粒細(xì)胞在正常人外周血中約占1%-3%，其絕對計數(shù)低于0.35×109/L。嗜酸粒細(xì)胞異常主要表現(xiàn)為絕對計數(shù)和相對比例增加，根據(jù)其增多的程度分為輕度[(0.35-1.5)×109/L]、中度[(1.5-5.0)×109/L]和重度(>5.0×109/L)。有的患者僅表現(xiàn)為皮損處嗜酸性粒細(xì)胞增加，外周血改變并不明顯。那么究竟有哪些原因可以導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增高呢？本文將帶你一窺門徑。嗜酸性粒細(xì)胞增多的皮膚病一、特應(yīng)性皮炎特應(yīng)性皮炎臨床上以反復(fù)發(fā)作的慢性濕疹樣皮疹為主要表現(xiàn)，伴有顯著的皮膚干燥和瘙癢。皮膚中嗜酸粒細(xì)胞增加是特應(yīng)性皮炎的典型表現(xiàn)，其外周血計數(shù)通常呈中度升高，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。二、藥疹藥疹又稱藥物性皮炎，是藥物通過口服、外用和注射等途徑進(jìn)入人體而引起的皮膚黏膜炎癥的反應(yīng)。最常見的發(fā)疹性藥疹臨床表現(xiàn)為彌漫性鮮紅色斑或半米粒大至豆大紅色斑丘疹。皮膚中嗜酸粒細(xì)胞浸潤是其特征性的表現(xiàn)。三、自身免疫性大皰病大皰性類天皰瘡是由自身免疫反應(yīng)異常引起的細(xì)胞問連接受損最終導(dǎo)致表皮下水皰的一種大皰性皮膚病，患者常伴血嗜酸性粒細(xì)胞增高。皰疹樣皮炎在真皮乳頭中性粒細(xì)胞浸潤處也常發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞，這表明嗜酸粒細(xì)胞在本病中起著某種作用。四、嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征是一組病因不明，以血液和／或骨髓嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增多，組織中大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為特征的疾病。診斷標(biāo)準(zhǔn)為排除繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多后，至少2次外周血嗜酸增多(>1.5×109/L)，或者有明顯的組織中嗜酸增多并伴有癥狀和顯著的外周血嗜酸增多。嗜酸粒細(xì)胞增多性皮炎符合上述標(biāo)準(zhǔn)但不伴內(nèi)臟器官損傷，皮損多形性，如紅斑、丘疹、風(fēng)團(tuán)等，常泛發(fā)全身。五、嗜酸性蜂窩織炎嗜酸性蜂窩織炎又稱Wells綜合征，單發(fā)或多發(fā)，表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性瘙癢或痛性結(jié)節(jié)，表現(xiàn)為特征性急性蜂窩織炎樣皮損，通常有水皰形成，50％患者有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多。目前其病因尚不明確，可能與病毒或真菌感染，昆蟲叮咬和藥物相關(guān)。六、嗜酸性筋膜炎嗜酸性筋膜炎好發(fā)于前臂和小腿伸側(cè)，初起為紅斑、水腫和硬性斑塊，逐漸侵及筋膜而出現(xiàn)皮下硬結(jié)，四肢可發(fā)生攣縮、運動受限，雷諾征少見，末梢血嗜酸增多，晚期筋膜纖維化，似硬皮病。七、嗜酸性脂膜炎嗜酸性脂膜炎為脂膜炎的一種類型．臨床表現(xiàn)與其他脂膜炎相似，以皮下結(jié)節(jié)為主，組織病理可見皮下脂肪有大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，末梢血嗜酸可增多或在正常范圍內(nèi)。糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)應(yīng)用有良效。八、嗜酸性膿皰性毛囊炎嗜酸性膿皰性毛囊炎又名Ofuji病，慢性反復(fù)發(fā)作。經(jīng)典型表現(xiàn)為瘙癢性無菌性毛囊性丘疹膿皰，可聚集成片，分布不對稱，好發(fā)于面部、軀干和上肢。組織病理示毛囊漏斗部膿皰伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，半數(shù)患者末梢血嗜酸性粒細(xì)胞增多。九、其他疾病外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多常可見于各種過敏反應(yīng)性疾病如過敏性鼻炎、哮喘等，此外還見于寄生蟲感染、腫瘤、自身免疫性疾病、蟲咬性皮炎、蕁麻疹等。結(jié)語嗜酸性粒細(xì)胞增多見于多種皮膚病及其他系統(tǒng)性疾病，建議患者及時于皮膚科門診就診以規(guī)范診治，避免錯過最佳治療時間。

