-
2022年11月29日
65
0
0
-
付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 龐貝病(Pompedisease)，又稱為Ⅱ型糖原貯積癥。1932年荷蘭病理學(xué)家Pompe首次報道本病，故常稱為龐貝病（Pompe?。Ｊ且环N由于缺乏酸性α-葡糖苷酶GAA所引起的罕見常染色體隱性遺傳溶酶體貯積病，由于GAA基因突變導(dǎo)致酶活性降低或缺乏，糖原不能分解而貯積在各種組織的溶酶體內(nèi)，尤其以心肌、骨骼肌和平滑肌受累最為嚴(yán)重，引起肌肉病變、呼吸困難、肢體殘疾甚至死亡。神經(jīng)系統(tǒng)與心腦血管也會受累,引起擴(kuò)張性血管病、顱內(nèi)動脈瘤等。發(fā)病率約為1/5萬～1/4萬。龐貝病癥狀1、嬰兒型IOPD經(jīng)典的IOPD首先于1934發(fā)現(xiàn)，88％～100％的患者以肥厚性心肌病為特征，癥狀最早可在1.6個月時出現(xiàn)，包括心臟擴(kuò)大、充血性心力衰竭、呼吸抑制、肌張力下降、喂養(yǎng)困難等癥狀。疾病進(jìn)展迅速，92％患者于1歲前夭折。小部分IOPD患者為不典型嬰兒型，在1歲以內(nèi)出現(xiàn)癥狀，進(jìn)展緩慢，但心肌病癥狀較輕或不表現(xiàn)。2、遲發(fā)型LOPDLOPD以近端肌與呼吸肌無力為特征，通常不伴有心肌病，10～60歲均可發(fā)病，病情進(jìn)展迅速，患者最終喪失步行能力，死于呼吸衰竭。并發(fā)癥包括骨質(zhì)疏松、脊柱側(cè)凸、脊柱強(qiáng)直綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、感覺神經(jīng)性耳聾、胃腸功能失調(diào)、疼痛和疲勞，延髓肌也會受累，造成發(fā)音困難、吞咽困難等。龐貝病病因龐貝病致病基因GAA位于17q25.3，含20個外顯子，基因突變可致酸性-α-葡糖苷酶活性降低，糖原降解障礙，貯積在骨骼肌、心肌和平滑肌細(xì)胞溶酶體內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞破壞和臟器損傷。目前已知突變超過565種。龐貝病檢查檢查1、血清肌酶測定：血清肌酸激酶輕中度升高，伴乳酸脫氫酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶升高。2、心臟檢查：超聲心動圖見心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病。3、肌電圖檢查：多為肌源性損害，可出現(xiàn)纖顫電位、復(fù)合性重復(fù)放電、肌強(qiáng)直放電，運(yùn)動單位電位時限縮短、波幅降低等。4、肌肉活檢病理檢查：肌肉活檢常用于晚發(fā)型患者，具有鑒別診斷意義。嬰兒型患者不建議常規(guī)進(jìn)行。5、GAA活性測定?GAA活性具有方便、快速、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，可用作篩查和一線診斷方法。6、基因分析GAA基因檢測，檢出2個等位基因致病突變有確診意義。龐貝病治療1.對癥治療①心血管系統(tǒng)疾病早期表現(xiàn)為左室流出道梗阻，應(yīng)避免使用地高辛及其他增加心肌收縮力的藥物、利尿劑及降低后負(fù)荷的藥物如ACE抑制劑；但在疾病后期出現(xiàn)左室功能不全時可適當(dāng)選用。②呼吸系統(tǒng)積極預(yù)防和控制呼吸道感染，出現(xiàn)睡眠呼吸障礙時給予持續(xù)正壓通氣（CPAP）、雙相或雙水平呼吸道正壓通氣（BiPAP）治療。出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸功能衰竭時給予侵入性機(jī)械通氣治療。[2-3]2.替代治療2006年ERT的面世具有里程碑式意義，許多患者因此得以存活。治療使用重組人α-葡萄糖苷酶能減小心臟體積，維持心臟正常泵血功能，增強(qiáng)肌肉功能和力量，并減少糖原的蓄積。嬰兒型患者要盡早使用ERT，可以明顯改善生活質(zhì)量和延長生存時間。晚發(fā)型患者出現(xiàn)癥狀前，應(yīng)每隔6個月評估肌力和肺功能，一旦出現(xiàn)肌無力和（或）呼吸功能減退或CK升高，應(yīng)盡早開始酶替代治療。3.基因治療腺病毒載體進(jìn)行肝臟靶向基因傳遞治療，肝臟誘導(dǎo)免疫豁免的特性有益于增加對GAA的免疫豁免。