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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述靜脈導(dǎo)管缺如是一種罕見的先天畸形，孕早期(11~13+周)研究報道，發(fā)生率為1/2532。二、胚胎發(fā)育與畸形特征正常情況下，臍靜脈輸送含氧量高的血液，部分通過靜脈導(dǎo)管經(jīng)下腔靜脈、右心房、卵圓孔射入左心房。部分臍靜脈血通過與左門脈相連營養(yǎng)肝，經(jīng)肝靜脈、下腔靜脈入右心房。靜脈導(dǎo)管至產(chǎn)后1~2天保持開放狀態(tài)，產(chǎn)后6~7天，32%的靜脈導(dǎo)管閉合，產(chǎn)后17~18天，89%閉合。在胚胎時期，存在著左、右臍靜脈及左、右卵黃靜脈，右臍靜脈和左臍靜脈近心段，在胚胎發(fā)育過程中退化。卵黃靜脈形成肝竇網(wǎng)，殘存部分形成胃區(qū)肝門靜脈系統(tǒng)的大部分。左臍靜脈遠心端與肝竇溝通，形成靜脈導(dǎo)管。原始靜脈的退化異常和新生血管未發(fā)育或未吻合，可導(dǎo)致靜脈導(dǎo)管缺失。靜脈導(dǎo)管缺失胎兒，臍靜脈主要通過以下方式連接:肝內(nèi)分流(臍靜脈與門靜脈相連接)、肝外分流(臍靜脈直接與體循環(huán)相連:臍靜脈在肝上方直接連于下腔靜脈，臍靜脈在肝下方直接連于下腔靜脈，通過臍周靜脈引流，臍靜脈直接連于髂靜脈，臍靜脈直接連于右心房)。部分病例可因某種原因，在胎兒生長發(fā)育過程中的某一階段，出現(xiàn)靜脈導(dǎo)管閉鎖，臍靜脈血流經(jīng)門靜脈循環(huán)回流入右心房。靜脈導(dǎo)管常合并心擴大、水腫和門靜脈發(fā)育不良或缺如。多篇文獻報道了86例靜脈導(dǎo)管缺如病例，肝內(nèi)分流28例，肝外分流57例，肝內(nèi)、外分流合并心擴大者分別為3例和46例，水腫者分別為10例和14例，門靜脈發(fā)育不良或缺如1例和14例。靜脈導(dǎo)管缺失合并其他異常:非整倍體染色體異常、局灶性肝壞死/鈣化、膈疝、輸尿管梗阻、顏面部畸形、Noonan綜合征、心畸形等。三、超聲特征1.上腹部橫切面?二維和彩色多普勒檢查均不能顯示靜脈導(dǎo)管，脈沖多普勒檢查不能檢測到靜脈導(dǎo)管血流頻譜。2.臍靜脈走行異常(1)臍靜脈進入胎兒腹腔后：進入肝與門靜脈相連，由于靜脈導(dǎo)管缺如，所有臍靜脈血均經(jīng)門靜脈循環(huán)，最后回流入右心房，肝內(nèi)門靜脈較正常增粗。(2)臍靜脈進入胎兒腹腔后：在肝表面或穿入肝表面行走，然后進入肝上段下腔靜脈或直接進入右心房。(3)臍靜脈進入胎兒腹腔后：臍靜脈與胎兒腹壁靜脈相連，腹壁靜脈擴張，呈蜘蛛足狀。(4)臍靜脈進入胎兒腹腔后：臍靜脈不向上行走，而是向下行走，匯入下腔靜脈或髂靜脈，使下腔靜脈、髂靜脈擴張。3.靜脈導(dǎo)管閉鎖者?二維可顯示強回聲的靜脈導(dǎo)管，但彩色多普勒血流顯像不能檢出血流信號，亦不能檢出靜脈導(dǎo)管血流頻譜。4.靜脈導(dǎo)管缺如合并肝外分流者?重點觀察門靜脈系統(tǒng)情況，部分病例會合并門靜脈系統(tǒng)缺如或發(fā)育不良。四、臨床處理及預(yù)后肝內(nèi)分流者，臍靜脈血直接灌注肝，造成肝高灌注及門靜脈高壓，這將導(dǎo)致肝細胞損害、血漿蛋白合成及分泌功能受損。肝外分流者，出現(xiàn)心力衰竭、胎兒水腫、產(chǎn)后肝功能異常等發(fā)生的概率增高。靜脈導(dǎo)管缺失的預(yù)后與是否合并其他畸形、染色體異常、臍靜脈分流的方式有關(guān)。據(jù)多篇文獻報道共110例靜脈導(dǎo)管缺失胎兒，40%合并其他嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形或染色體異常，預(yù)后不良;單發(fā)靜脈導(dǎo)管缺失的64例(58.2%，64/110)，存活并預(yù)后良好的43例(67.2%，43/64)。?根據(jù)《胎兒畸形產(chǎn)前診斷學(xué)》內(nèi)容編輯?????2024年09月02日
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李躍東主治醫(yī)師 深圳婦兒醫(yī)院 小兒外科 臍膨出（exomphalos或omphalocele)是一種腹壁缺損的先天性畸形，是由于胚胎在6~10周時腹中部臍周腹壁發(fā)育缺陷，在臍孔周圍發(fā)生皮膚、肌肉和筋膜缺損，使胎兒生理性中腸疝延遲消失甚至不消失，腹腔內(nèi)容物突出于臍帶內(nèi)腹壁外，突出物表面覆蓋腹膜、羊膜或臍帶華通膠，臍帶與疝囊相連。這些突出內(nèi)容物被腹膜及臍血管包圍，突出的內(nèi)臟一般為小腸，嚴(yán)重的肝、胃等都可以疝入臍腔。臍膨出示意圖臍膨出（exomphalos或omphalocele)是一種腹壁缺損的先天性畸形，是由于胚胎在6~10周時腹中部臍周腹壁發(fā)育缺陷，在臍孔周圍發(fā)生皮膚、肌肉和筋膜缺損，使胎兒生理性中腸疝延遲消失甚至不消失，腹腔內(nèi)容物突出于臍帶內(nèi)腹壁外，膨出物表面覆蓋腹膜、羊膜或臍帶華通膠，臍帶與疝囊相連。這些突出內(nèi)容物被腹膜及臍血管包圍，突出的內(nèi)臟一般為小腸，嚴(yán)重者的肝、胃等都可以疝入。孕期超聲可于孕12周時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腹部膨出包塊橫徑＞7mm，頭臀長＞44mm要考慮臍膨出的可能，臍膨出可于孕12周超聲確診。