1、定義嗜酸性粒細(xì)胞的正常值一般是小于＜0.45×109/L。臨床上，一般將嗜酸性粒細(xì)胞增多定義為：絕對值計數(shù)大于≥0.5×109/L。注：有些醫(yī)生可能會看到嗜酸性粒細(xì)胞的比率增高即判斷為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（正常個體一般＜5%）。但，我們不應(yīng)該采用百分比來定義嗜酸性粒細(xì)胞增多，因為百分比可隨白細(xì)胞總數(shù)和其他白細(xì)胞成分(如，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)的比例而變化。嗜酸性粒細(xì)胞增多：大多數(shù)臨床實驗室采用嗜酸性粒細(xì)胞≥0.5×109/L嗜酸性粒細(xì)胞增多癥：嗜酸性粒細(xì)胞≥1.5×109/L。嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilicsyndrome,HES)：嗜酸性粒細(xì)胞≥1.5×109/L（間隔至少1個月的2次檢測均如此），加上嗜酸性粒細(xì)胞增多所致器官功能障礙。2嚴(yán)重程度根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)分4度：輕度：0.5–1.5×109/L中度：1.5–5.0×109/L重度：＞5.0×109/L極重度：＞20.0×109/L3嗜酸性粒細(xì)胞增多的病因輕度嗜酸性粒細(xì)胞增多在很多即使是沒有任何癥狀的孩子也比較常見，通常是偶然發(fā)現(xiàn)的，短暫的存在，如果不是持續(xù)性存在，沒有太大的臨床意義。如果由持續(xù)性的重度及以上嗜酸性粒細(xì)胞增多癥或者出現(xiàn)了一些危險信號體征情況的話，需要?？七M(jìn)一步尋找病因。常見原因●過敏性疾病如：哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎。這些是輕度至中度嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的最常見原因。藥物過敏：最常見于抗生素、非甾體抗炎藥和抗癲癇藥。但可由幾乎任何處方或非處方藥物、草藥或膳食補(bǔ)充劑引起?！駛魅静〖纳x（如類圓線蟲病、旋毛蟲病、絲蟲病、弓首線蟲病、血吸蟲病、鉤蟲）。寄生蟲感染中嗜酸性粒細(xì)胞增多通常從發(fā)病時就存在。體外寄生蟲(如疥瘡、蠅蛆病)患有異食癖的兒童有可能攝入動物糞便中的弓首線蟲，那些赤腳在沙土中玩耍的兒童可能會出現(xiàn)皮膚幼蟲移行癥。包括類圓線蟲和弓首線蟲在內(nèi)的一些寄生蟲是世界范圍內(nèi)的地方病，無論旅行史如何，都應(yīng)予以考慮。但通常在細(xì)菌和病毒感染中，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)通常是被抑制的。罕見原因●腫瘤疾病原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征急性或慢性嗜酸性白血病其他髓系腫瘤(如慢性髓系白血病、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥)淋巴惡性腫瘤●免疫疾病免疫缺陷(例如，DOCK8缺陷、高IgE綜合征、Omenn綜合征)自身免疫性疾病和特發(fā)性疾病(如結(jié)節(jié)病、炎癥性腸病、IgG4疾病、其他結(jié)締組織疾病)●嗜酸性細(xì)胞疾病特發(fā)性嗜酸細(xì)胞增多綜合征伴有多血管炎的嗜酸性肉芽腫病嗜酸性胃腸疾病●其他原因輻射暴露膽固醇栓塞腎上腺功能減退白介素-2治療4嗜酸性粒細(xì)胞增多怎么辦？持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，并不常見。如果輕度嗜酸性粒細(xì)胞升高（＞0.5×109/L），持續(xù)超過3-6個月以上，需要注意尋找原發(fā)病因。若無癥狀，可每6個月左右復(fù)查一次。中度嗜酸性粒細(xì)胞升高（1.5–5.0×109/L），持續(xù)超過1個月以上，以及重度嗜酸性粒細(xì)胞增高（＞5.0×109/L），需要立刻進(jìn)行病因方面的檢查，以及轉(zhuǎn)入專科診治。而極重度嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，則需要住院檢查，盡快查明病因，并且監(jiān)測有無臟器損害等情況。提示需要緊急評估或轉(zhuǎn)診的危險信號：包括急性發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、器官腫大或器官功能障礙。兒童期嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，通常是繼發(fā)于另一種疾病的反應(yīng)性增高，而不是原發(fā)性白細(xì)胞異常。因此只有查明原發(fā)病因之后，針對原發(fā)病因進(jìn)行治療，才會得到緩解。