應(yīng)用該治療方法的GAA基因敲除鼠血液中已檢測出穩(wěn)定的GAA酶分泌量，類似的基因治療方法也已成功治療B型血友病犬。基因靶向治療克服了ERT治療期長、頻繁注射的缺點(diǎn)，能夠有效增加酶含量，增強(qiáng)肌肉力量?；蛑委煼矫娴幕A(chǔ)研究百花齊放，基因靶向治療是時下熱點(diǎn)，這對人類早日攻克龐貝病有著重大的意義。相關(guān)藥物Nexviazyme、Myozyme?部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院?袁云主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師擅長：周圍神經(jīng)病、肌營養(yǎng)不良、肌炎、代謝性肌肉病、遺傳性腦血管病?；虻闹虏⌒苑治觯蛟\斷。出診科室：神經(jīng)內(nèi)科出診時間:周一上午，周二上午，周四下午時間變動以科室公布為準(zhǔn)北京協(xié)和醫(yī)院邱正慶主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師擅長：遺傳代謝性肝病(糖原累積癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘?的診治和產(chǎn)前診斷，畸形綜合癥的診斷和咨詢，兒科疑難病的診斷和咨詢。出診地點(diǎn)：兒科出診時間：周一全天、周二上午、周三全天時間變動以科室公布為準(zhǔn)相關(guān)組織?龐貝氏罕見病關(guān)愛中心成立于2011年7月，由龐貝病患者及其家屬等自發(fā)成立，是一個從事公益性、非盈利性社會工作的民間公益組織。日常注意事項1、本病麻醉風(fēng)險高，應(yīng)盡量減少全身麻醉。不宜使用異丙酚及氯化琥珀膽堿。2、營養(yǎng)支持：建議高蛋白、低糖類飲食，并保證足夠的能量、維生素及微量元素的攝入。3、遺傳咨詢該病為常染色體隱性遺傳病?；颊吒改冈俅紊侔l(fā)風(fēng)險為25％。應(yīng)對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風(fēng)險胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2022年07月15日2011
0
0
-
付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 糖原累積病是在2018年5月11日，被國家衛(wèi)生健康委員會納為第一批的罕見疾病主要是由于患者本身相關(guān)的酶出現(xiàn)問題，導(dǎo)致患者患上此病。根據(jù)相關(guān)缺陷，在臨床疾病上可分為十二型，其中Ⅰ型和Ⅱ型最為常見。糖原累積?、裥秃廷蛐?GlycogenStorageDiseaseTypel，TypeⅡ，簡稱GSD1，GSD2)也被叫做糖原貯積癥Ⅰ型和Ⅱ型，是因不同基因缺陷引起的一組糖原代謝障礙性疾病，均為常染色體隱性遺傳病。糖原累積?、裥蜑楦翁窃练e病也叫做vonGierke病，主要包括Ⅰa和Ⅰb兩種亞型。Ⅱ型為心肌糖原沉積病也叫做pompe病，主要分為嬰兒型和晚發(fā)型。在國外，不同人種之間，Ⅰ型總發(fā)病率約為1/10萬～1/2萬，Ⅰa型占80％；Ⅱ型發(fā)病率1/10萬～1/1.4萬。中國臺灣約1/5萬，國內(nèi)暫無大流行病學(xué)數(shù)據(jù)。01病因Ⅰa型是由于G6PC突變使肝臟葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表現(xiàn)為嬰幼兒期起病的肝臟腫大、生長發(fā)育落后、空腹低血糖、高脂血癥、高尿酸血癥和高乳酸血癥等。Ⅰb型是由于SLC37A4基因突變使葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶缺乏所致?；颊叱擞孝馻型表現(xiàn)之外，還可有粒細(xì)胞減少和功能缺陷的表現(xiàn)。Ⅱ型是由GAA突變導(dǎo)致α-1,4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆積在溶酶體和胞質(zhì)中，使心肌、骨骼肌等臟器損害。根據(jù)發(fā)病年齡、受累器官、嚴(yán)重程度和病情進(jìn)展情況可分為嬰兒型和晚發(fā)型。02病癥糖原累積病1型和2型相關(guān)病癥有所不同。1、糖原累積?、馻型糖原累積?、裥鸵寓馻型更常見。