超聲是腹壁缺損首選檢查，可以提供缺損大小、疾病鑒別(有無囊膜覆蓋)、仙出物性質(zhì)(有無肝臟)及所占比例、胎兒腹腔發(fā)育情況(腹圍)、生長發(fā)育有無遲緩，有無合并畸形、羊水量等信息。既往臍膨出的治療不盡滿意，死亡率較高，但隨著新生兒科、新生兒外科、產(chǎn)前診斷、麻醉科等學(xué)科的發(fā)展，目前該疾病的生存率大于97%。1.臍膨出多于孕12周發(fā)現(xiàn)，并不可怕，并非不可救治，生存率大于97%臍膨出通常在孕期通過超聲檢查被發(fā)現(xiàn)，尤其是在孕12周以后，隨著胎兒的成長和腹壁組織的逐漸發(fā)育，腹壁缺損和突出的臟器變得更加明顯。然而，這一發(fā)現(xiàn)并不意味著災(zāi)難的降臨?，F(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)已經(jīng)能夠很好地處理臍膨出，尤其是在不合并其他嚴(yán)重畸形的情況下，患兒的生存率可以高達97%以上。因此，孕婦和家屬無需過度恐慌，應(yīng)積極配合醫(yī)生的治療建議。2.臍膨出不合并染色體異常、嚴(yán)重心肺畸形以及其他重大畸形的情況下，在醫(yī)學(xué)意義上是可以繼續(xù)妊娠臍膨出的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括染色體異常、孕期感染、藥物暴露等。然而，并非所有臍膨出的胎兒都伴有嚴(yán)重的染色體異常或心肺畸形。在排除這些嚴(yán)重并發(fā)癥的情況下，從醫(yī)學(xué)角度來看，是可以繼續(xù)妊娠的。這要求醫(yī)生在產(chǎn)前進行詳細的檢查和評估，確保胎兒的整體健康狀況，并制定相應(yīng)的治療計劃。若未合并染色體異常和(或)嚴(yán)重心肺畸形，存活率高，目生活質(zhì)量類同正常兒童，合并一種或多種畸形時，存活率顯著降低。胎兒臍膨出小于28周合并染色體異常和（或）嚴(yán)重多發(fā)畸形，可選擇終止妊娠。未合并染色體異常和(或)嚴(yán)重心肺畸形時，存活率可高達97%。3.大多數(shù)婦產(chǎn)科、兒科醫(yī)師對臍膨出認(rèn)識不夠，需要?？频男律鷥和饪漆t(yī)師產(chǎn)前介入由于臍膨出是一種相對少見的疾病，既往死亡率高，加上當(dāng)?shù)夭⒉荒荛_展手術(shù)治療，故許多產(chǎn)前診斷、婦產(chǎn)科和兒科醫(yī)師對臍膨出的預(yù)后了解不夠深入，對其治療、預(yù)后的認(rèn)知仍停留在上個十年的時代，因此，在產(chǎn)前檢查和診斷過程中，需要?？频男律鷥和饪漆t(yī)師的介入，產(chǎn)前新生兒外科醫(yī)生能夠準(zhǔn)確評估胎兒的病情，并制定個性化的治療方案。這不僅有助于提高診斷的準(zhǔn)確性，還能為患兒爭取到最佳的治療時機。一般情況下?？苾和嗅t(yī)院或者婦產(chǎn)科專科醫(yī)院會設(shè)立獨立的新生兒外科提供?？漆t(yī)療咨詢。4.發(fā)現(xiàn)臍膨出需要做什么？a)常規(guī)NT檢查，注意胎兒頸部透明層厚度，超過2.5及以上，需要注意排查其他染色體問題。b)臍膨出胎兒最重要的3項檢查：1.18-22周之間可以做羊水穿刺，排查胎兒重要染色體問題。羊水檢查包括以下項目：1、染色體核型；2.基因芯片；BWS甲基化；4、全外顯（經(jīng)濟條件允許下）。2.20-24周之間進行四維大排畸彩超檢查。3.24-28周可以做心臟彩超檢查，排查先天性心臟病。c)常規(guī)檢查：32周開始，每周需要進行檢查和胎心監(jiān)護各一次。5.臍膨出的治療方案臍膨出的治療方法主要包括手術(shù)治療和保守治療：手術(shù)治療：絕大部分患兒需生后限期手術(shù)（并非生后即刻手術(shù)，一般生后24-48h完善相關(guān)心肺檢查，待新生兒循環(huán)轉(zhuǎn)環(huán)后手術(shù)干預(yù)，這樣可以降低肺動脈高壓的發(fā)生率），手術(shù)是將膨出的臟器回納入腹腔并進行腹壁肌層、皮膚修補。手術(shù)方法包括一期修補法（直接修補、筋膜修補等）、二期修補（一期僅僅行soil帶修補，術(shù)后1~2周腹壁修補）、分期修補法（一期直接修補后一年之后修補缺損腹部肌層）等，具體方法需根據(jù)患兒腹壁發(fā)育、臍膨出大小等綜合衡量。保守治療：對于全身情況差、腹壁發(fā)育極差、心肺功能差、有明顯合并癥等的患兒，可行保守治療。保守治療包括使用結(jié)痂劑使囊膜干燥結(jié)痂，待其自然愈合后再行腹壁肌層修補術(shù)。6．臍膨出往往能夠獲得良好的預(yù)后，預(yù)產(chǎn)婦家庭需要更多心理幫助目前醫(yī)學(xué)技術(shù)為臍膨出的治療提供了多種方案，包括手術(shù)修復(fù)腹壁缺損、保護突出的腹腔臟器等。在經(jīng)驗豐富的醫(yī)療團隊和手術(shù)技術(shù)的支持下，許多患兒能夠在出生后接受到有效的治療，大多數(shù)都能獲得良好的預(yù)后。這些成功案例不僅增強了醫(yī)生和家庭的信心，也證明了臍膨出并非不可戰(zhàn)勝的難題。然而，面對孩子的這一疾病，預(yù)產(chǎn)婦家庭往往要經(jīng)歷一系列的心理波動。從最初的震驚、否認(rèn)，到隨后的焦慮、恐懼、內(nèi)疚和自責(zé)，這些負面情緒可能像沉重的包袱一樣壓在他們心頭。他們不僅要面對孩子的健康問題，還要應(yīng)對社會輿論、親友詢問以及未來不確定性的壓力。