①嚴(yán)重的低血糖、喂養(yǎng)困難、嗜睡、嘴唇發(fā)紫、指尖發(fā)紫以及反應(yīng)低下等是新生兒期主要表現(xiàn)。②兒童期主要表現(xiàn)為腹部膨隆、生長遲緩、反復(fù)鼻出血、低血糖抽搐、腹瀉和嘔吐等。③從未確診及治療的成年患者可多發(fā)肝腺瘤、慢性腎衰、嚴(yán)重痛風(fēng)伴多發(fā)痛風(fēng)石、骨質(zhì)疏松等就診。其他少見表現(xiàn)包括肺動脈高壓、糖尿病、腦血管病和肝腺瘤癌變等。痛風(fēng)石是谷氨酸鈉尿酸鹽在皮下聚集形成的結(jié)晶。2、糖原累積?、馼型糖原累積?、馼型除以上表現(xiàn)外，還可有反復(fù)感染伴中性粒細(xì)胞減少、口腔潰瘍、炎癥性腸病、肛周潰瘍、關(guān)節(jié)炎和脾大等。3、糖原累積?、蛐蛬雰盒蛬雰涸绨l(fā)型可根據(jù)預(yù)后分為經(jīng)典型和非經(jīng)典型。①經(jīng)典型大多在第1個月即可出現(xiàn)癥狀，如肌肉松軟、無力、喂養(yǎng)困難、運(yùn)動能力落后于同齡人等。多在1年之內(nèi)死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。②非經(jīng)典型在出生后1年內(nèi)出現(xiàn)肌肉無力、運(yùn)動發(fā)育落后，大多在幼兒時期死于呼吸衰竭。4、糖原累積?、蛐屯戆l(fā)型晚發(fā)型于1歲后至60歲發(fā)病。大多表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性近端肌力下降和呼吸功能不全，易疲勞、仰臥起坐、上下樓梯、蹲起困難和行走無力，少見心臟受累以及少數(shù)突發(fā)呼吸衰竭。03檢查糖原累積病1型和2型相關(guān)檢查。1、糖原累積病Ⅰ型①血液檢查糖原累積?、馻型患者通常表現(xiàn)為空腹低血糖、代謝性酸中毒、高乳酸血癥、高尿酸血癥以及高脂血癥。糖原累積?、馼型患者除以上改變外，還有反復(fù)或持續(xù)外周血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少。②腹部超聲/CT顯示肝臟體積增大、彌漫性病變或有脂肪肝樣改變?？煽吹絾伟l(fā)或多發(fā)性肝腺瘤，為形態(tài)規(guī)則的低回聲或中高回聲，可伴有鈣化灶。腎臟體積增大，可伴彌漫性病變、回聲增強(qiáng)、皮髓質(zhì)分界不清和腎或輸尿管結(jié)石。③心臟超聲少數(shù)患者可顯示心臟超聲異常，包括左房增大，左室后壁輕度增厚，二尖瓣前葉增厚伴關(guān)閉不全，合并房間隔缺損和肺動脈高壓等。④頭部MRA極少數(shù)患者出現(xiàn)頸內(nèi)動脈、大腦中動脈和基底節(jié)動脈等狹窄，伴廣泛側(cè)支循環(huán)形成時即為moyamoya腦血管病變。⑤基因分析G6PC或SLC37A4基因檢測，檢測方法包括Sanger測序、糖原累積癥基因二代測序和全外顯子分析等。2、糖原累積病Ⅱ型①血清肌酶測定血清肌酸激酶輕中度升高，伴乳酸脫氫酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶升高。②心臟檢查嬰兒型患者大多有心臟受累，晚發(fā)型患者心臟無明顯受累。胸部X線檢查可見心臟擴(kuò)大，心電圖提示PR間期縮短，QRS波群高電壓。超聲心動圖見心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病。③肌電圖檢查多為肌源性損害，可出現(xiàn)纖顫電位、復(fù)合性重復(fù)放電、肌強(qiáng)直放電，運(yùn)動單位電位時限縮短、波幅降低等。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測正常。④肌肉活檢病理檢查可見胞漿內(nèi)大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，溶酶體酸性磷酸酶染色強(qiáng)陽性。肌肉活檢常用于晚發(fā)型患者，具有鑒別診斷意義。嬰兒型患者不建議常規(guī)進(jìn)行。⑤GAA活性測定外周血白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞或肌肉組織培養(yǎng)行GAA活性測定，患者酶活性顯著降低有確診意義。用質(zhì)譜方法測定干血濾紙片GAA活性具有方便、快速、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，可用作篩查和一線診斷方法。⑥基因分析GAA基因檢測，檢出2個等位基因致病突變有確診意義。04診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、基因檢測綜合判斷。1、糖原累積病Ⅰ型對于有身高增長緩慢且肝臟明顯增大的患者可初步懷疑糖原累積?、裥?。發(fā)現(xiàn)低血糖、高血脂癥、高乳酸血癥、高尿酸血癥等，Ⅰb型患者還有反復(fù)或持續(xù)性白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少有確診意義。基因檢測發(fā)現(xiàn)G6PC或SLC37A4基因2個等位基因致病突變可確診2、糖原累積?、蛐蛯τ?歲前起病、肌無力、心臟擴(kuò)大、心肌肥厚、血清CK升高的患者，應(yīng)懷疑嬰兒型糖原累積?、蛐涂赡?。如果是緩慢進(jìn)展的肌無力患者應(yīng)考慮晚發(fā)型糖原累積?、蛐?。肌肉活檢病例檢查發(fā)現(xiàn)胞漿內(nèi)大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)GAA酶活性明顯降低有確診意義。發(fā)現(xiàn)GAA基因2個等位基因致病突變可確診。鑒別診斷：糖原累積?、裥托枰c肝臟增大伴有低血糖的疾病相鑒別(如糖原累積?、笮?、Ⅵ型、Ⅸ型、Fanconi-Bickel綜合征等)。糖原累積病Ⅱ型嬰兒型需要注意與糖原累積?、笮汀ⅱ粜?、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥、先天性甲狀腺功能減低癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥、脊髓性肌萎縮Ⅰ型等鑒別。晚發(fā)型患者應(yīng)注意與糖原累積病Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、肢帶型肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、線粒體肌病、Danon病、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良等鑒別。需要與其他表現(xiàn)相同的疾病相鑒別05治療糖原累積?、裥椭饕委熢瓌t是將血糖維持在正常范圍、糾正代謝紊亂、減少或延緩嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。1、飲食治療和營養(yǎng)管理生玉米淀粉是飲食治療和營養(yǎng)管理的核心。1歲左右開始添加，按照1.6～2.5g/kg標(biāo)準(zhǔn)，1份淀粉2份涼白開水的比例混合，每3～6小時一次。營養(yǎng)來源60％～70％為糖類，10％～15％為蛋白質(zhì)。限量進(jìn)食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。2、血糖管理將血糖控制為餐前或空腹3～4小時血糖3.9～5.6mmol/L。3、對癥治療①高脂血癥，可選擇以麥芽糊精為主要糖類、不含乳糖的乳類。②高尿酸血癥，根據(jù)尿酸水平，可使用別嘌醇抑制尿酸合成。③高乳酸血癥，嬰幼兒選擇無乳糖奶粉，年長兒服用碳酸氫鈉。④肝腺瘤者，可以進(jìn)行隨診觀察、手術(shù)切除、肝臟移植等治療。⑤肝臟病變包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿鈣、血尿、腎小管和腎功能損害等。監(jiān)測主要針對以上改變而進(jìn)行。建議在腎臟專科醫(yī)生指導(dǎo)下治療。⑥可用粒細(xì)胞刺激因子治療與粒細(xì)胞缺陷相關(guān)的嚴(yán)重感染、骨關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病等。⑦其他并發(fā)癥需要在相關(guān)專科醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。糖原累積?、蛐椭饕悦柑娲委?、對癥治療和飲食治療。1、酶替代治療目前最有針對性的治療方法是使用重組人酸性α-葡糖苷酶進(jìn)行酶替代治療。2、對癥治療①呼吸困難或呼吸衰竭者，可使用呼吸機(jī)輔助呼吸，②若累及心臟，可以根據(jù)情況選擇合適的藥物治療。③若有感染，可以選擇合適的抗生素控制感染。④運(yùn)動和康復(fù)治療一定程度上可以改善肌力。