這些心理挑戰(zhàn)如果不得到及時有效的處理，可能會對家庭關(guān)系、親子關(guān)系乃至整個家庭的心理健康造成長期的不良影響，為預(yù)產(chǎn)婦家庭提供心理支持顯得尤為重要。為了更好地服務(wù)臍膨出患兒及其家庭，深圳市婦幼保健院成立了臍膨出多學(xué)科診療團隊（胎兒結(jié)構(gòu)畸形MDT）。該團隊由產(chǎn)前診斷中心（母胎醫(yī)學(xué)中心）、產(chǎn)科、新生兒科、兒外科/新生兒外科、手術(shù)麻醉科等多個科室的專家組成，具備強大的綜合診療能力。從產(chǎn)前診斷、評估到產(chǎn)后治療、康復(fù)，團隊為患兒提供全流程、全方位的服務(wù)。這不僅提高了治療效率和質(zhì)量，還減輕了患兒家庭的經(jīng)濟和心理負擔(dān)。結(jié)語臍膨出雖然是一種前腹壁畸形，但并不可怕。通過及時的產(chǎn)前檢查、準(zhǔn)確的診斷和專業(yè)的治療，大多數(shù)患兒都能獲得良好的預(yù)后。同時，我們也呼吁廣大孕婦和家屬保持積極的心態(tài)，相信醫(yī)學(xué)的力量，與醫(yī)生共同努力，為患兒的健康和未來保駕護航。特別提示：臍膨出目前有公益組織在幫助全國的臍膨出寶寶，搜索“關(guān)愛臍膨出孩子”微信公眾號，另有微信群提供治療和心理輔導(dǎo)。2024年07月18日208
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述Galen靜脈血管瘤，由于動靜脈畸形導(dǎo)致Galen靜脈呈瘤樣擴張，但多在晚孕期(32孕周后)才能檢出。Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形可分為新生兒、嬰兒、兒童和成人4個年齡組。新生兒組主要表現(xiàn)為嚴(yán)重心衰和顱骨雜音；嬰兒組表現(xiàn)為輕度心衰、顱骨增大及顱骨雜音；兒童及成人組表現(xiàn)為頭痛、嗜睡、腦積水、抽搐、智力下降。Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形多見于新生兒及嬰兒，嬰幼兒及兒童約占90℅，成人約占10℅。二、病因病理Galen靜脈，即大腦大靜脈，很短，長1cm，位于胼胝體和丘腦的后下方，由兩側(cè)大腦內(nèi)靜脈匯合則成，向后匯入直竇，Galen靜脈管壁薄弱，容易受損傷，先天性Galen靜脈血管瘤，為一種少見的散發(fā)性血管畸形。多在晚孕期(32孕周后)才能檢出。由于沒有正常的大腦大靜脈和直竇缺如，畸形通過大腦鐮竇向上矢狀竇回流，該靜脈不匯集正常腦組織的靜脈回流，動靜瘺口可為單個或多個。Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形可分為真性Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形和假性Galen大腦大靜脈動脈瘤樣擴張。前者與血管胚胎異常發(fā)育有關(guān)，根據(jù)瘺口的位置分為脈絡(luò)膜型和壁型。后者主要是中腦動靜脈畸（AVM）或腦膜動靜脈瘺（AVF）與大腦大靜脈相連，靜脈流出道狹窄或閉塞導(dǎo)致該靜脈病。Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形可壓迫大腦導(dǎo)水管，導(dǎo)致顱高壓癥狀，引起腦脊液循環(huán)和吸收障礙，產(chǎn)生梗阻性腦積水。由于出現(xiàn)“盜血”現(xiàn)象，易使周圍腦組織缺血，造成腦梗死；同時“盜血”使大量動脈血未經(jīng)正常腦組織循環(huán)直接經(jīng)動靜脈瘺口流入腦靜脈竇，從而使心負荷及博出量增大，心輸出量為正常的3-4倍，造成充血性心力衰竭。這種病人常見頭顱增大，頭皮血管擴張，可聞及顱內(nèi)雜音及頭皮血管雜音，肝脾可腫大。三、超聲表現(xiàn)Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形的診斷主要依靠腦血管造影、CT掃描、核磁共振掃描（MRI及MRA）、經(jīng)顱多普勒超聲等影像學(xué)檢查。1.胎兒頭部在丘腦平面橫切時?近中線區(qū)、第三腦室后方、丘腦后下方探及一橢圓形無回聲囊性結(jié)構(gòu)，囊壁薄而光滑，形態(tài)規(guī)則。2.彩色多普勒?可顯示囊性無回聲內(nèi)彩色血流，脈沖多普勒出現(xiàn)高速低阻的頻譜。與其他腦內(nèi)中線或中線旁囊腫(如蛛網(wǎng)膜囊腫、腦穿通囊腫、第三腦室擴張等)的鑒別主要依靠彩色多普勒，單純從二維超聲特征有時很難將其區(qū)分。3.瘤體較大時?可壓迫中腦水管而出現(xiàn)腦積水聲像。4.伴有充血性心力衰竭時?可有心臟擴大、胎兒水腫聲像。四、治療原則?Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形是特殊位置的動靜脈畸形，死亡率及致殘率高，常伴有心功能不全。此病治療關(guān)鍵是栓塞動靜脈瘺口，避免損傷引流靜脈。目前此病治療方法分為手術(shù)和非手術(shù)治療2種，手術(shù)治療包括：1.供血動脈結(jié)扎術(shù)。2.動靜脈畸形切除術(shù)。3.血管內(nèi)栓塞。4.立體定向夾閉供血動脈。非手術(shù)療法有放射治療。2023年11月30日147