3、飲食治療平時食用高蛋白、低糖類飲食，并保證足夠的能量、維生素及微量元素的攝入。相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院熊暉主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士，教授、博士生導(dǎo)師、兒科副主任擅長小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)肌肉病、神經(jīng)遺傳病。從事小兒神經(jīng)、遺傳、罕見病專業(yè)的臨床、教學(xué)和科研工作。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心黃永蘭主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、碩士導(dǎo)師擅長兒童內(nèi)分泌疾病、遺傳性疾病、血液系統(tǒng)疾病、矮小癥、性早熟、肥胖、糖尿病。結(jié)語：糖原累積?、裥团cⅡ型患者的預(yù)后質(zhì)量取決于能否早期診治。Ⅰ型早期診治的患者有明顯生活質(zhì)量改善，可以正常上學(xué)、工作、結(jié)婚和生育。Ⅱ型嬰兒型患者常在1歲前死亡，早期診治可顯著改善生活質(zhì)量，延長生存時間；晚發(fā)型同樣可以明顯延長帶病生存期。此外，糖原累積?、裥团cⅡ型是常染色體隱性遺傳病，患者父母的再生育發(fā)生遺傳風(fēng)險為1/4，因此，應(yīng)當(dāng)做好產(chǎn)前診斷和新生兒篩查以及相關(guān)的遺傳咨詢。2022年07月14日938
0
0
-
李照主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科 遺傳代謝性肝病，需要做肝移植么？我一個很好的同學(xué)，也是一個3歲孩子的爸爸，打電話跟我咨詢，說孩子最近吃東西不香，去醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)肝臟腫大，轉(zhuǎn)氨酶高，問怎么回事。平時對兒童肝臟疾病見的不多，我起先按照成人肝病的診斷思路進(jìn)行篩查，建議他帶孩子去醫(yī)院化驗肝炎病毒、自身免疫抗體等常見引起肝功能異常的病因，結(jié)果都是陰性的，隨后才想到有沒有可能是代謝性肝病的可能，建議他進(jìn)一步檢查血清銅藍(lán)蛋白、血糖、血脂等指標(biāo)，指標(biāo)提示患兒有低血糖，初步考慮糖原累積癥可能，最后進(jìn)行了肝穿刺活檢和基因檢測后明確診斷糖原累積癥Ⅰ型。因同學(xué)知道我是搞肝移植的，馬上問我這種情況需不需要做換肝，一下把我問住了，因為我對于兒童代謝性肝病確實了解的不多，我答應(yīng)回去好好讀讀書再來回復(fù)他，這篇小文章也算是留給自己的家庭作業(yè)了，今天我們就聊聊遺傳代謝性肝病—糖原累積癥的一些特點(diǎn)和治療原則。什么是糖原累積癥？我們都知道葡萄糖是我們?nèi)梭w能量代謝的原材料，而糖原是葡萄糖的貯存形式，是機(jī)體需要葡萄糖時的緩沖劑，即當(dāng)食物產(chǎn)生的葡萄糖過多時就會變?yōu)樘窃瓋淦饋?，?dāng)體內(nèi)葡萄糖耗竭時糖原就會分解為葡萄糖供機(jī)體所需。糖原能維持我們體內(nèi)血糖的穩(wěn)定。糖原含量最豐富的是肝臟和肌肉。如果參與糖原合成、降解或調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)發(fā)生基因突變，喪失其功能，就會導(dǎo)致多種遺傳性糖原代謝病，其中引起糖原儲存異常的疾病稱為糖原累積?。℅lycogen storage disease,GSD）。GSD分類方法主要是按照導(dǎo)致疾病的酶缺陷得到確認(rèn)的年代順序進(jìn)行編號。糖原累積癥I型(GSD-I)是一組由于葡萄糖-6-磷酸酶α系統(tǒng)缺乏導(dǎo)致的相關(guān)疾病，它是一種常染色體隱性遺傳病。糖原累積癥有什么臨床表現(xiàn)？因肝臟和肌肉中糖原含量最豐富，因此肝臟和骨骼肌也是糖原代謝病最常累及的部位。肝臟受累的糖原代謝病的主要表現(xiàn)為空腹低血糖和肝腫大，患者的癥狀隨著進(jìn)食或給予葡萄糖而改善，患兒可能有體重增加不良，但發(fā)育往往正常。而肌肉受累的糖原代謝病的主要表現(xiàn)是肌肉痛性痙攣、運(yùn)動不耐受和易疲勞、進(jìn)行性肌無力和不同程度的心臟受累(心肌病和傳導(dǎo)障礙)。