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 1.14q12重復(fù)?此條帶內(nèi)的重復(fù)，在某些情況下可延伸至相鄰條帶p11.2和p13.1,其表型有癲癇、精神發(fā)育遲滯以及輕度面部畸形。在14q的28.7Mb處有FOXG1基因，該基因的另一個拷貝是核心表型的致病基因（該基因在其他方面與Rett樣綜合征有關(guān)）。大部分變異是新發(fā)，也有從父母易位的染色體異常分離而來的。2.14q末端重復(fù)?該大片段的重復(fù)表現(xiàn)為生長遲緩、發(fā)育遲緩和面部畸形。在近端著絲粒染色體末端重復(fù)的情況下,首先要考慮親本倒位的可能性，報道的幾例患兒分別攜帶14q31.3qter重復(fù)和14q24qter重復(fù)。???根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年10月08日156
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 染色體重復(fù)病例非常多,但與同等位置缺失的病例相比，重復(fù)導(dǎo)致的病例比例要少的多。由于重復(fù)引起的劑量效應(yīng)，稱三倍劑量過多或三倍劑量敏感,與缺失導(dǎo)致的單倍劑量不足正好相反。對于較大的經(jīng)典重復(fù)，有時用部分三體這個說法。有些重復(fù)確實有一個相反類型的缺失；如果沒有報道該相反類型缺失的區(qū)域有致病性，這則這些區(qū)域就沒有單倍劑量不足問題。1.1p21.2p13.2重復(fù)研究者回顧了該區(qū)域罕見或唯一的1p重復(fù)的異質(zhì)性片段，主要有p11p13、p13.3p22.1、p21p3、p21.2p32、p22.3p32.3、p34p31、p34.1p34.3和p36.3pter，這些重復(fù)都沒有特別的分子核型特征。有人描述了一例新發(fā)變異的10.4Mb的缺失病例，缺失位于p21.1p13.2區(qū)域?；颊呤且粋€輕微畸形和發(fā)育滯后的青少年。位于處的鉀電壓門控通道基因KCNA3，是導(dǎo)致疾病的眾多可能候選基因之一。2.1p36.11重復(fù)這是一個約190kb重復(fù)的新發(fā)突變病例。該重復(fù)片段內(nèi)有一個Coffin-Siris綜合征的致病基因AR1D1A。該患兒嚴(yán)重發(fā)育遲緩,面部畸形，四肢軸后六指/趾畸形（Coffin-Siris綜合征，小指發(fā)育不良）。3.1p36.12重復(fù)該重復(fù)區(qū)域內(nèi)有比較重要的基因WNT4；該基因作用于Xp21區(qū)域的DAX1基因，導(dǎo)致46,XY,dup⑴p36攜帶者出現(xiàn)性反轉(zhuǎn)。僅DAXI基因的重復(fù)，也會導(dǎo)致類似的性反轉(zhuǎn)。4.1p36.22p36.21重復(fù)生理表型為“局部性面部皮膚發(fā)育不全3型”，也稱Setleis綜合征；其特征是面部病變部位萎縮和其他面部畸形，以及毛發(fā)異常生長。缺失是非重復(fù)性的,且大小不同;重復(fù)（或在某些情況下有三倍重復(fù)）片段是1.3Mb。該片段內(nèi)沒有任何致病基因;在接近該片段的最近段，有個MFN2基因，是一個標(biāo)志性基因（如果發(fā)生，則是一種CMT神經(jīng)病變的致病原因）。到目前為止，在報道該重復(fù)片段病例中，大多數(shù)的表型特征是發(fā)育遲緩；但也有智力正常的Selleis綜合征患者，他父親是表型正常（非嵌合體）的重復(fù)片段的攜帶者。5.1q12q22,1ql2q23重復(fù)有人報告了一例患兒，15個月時發(fā)育是滯后，最初懷疑是Turner綜合征的畸形嬰兒，檢查后發(fā)現(xiàn)是攜帶了一個1q12q22重復(fù)并延伸至近端斷點，位于1q12異染色質(zhì)區(qū)域。一個相似的病例是一個新生兒，經(jīng)典核型（未經(jīng)分子檢測）結(jié)果是1q12q23重復(fù)，表型為橫膈疝和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。這些重復(fù)包括1q21.1片段，都是新發(fā)變異。6.1q12q31重復(fù)有人報告了一例該區(qū)域非常大的（50Mb）重復(fù)片段，約為長臂長度的40%，是一個妊娠23周的多發(fā)畸形胎兒。該作者回顧了多種lq重復(fù)的產(chǎn)前診斷的病例，幾乎都選擇了終止妊娠，而活產(chǎn)兒僅能存活幾分鐘或者幾天。更大的重復(fù)為1q21qter，長度為100Mb，也導(dǎo)致了多個嚴(yán)重的、致命的畸形。7.1q21.1重復(fù)1q21.1處的典型重復(fù)是1.35Mb，是位于1號染色體長臂的147.0-148.4Mb位置；有人指出，位于1號染色體長臂的147.1-147.9Mb位置的800kb的特異序列，才是最重要的區(qū)域。1.35Mb的片段包括大量的側(cè)翼段重復(fù)，推測對表型沒有影響。這種重復(fù)的表現(xiàn)型有智力遲鈍，或至少是邊緣認(rèn)知功能以及自閉癥。有人測量了語言智商得分，平均值為80.5分,范圍為62~105分；非語言智商得分為86.0，范圍是57~123分。這些數(shù)字與非攜帶者父母和兄弟姐妹的得分（語言得分是108.3分，范圍在77~128分；非語言得分是111.4分，范圍是89~140分）相比，該片段重復(fù)雜合子的智商下降了25~28分。該區(qū)域缺失導(dǎo)致小頭畸形，重復(fù)導(dǎo)致了大頭畸形；大腦掃描可能顯示白質(zhì)體積減小。