如果低血糖反復(fù)發(fā)作，可能會影響患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，臨床表現(xiàn)矮小,幼稚面容。糖代謝紊亂會繼發(fā)其他代謝紊亂，例如引起高尿酸血癥、高脂血癥、高乳酸血癥等。它的長期并發(fā)癥包括肝腺瘤、痛風(fēng)、腎功能損害、貧血、骨質(zhì)疏松、卵巢囊腫、肺動脈高壓、胰腺炎和糖尿病等。糖原累積癥Ⅰ型該如何治療？因為該病的主要危害是低血糖造成的，所以治療的原則是避免低血糖的發(fā)生！如果反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重低血糖可導(dǎo)致患兒智力缺陷，而只要保證血糖平穩(wěn)，患兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育可完全正常，能保證患兒獲得正常的生長發(fā)育和青春期發(fā)育。一般可通過飲食調(diào)節(jié)來預(yù)防低血糖發(fā)作，例如頻繁進(jìn)食、攝入慢消化的碳水化合物（如玉米淀粉）、限制攝入果糖和半乳糖（防止乳酸酸中毒）等方法。需要提醒的是有時低血糖發(fā)作是沒有癥狀的，因此需要對血糖進(jìn)行定期動態(tài)的監(jiān)測。另外可以通過一些藥物治療來治療繼發(fā)的代謝紊亂，例如應(yīng)用抑制尿酸生成藥物改善高尿酸血癥，降脂藥物改善高脂血癥。那些情況下需要肝移植治療呢？如果飲食調(diào)節(jié)失敗，代謝控制不佳造成嚴(yán)重的代謝紊亂，影響到患兒的生長發(fā)育時就可以考慮肝移植治療。另外，糖原累積癥Ⅰ型遠(yuǎn)期有形成肝腺瘤的風(fēng)險，腺瘤本身是良性的，但有惡變的風(fēng)險，如果患者出現(xiàn)肝臟多發(fā)腺瘤或懷疑部分已經(jīng)惡變時應(yīng)考慮肝移植手術(shù)治療。糖原累積癥Ⅰ型的預(yù)后關(guān)鍵在于對其并發(fā)癥的控制和預(yù)防，通過對飲食嚴(yán)格的控制和藥物治療大部分患兒都可以健康快樂的成長，希望這篇小科普能幫助到我的那位好同學(xué)爸爸。2020年02月04日3915
0
2
-
葉山東主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 內(nèi)分泌科 糖原累積癥Ia 型的治療祝 捷 綜述 葉山東 審?！菊刻窃鄯e癥Ia型（GSD Ia）是最常見的糖原累積癥類型。這種遺傳性內(nèi)分泌代謝疾病的病因是G6PC基因突變導(dǎo)致的葡萄糖-6-磷酸酶活性異常?；颊叩呐R床表現(xiàn)因起病年齡，病情進(jìn)展速率和嚴(yán)重性而存在差異。近年來GSD Ia的研究取得了一些新進(jìn)展?；驒z測開始應(yīng)用于GSD Ia的臨床診斷。改良型的玉米淀粉已經(jīng)在歐洲和美國應(yīng)用于GSD Ia患者的飲食治療?；蛑委煹娘L(fēng)險和受益仍然需要更多的研究來進(jìn)行評估?！娟P(guān)鍵詞】糖原累積癥Ⅰa 型；葡萄糖-6-磷酸酶；治療Treatment of glycogen storage disease Ia Zhu Jie【Abstract】Glycogen Storage Disease Ia（GSD Ia）is the most common type of the glycogen storage diseases. This genetic disease is caused by deficient activity of the enzyme glucose-6-phosphatase. Mutations in the G6PC gene result in GSD Ia. Clinical manifestations of GSD Ia vary in severity, rate of progression and age of onset. Recently, substantial progress has been made in GSD Ia research areas. Molecular genetic testing can be used for confirming the diagnosis. A modified cornstarch is available in the United States and Europe for dietary therapy. The risks and benefits of gene therapy in GSD Ia remain to be addressed by long-term experiments.【Key words】Glycogen storage disease type Ia; Glucose-6-phosphatase; Treatment糖原累積癥（GSD）Ia型是一種罕見病，病因是葡萄糖-6-磷酸酶活性不足，導(dǎo)致糖原和脂肪在肝臟、腎臟和腸黏膜的過度累積。GSD Ia患者的典型癥狀是在嬰兒期，當(dāng)喂食間隔時間延長到3-4h時，出現(xiàn)低血糖發(fā)作。在白種人、德裔猶太人、拉美裔和亞裔中均已發(fā)現(xiàn)本病的基因突變,總體發(fā)生率約1/100 000。本病在德裔猶太人中發(fā)生率較高（1/20,000）。其診斷主要依靠無創(chuàng)的基因測序技術(shù)和肝臟穿刺病理檢查。近年來，GSD Ia的臨床治療取得了一些新進(jìn)展，對成年期患者慢性并發(fā)癥的管理有了新認(rèn)識，本文就此作一綜述。1 飲食治療生玉米淀粉自20世紀(jì)80年代早期就開始應(yīng)用于GSD I的治療。在何種年齡段開始生玉米淀粉治療沒有達(dá)成共識，有建議在6個月到1歲之間就引入生玉米淀粉治療。生玉米淀粉的消化需要淀粉酶，但2歲之前，淀粉酶不存在或不完全存在。生玉米淀粉的不良反應(yīng)包括肛門排氣增多、腹脹、腹瀉，在某些情況下，不適癥狀可能在開始治療2周后緩解{{1}}。因此，逐漸開始增加生玉米淀粉的用量直至達(dá)到目標(biāo)用量，有助于提高患者的耐受性。一種改良型的玉米淀粉（Glycosade），2011年已經(jīng)在歐洲和美國應(yīng)用于GSD Ia患者的治療{{2}}。其用法為每晚睡前服用1次，較傳統(tǒng)的生玉米淀粉更有效的防止夜間低血糖的發(fā)生。注意要用涼白開水調(diào)制生玉米淀粉，用熱水時淀粉容易被淀粉酶水解，使其分解、吸收、排泄增快，不利于維持恒定的血糖水平{{3}}。目前最新的GSD I診療指南建議生玉米淀粉用量為：幼兒，1.6 g生玉米淀粉每公斤體重（理想體重），每3-4h 1次；年齡較大的兒童、青少年和成年，1.7-2.5g生玉米淀粉每公斤體重（理想體重），每4-5h 1次（有些情況下可延長為6h）{{4}}。2成年患者慢性并發(fā)癥的治療盡管堅持飲食療法，某些GSD Ia患者仍然會發(fā)生慢性并發(fā)癥包括生長遲緩、肝腫大、間歇性低血糖發(fā)作、高乳酸血癥、高脂血癥、痛風(fēng)與高尿酸血癥、蛋白尿、腎結(jié)石、進(jìn)展性腎病、骨質(zhì)疏松、出血傾向等。2.1肝臟相關(guān)并發(fā)癥 對于GSD Ia患者最值得關(guān)注的是反復(fù)發(fā)生的肝臟腺瘤，伴隨發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險顯著增高。有國內(nèi)研究報道肝臟腺瘤多在青春期左右隨診發(fā)現(xiàn){{5}}。國外研究發(fā)現(xiàn)一些有肝臟腺瘤的GSD Ia患者，6號染色體存在異常，表現(xiàn)為6p的獲得同時伴有6q的缺失{{6]-[7}}。2個位于6號染色體長臂的候選抑癌基因：胰島素樣生長因子2受體基因和大腫瘤抑制基因1表達(dá)下降超過50%，提示這些基因的缺失與肝臟腫瘤的早期發(fā)生可能有關(guān)。此外，慢性炎性反應(yīng)可能與肝臟腫瘤的發(fā)生有關(guān)，在G6Pase（-/-）小鼠中發(fā)現(xiàn)了亞臨床的中性粒細(xì)胞代謝異常{{8}}。而且，有研究指出在GSD Ia患者的肝臟存在持續(xù)性的炎性反應(yīng)，伴有中性粒細(xì)胞浸潤和白細(xì)胞介素8水平升高{{9}}。2.2腎臟相關(guān)并發(fā)癥 成年GSD Ia患者的腎素-血管緊張素活性增強(qiáng)，腎臟高濾過，進(jìn)而造成進(jìn)展性的腎功能衰竭{{10}}。對動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，在2周齡的G6Pase（-/-）小鼠腎臟中血管緊張素原水平升高。隨后，在高周齡的G6Pase（-/-）小鼠中發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化生長因子β和結(jié)締組織生長因子水平升高，同時合并血管緊張素原的表達(dá)增加，該研究還發(fā)現(xiàn)G6Pase（-/-）小鼠腎病的發(fā)生與血管緊張素原的表達(dá)增加有關(guān)，甚至可以不合并蛋白尿{{11}}。