有分析認(rèn)為，該重復(fù)增加了精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險，并認(rèn)為基因BCL9、GJA8、PDZK1和PRKAB2是這些表型的候選基因。有人還發(fā)現(xiàn)了一系列的心臟缺陷(與Fallot四聯(lián)癥有特定的關(guān)聯(lián)),可能與GJA5基因的三倍過量有關(guān)。在一篇綜述中（父母都做了檢測）的患者，除了一例外,其他所有的患者都是家系遺傳；當(dāng)然，他們有不完全外顯和表型多變，使解釋和咨詢復(fù)雜化；一個重要原因很可能是基因組中的其他位置的CNV變異起了作用。有人報道了一個更大片段的重復(fù)，位于1q21.1q21.2區(qū)域，大小為5Mb，同時伴隨16p11.2缺失。該攜帶者兒童的表型不僅是簡單的多種表型的組合，其表現(xiàn)的更為嚴(yán)重的起因，與多處的第2次打擊有關(guān)。1q21重復(fù)遺傳自父親，16p11.2缺失遺傳自母親。父親患有精神病和輕度智力缺陷，母親患有抑郁癥。另一例是1q21.1q44區(qū)域更大的重復(fù)，患兒有難治性癲癇的非畸形的兒童，該兒童接受了一部分額葉的手術(shù)切除，在腦組織中發(fā)現(xiàn)了該重復(fù)片段（嵌合）。在影像學(xué)上及組織病理學(xué)上，都發(fā)現(xiàn)了大腦皮層發(fā)育異常。AKT3基因缺失(見下面的1q43q44重復(fù)），可能是導(dǎo)致大腦缺陷的原因。在血液或唾液中沒有發(fā)現(xiàn)該重復(fù)。異?？赡馨l(fā)生在胚胎發(fā)育早期的神經(jīng)外胚層組織的有絲分裂中，且僅限于這個細胞系。還有一例1q21.1的三體的病例報道。8.1q23.3重復(fù)首先報道的是一個家族三代中均有該片段重復(fù)，祖父、父親和一個孩子，推測該拷貝數(shù)變異是良性的；但在第2個孩子身上，該重復(fù)片段再次發(fā)生了重復(fù)，產(chǎn)生了1q23.3的“四體”。該重復(fù)區(qū)域包括2個基因，MPZ和SDHC。由于MPZ基因過量(注釋：該基因突變是CMT1B型的常見原因)表達，這個嬰兒出現(xiàn)了嚴(yán)重的(CMT)神經(jīng)病變。該位置“四體”反映了這個家族的1號染色體上發(fā)生了第2次非等位基因同源性重組機制（NAHR）,第1次NAHR不知道是多少代以前發(fā)生的。9.1q32.1q44重復(fù)這片段重復(fù)很大，在經(jīng)典細胞遺傳學(xué)中很容易檢測到，估計為42Mb大小。臨床表型有獨特的面部畸形，尤其是顱面骨發(fā)育不良，伴隨著發(fā)育遲緩。10.1q43q44重復(fù)這是在一個患兒身上發(fā)現(xiàn)的新發(fā)變異的病例，表現(xiàn)為巨腦回和發(fā)育延遲。重要的是該重復(fù)區(qū)域內(nèi)的AKT3基因有重要作用，它是參與生長調(diào)控通路PI3K的成員；該基因的缺失導(dǎo)致小腦畸形（前文1q44q45缺失）。根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年10月03日485
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2023年09月29日626
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 作為智人，我們是進化的受害者，至少在15q近端缺失方面如此。15q11.2q13.3區(qū)域是“最近”(大約不到100萬年前)嵌入了重組片段，這些片段容易誘發(fā)非等位同源重組。令人感興趣的有5個主要部分，即斷點1到5(BP1~BP5)。BP1~BP2與Bumside-Butler綜合征有關(guān)；BP2~BP3缺失是大多數(shù)Prader-Willi/Angelman缺失的原因；BP4~BP5則含蓋了15q13.3缺失綜合征的一部分。15q11.2q13.3區(qū)域包括某些“大腦基因”；不平衡易位常伴隨自閉癥。1.15q11.2缺失即Bumside-Butler綜合征，也稱15q11.2BP1~BP2微缺失綜合征。最小缺失區(qū)域也包含NIPA1、NIPA2、CYFIP1和TUBGCP5基因。盡管缺失片段大小不同(從0.25到1.5Mb,最常見的是0.5Mb)，但只有這4個基因發(fā)生了丟失。這4個基因中的任何1個都可能與缺失導(dǎo)致的神經(jīng)行為表型有關(guān)。原來認(rèn)為該片段不受遺傳印記影響，但在TUBGCP5中檢測到來源于親本的甲基化差異，則表明可能有親本來源效應(yīng)。背景人群攜帶率可能高達0.25%(400人中有1人)，在神經(jīng)行為表型中，大約是0.57%。臨床表現(xiàn)很大程度上局限于神經(jīng)認(rèn)知/行為/精神表型：學(xué)習(xí)受到影響，特別是在閱讀和寫作方面。常見的還有注意缺陷和多動，也可能是對立違抗癥，是自閉癥兒童最常見的細胞遺傳學(xué)疾病之一；還有精神分裂癥的風(fēng)險。這種染色體失衡是不完全外顯的微缺失/CNV異常的典型例子。通常是一種遺傳性缺失(80%~85%)，但50%的父母不患??；其余均為新發(fā)病例?，F(xiàn)在認(rèn)為，估計的10%外顯率可能偏低，且可能與根據(jù)患者表型評估的嚴(yán)格程度有關(guān)，換言之，如果觀察到父母有微弱神經(jīng)行為障礙的信息，外顯率可能會更高。當(dāng)然，也有人反對過度解釋致病性。2.15q11.2q13.1缺失即Prader-Willi（PWS）和Angelman綜合征（AS），是由該區(qū)域缺失引起的，主要是與PWS/AS區(qū)域罕見的丟失有關(guān)，也可能是由不平衡易位的傳遞或涉及15號染色體倒位引起的。平衡相互易位的男性攜帶者，其中一個斷點位于15ql3區(qū)域，可遺傳不平衡補體生育缺失PWS的孩子；女性攜帶者可以有缺失AS的孩子。與易位的其他染色體相關(guān)的不平衡相比，可能會產(chǎn)生額外的影響，如一個兒童表現(xiàn)出AS和1P36缺失綜合征的特征，是由這2個區(qū)段的三級單體導(dǎo)致的，母親是平衡易位攜帶者。部分PWS病例是由于Y染色體與15號染色體易位，且在Yp和15ql2ql3處出現(xiàn)斷裂點，PWS區(qū)域缺失,由核型為45型,der(Y),t(Y;15)導(dǎo)致的。反向插入15號染色體的雜合子祖母有攜帶者兒子，遺傳給患PWS的孫子；還有個攜帶者女兒遺傳給患AS的孫子。PWS/AS區(qū)域的丟失，可能是由于新發(fā)重排引起的，如報道過一個兒童是帶易位t(15;19)(ql2;pl3.3)的PWS患兒。3.15q13.3缺失是在BP4和BP5之間的缺失。較大的（4Mb）缺失可以包括BP3~BP5，較小的缺失可限制在BP4和BP5中。相關(guān)表型本質(zhì)上是神經(jīng)精神病的表現(xiàn)。各種臨床表現(xiàn)的比例不同，智力殘疾為58%，癲癇為28%，言語發(fā)育不良為16%，自閉癥譜系障礙為11%，精神分裂癥為10%，情緒障礙為10%，注意力缺陷多動障礙為7%。癲癇、智力缺陷、孤獨癥和精神分裂癥的比例最高。有報道認(rèn)為，非語言智商的平均為60分，1/3的病例符合自閉癥譜系障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。約85%的病例是遺傳的，在被研究的62名父母中，盡管沒有一人患有精神分裂癥，但有一半診斷出患有神經(jīng)精神異常；被研究的精神分裂癥患者都是先證者。也有不完全外顯率和可變表達的分子染色體失衡的例子。在23838名成人對照中沒有發(fā)現(xiàn)病例，這表明外顯率實際上很高。就表型而言，關(guān)鍵因素是缺失片段內(nèi)的CHRNA7基因單倍劑量不足。在一個患兒細胞中發(fā)現(xiàn)了15ql3.3缺失，并發(fā)現(xiàn)了基因的新發(fā)突變，該患兒不能說話，臨床表型相當(dāng)嚴(yán)重。4.15q24缺失這種不平衡的斷點大部分有5個低拷貝重復(fù)，斷點(BP)用A到E表示。這些低拷貝重復(fù)可以促進非等位同源重組,最常見的是BPA-D處3.1Mb缺失。基因組的多種變異導(dǎo)致了多種表型。許多人的言語發(fā)展受到嚴(yán)重影響，有些人是聾啞，有的是注意力缺陷多動癥。面部畸形是輕度或“微弱”的，常見寬大的額頭。SIN3A基因可能是關(guān)鍵致病原因。目前無家系遺傳的報道。5.15q25.2缺失一部分缺失是重復(fù)性缺失。缺失兩側(cè)都有GOLGA6序列。其他缺失向2個方向延伸。在共同片段內(nèi)有幾個可能的候選基因中，CPEB1基因可能在神經(jīng)認(rèn)知異常發(fā)生中起作用；并發(fā)癥是Diamond-Blackfan貧血。所有案例都是新發(fā)變異。6.15q26.3缺失這個末端缺失片段的長度不一，其表型特征是生長遲緩，身高和體重通常低于平均值。這提示位于該片段內(nèi)的生長因子IGFR2基因缺失；典型的特征是智力障礙，有些患者可能會入學(xué)，但需要特殊照顧。根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年09月29日567
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 1.10p12.1p11.23缺失10號染色體短臂近端臂內(nèi)缺失是最近才發(fā)現(xiàn)的。所有的缺失長度從0.5Mb~10Mb不等,在p12.1有1.1Mb的關(guān)鍵區(qū)域。在該區(qū)域內(nèi)有兩個亞區(qū)域，決定了該綜合征中隱睪癥(MKX基因是關(guān)鍵致病基因)和顱面部畸形(BAMBI可能是關(guān)鍵致病基因)。不同的畸形反映了缺失位置的不同。在存活的攜帶者中,發(fā)育遲緩是普遍現(xiàn)象。2.10p14缺失即“HDR”綜合征，又稱Barakat綜合征。HDR綜合征包括3種表型：甲狀旁腺功能減退、耳聾以及腎發(fā)育不良。這些表型是由于GATA3基因發(fā)生了缺失或點突變所致。旁邊一個基因的缺失產(chǎn)生了單倍劑量不足，導(dǎo)致了更多的表型，包括嚴(yán)重的精神遲滯。該缺失可以向近端延伸到pl4位置或更遠，甚至可延伸到短臂末端。若向絲粒延伸的缺失，會使10pl4區(qū)段發(fā)生缺失；該區(qū)域是DiGeorge樣綜合征的關(guān)鍵區(qū)域，即DSG2區(qū)域，但未發(fā)現(xiàn)哪個基因與該疾病緊密相關(guān)。DiGeorge樣綜合征的表型差異性較大。10pl4缺失以散發(fā)的形式發(fā)生(個別家族性的，是由于插入易位的分離異常導(dǎo)致的)。3.10p15缺失即DeScipio綜合征。該綜合征是新的綜合征，在2012年才證實。該缺失大致分為2類:第一類限制在p15.3范圍內(nèi)，該區(qū)域只包含2個基因,ZMYND11和DIP2C。缺失的大小達64kb,一些是臂內(nèi)缺失，最小片段為154kb。第二類是延伸到更遠的區(qū)域，可延伸到p15.2,有的延伸到p15.1；片段大小是1.11Mb-4.0Mb。主要的臨床表現(xiàn)為典型的嚴(yán)重的神經(jīng)認(rèn)知缺陷，常伴隨與大腦皮質(zhì)異常，可導(dǎo)致肌張力障礙的腦性癱瘓。缺失片段大小不同與表型差異無關(guān)，這表明ZMYND11和DIP2C基因是核心表型的關(guān)鍵基因。幾乎所有病例都是新發(fā)突變（有2例已知的或者推測是母親遺傳的）。5.10q22.3q23.2缺失該缺失罕見。臨床表型無特異性，包括面部畸形,大多數(shù)語言發(fā)育遲緩。位于10q23.2區(qū)域的BMPRIA基因是核心表型的致病基因；如果缺失延伸至更遠的10q23.2并導(dǎo)致PTEN基因缺失,則可以預(yù)測會表現(xiàn)青少年息肉綜合征以及Banayan-Zonana綜合征的特征（罕見）。大多數(shù)10q22.3q23.2缺失病例是新發(fā)變異（有2例是母親遺傳的）。6.10q25.3q26.13缺失如果缺失涉及10q26.11區(qū)域的EMX2基因，則該缺失綜合征與性發(fā)育障礙顯著相關(guān)，且XY男性可能出現(xiàn)外生殖器性別不明。有人描述了一個發(fā)育遲緩(包括語言習(xí)得障礙)的非發(fā)育畸形兒童，表現(xiàn)為小陰莖、睪丸發(fā)育不良和尿道附近的“苗勒管遺跡”(子宮原基)。有人也報告了一個非常相似的病例，缺失片段稍大，該患者具有獨特的面部畸形。如果缺失范圍擴展到10q26.13可涉及到CTBP2基因，該基因是泌尿道發(fā)育異常的候選基因，在其近1Mb的區(qū)域缺失，可能與頭骨發(fā)育異常風(fēng)險增加相關(guān)。其他基因的缺失可導(dǎo)致表型更具多樣性。7.10q26.2q26.3缺失10q的遠端的末端缺失被限制在10q26.2q26.3區(qū)域內(nèi)，有的缺失也會延伸到10q25.3q26.13。也有部分缺失延伸到更近端，如10q-綜合征。這些限制在10q26.2q26.3末端區(qū)帶的缺失,其表型為中度智力缺陷、生長滯后和輕微的面部畸形。神經(jīng)行為相關(guān)表型變化很大，部分患者表現(xiàn)為注意力不集中或者多動癥。位于該區(qū)域的CALY基因可能是關(guān)鍵基因。有人注意到手和腳表現(xiàn)出明顯的共濟失調(diào)和充血。也有人報道了一個家系，母親和2個女兒都是攜帶者；還有一個家族兄弟2人攜帶者的缺失，均為一個攜帶10p15.3q26.2的母親傳遞。根據(jù)《常染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年09月26日201
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 1.9pl3.3pl3.1缺失?該區(qū)域的缺失非常罕見，表現(xiàn)為方形臉（極易辨識）伴隨學(xué)習(xí)障礙；震顫也是一個重要表現(xiàn)。該區(qū)域內(nèi)沒有一個基因是明確的候選基因。該缺失為新發(fā)突變。2.9p24p22缺失?即9p缺失綜合征，又稱Alfi綜合征。涉及該區(qū)域9p缺失的較多，是一類表型特征。許多患者的缺失發(fā)生在9p22.3區(qū)域內(nèi)，缺失長度為5Mb左右，是該缺失的關(guān)鍵位置。三角頭畸形是典型的顱面畸形，與FREM1缺失有關(guān)；腦部異常是大腦主要腦溝的外側(cè)裂擴大。這種缺失發(fā)生在父系或母系9號染色體上的概率相同。該缺失向任何一個方向發(fā)生延伸的缺失,看似簡單的缺失，其實的是更復(fù)雜的重排。如果缺失的范圍擴大到9pter并導(dǎo)致9p24.3缺失，性腺就會表現(xiàn)出一些癥狀（見9p24.3缺失）。3.9p24.3缺失該缺失發(fā)生的位置比9p缺失綜合征的關(guān)鍵位置更靠近末端。該缺失的一個重要性是發(fā)現(xiàn)了DMRT1基因。在眾多性別決定基因中，該基因最保守。在鳥類，該基因位于Z染色體上(同源配子染色體)。該基因在男性胚胎上比女性胚胎表達量更高，這個表達劑量是誘導(dǎo)睪丸形成的基礎(chǔ)。片段缺失使DMRT1等位基因缺失1個,導(dǎo)致該基因產(chǎn)物低于閾值,導(dǎo)致46,XY,del(9)(p24.3)核型的人出現(xiàn)不同形式的性分化障礙(尿道下裂至性腺發(fā)育不全或男女“性反轉(zhuǎn)”)?；蜻@種表達的可變性以及某些情況下的非外顯（如男性發(fā)育正常）時，可能反映出其46,XX,del(9)(p24.3)女性原發(fā)性卵巢功能不全，成年早期絕經(jīng)，可能是由DMRT1基因單倍劑量不足導(dǎo)致的。在判研卵巢早衰時，需考慮該基因的原因(當(dāng)然比較罕見)。鄰近基因的缺失，可導(dǎo)致更廣泛的表型、輕微的畸形特征和適度的發(fā)育遲緩，或至少有一種較的低神經(jīng)認(rèn)知狀態(tài)（與該家族正常水平相比）。4.9q21.13缺失?該綜合征比較罕見，是區(qū)域的RORB基因單倍劑量不足所致。有人研究了一些9號染色體缺失的病例，這些患者的9號染色體出現(xiàn)了染色體破碎（該術(shù)語常用于腫瘤遺傳學(xué)中），即多條顯色帶顯示出非常漂亮的染色體結(jié)構(gòu)重排。在一個16歲畸形兒出現(xiàn)了這種結(jié)構(gòu)，患兒智商為46。5.9q22.3缺失?該缺失綜合征最顯著特征是9q22.32區(qū)段的PTCH1基因缺失，導(dǎo)致該綜合征出現(xiàn)Gorlin基底細胞痣綜合征的表現(xiàn)。缺失可以延伸到附近染色體的區(qū)帶中。其他方面包括三角頭畸形的顱縫合畸形、腦積水、生長過度、面部畸形(無特異性特征)和智力缺陷。該缺失通常為新發(fā)變異。6.9q34.3缺失?即Kleefstra綜合征。該亞端粒微缺失綜合征會導(dǎo)致嚴(yán)重的智力障礙、行動困難、異常面容和多種畸形，是除了lp36和22ql3以外,第3個最常見的亞端粒缺失綜合征。位于該區(qū)域的EHMT1基因是9號染色體上倒數(shù)第2個基因，該基因的單倍劑量不足(或者點突變)導(dǎo)致了該綜合征的主要表型。在患者中，缺失片段的大小變化很大，增加了該病的復(fù)雜性。該基因編碼產(chǎn)物Eu-HMTasel對于維持組蛋白的穩(wěn)定性發(fā)揮重要作用；組蛋白是基因組染色體上的重要組成部分。因此,該綜合征是染色質(zhì)重塑相關(guān)的疾病。有報道認(rèn)為父母的性腺嵌合，會導(dǎo)致后代重復(fù)性發(fā)生該缺失，但是絕大多數(shù)缺失是新發(fā)變異。???根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年09月26日242
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李新華醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 骨科 就診癥狀：口腔畸形，顱面畸形，骨骼畸形，中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形，腎臟異常概述：Mohr于1941年報道了一個具有明顯的口腔和手指發(fā)育異常表現(xiàn)的患者家族，其中7名家庭成員中的4名男性患者均出現(xiàn)上述相應(yīng)癥狀。Papillon-Leage和Psaume在1954年報道了一組有類似癥狀的女性患者，并首次確認(rèn)這種罕見的遺傳性疾病為一種新的疾病。1967年，Rimoin和Edgerton認(rèn)為Mohr、Papillon-Leage和Psaume鑒定到的是兩種在遺傳學(xué)上各不相同的疾病，可根據(jù)臨床特征和遺傳方式加以區(qū)分，并提出將X連鎖顯性遺傳的疾病稱為口-面-指綜合征I型（oral–facial–digitaltypeIsyndrome，OFDI），將常染色體隱性遺傳性狀的疾?。∕ohr綜合征）稱為口-面-指綜合征II型(oral–facial–digitaltypeIIsyndrome，OFDII)診斷：近97%的患者存在口腔畸形，包括舌頭異常(分葉舌、舌錯構(gòu)瘤、舌裂)、口腔系帶異常增生、腭裂和/或高腭穹、牙槽嵴裂和牙齒異常(上頜尖牙錯位、咬合不足、下側(cè)切牙發(fā)育不全和多生牙)。超過87%患者合并顱面部的異常，包括面部畸形（眼瞼裂下斜、鼻翼發(fā)育不良、眶距過寬、內(nèi)眥距過寬、下頜后縮、扁平臉、面部不對稱、前額隆起)和唇裂/假性唇裂；耳面部出現(xiàn)粟粒疹，往往在出生后三年內(nèi)消失，和毛發(fā)異常（干燥或者質(zhì)脆）和/或脫發(fā)，尤其是顱骨隆起處明顯。OFDI型的診斷通常是在出生時根據(jù)在大多數(shù)患病嬰兒中觀察到的特征性口腔、面部和手指異常來確定的；對于其他患者，尤其是在兒童早期通過已經(jīng)手術(shù)矯正畸形的輕型患者中，只有在兒童后期或成年期出現(xiàn)多囊腎病才會考慮OFDI型的診斷。也可以對患者采用分子遺傳學(xué)檢測進行診斷。OFDI型綜合征的致病基因定位于X染色體短臂第22區(qū)域（Xp22）。對Xp22所有轉(zhuǎn)錄本的系統(tǒng)性突變分析鑒定到CXORF5（別名71-7A）為致病基因，該轉(zhuǎn)錄本隨后被命名為OFD1。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)該基因的130種不同突變（9個基因組缺失突變和121個點突變，其中主要為移碼突變），超過70%的患者為散發(fā)病例，其中移碼突變占51.5%。點突變包括錯義突變(11.5%)、無義突變(11.5%)、剪接位點突變(16.9%)和兩個不改變讀框的缺失突變。治療與預(yù)后：當(dāng)患者出現(xiàn)唇裂/腭裂，舌腫瘤，異常增生的系帶和指（趾）畸形(并指，多指)可以進行整形手術(shù)修復(fù)，同時可以拔除副牙，進行矯正錯牙畸形的治療。應(yīng)該對患者特殊的學(xué)習(xí)障礙進行評估，對于學(xué)習(xí)障礙的患者可以采取語言治療和設(shè)立特殊教育。當(dāng)患者出現(xiàn)某些特異的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨d癇）應(yīng)該給予藥物治療。所有的患者需要常規(guī)接受腎臟疾病的治療，必要時可予以患者腎臟替代治療。目前口-面-指綜合征I型綜合征的研究不斷取得突破，有一些新的藥物正在走向臨床，歡迎口-面-指綜合征I型綜合征患者或者具有上述癥狀的但診斷不明確的患者通過好大夫找我咨詢。2023年09月14日71
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