腎素-血管緊張素系統(tǒng)在GSD Ia患者發(fā)生腎功能不全的過程中起關(guān)鍵作用。低劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）如卡托普利和賴諾普利可以有效控制微量白蛋白尿。在低劑量下，這類藥物可以改善腎臟灌注。在一項包括95例GSD I患者的研究中，使用ACEI可以顯著改善患者的腎小球高濾過狀態(tài)，延緩腎臟由高濾過向微量白蛋白尿進(jìn)展{{12}}。但是在該研究中，ACEI不能阻止由微量白蛋白尿期向大量白蛋白尿期和腎臟衰竭期進(jìn)展。2.3高脂血癥GSD Ia患者的高脂血癥治療可以使用調(diào)脂藥物如3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶抑制劑和貝特類藥物。調(diào)脂藥物聯(lián)合ACEI和維生素E有助于延緩GSD Ia患者腎臟病變的進(jìn)展{{13}}。一項研究顯示與對照組相比，在GSD Ia患者中應(yīng)用3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶抑制劑的潛在益處是可以增加患者甘油三酯的合成{{14}}。降低甘油三酯可減少代謝控制不良的患者發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險，但對于降脂藥物的推薦目前仍沒有達(dá)成共識。2.4高尿酸血癥高尿酸血癥在代謝控制良好的GSD Ia患者可以得到改善，何時開始使用治療高尿酸血癥的藥物目前沒有達(dá)成共識。然而在某些情況下，持續(xù)的高尿酸血癥可導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)石和產(chǎn)生腎結(jié)石?？煽紤]使用藥物如別嘌呤醇及非布司他以降低尿酸水平。秋水仙堿可用于患者痛風(fēng)急性發(fā)作的治療。在使用其他藥物均失敗的情況下，可考慮使用更新型的藥物，如普瑞凱希（pegloticase）。2.5出血傾向GSD I患者的凝血功能缺陷是由于獲得性血小板功能障礙伴出血時間延長，血小板黏附和聚集異常。部分GSD I患者具有類血管性血友病樣表現(xiàn)，血管性血友病因子(von Willebrand Factor, vWF)功能異常和（或）vWF抗原水平下降。出血表現(xiàn)包括鼻出血、皮下出血、月經(jīng)過多、外科手術(shù)時出血過多{{15}}。因此在手術(shù)或成年女性分娩前，應(yīng)將自己的病情告訴醫(yī)師{{16}}。雖然飲食干預(yù)可以改善出血傾向，但出血傾向的確切病因仍不清楚?；颊哐“骞δ苷系K的規(guī)范性治療包括使用抗纖溶藥物和1-脫氨基-8-D-精氨酸血管加壓素，刺激促進(jìn)vWF因子和Ⅷ因子從內(nèi)皮細(xì)胞儲存池中釋放。在使用葡萄糖靜脈滴注1-脫氨基-8-D-精氨酸血管加壓素時需謹(jǐn)慎，避免出現(xiàn)容量超負(fù)荷和低鈉血癥。此外，可使用纖溶抑制劑如ε氨基己酸（Amicar）作為黏膜相關(guān)出血的輔助治療。ε-氨基己酸不能用于懷疑有腎臟或輸尿管出血的患者，以免引起梗阻性腎病，在彌散性血管內(nèi)凝血時禁用。3基因治療和細(xì)胞治療針對GSD Ia的基因治療或細(xì)胞治療，有可能阻斷由于反復(fù)發(fā)作低血糖和相關(guān)代謝異常所引起的慢性并發(fā)癥的發(fā)生。一些肝細(xì)胞移植的初步研究已經(jīng)證明了供體細(xì)胞功能的持久性，但該方法的長期療效有待進(jìn)一步證實{{17]-[18}}。鑒于在GSD Ia患者中進(jìn)行肝臟移植術(shù)所獲得的經(jīng)驗，對該病進(jìn)行肝臟靶向基因治療的療效可能是值得期待的。GSD Ia動物模型已證實,含有人葡萄糖-6-磷酸酶調(diào)節(jié)盒/啟動子的腺相關(guān)病毒（AAV）載體可有效性治療GSD Ia{{19}}。小基因組、含人葡萄糖-6-磷酸酶小片段基因的雙鏈AAV2/8載體亦對G6Pase（-/-）小鼠和犬模型GSDIa的治療有效{{20}}。含有較大的人葡萄糖-6-磷酸酶調(diào)節(jié)盒的單鏈AAV載體同樣在G6Pase（-/-）小鼠的治療中獲得了顯著療效{{21}}。其他已應(yīng)用于G6Pase（-/-）小鼠治療的載體還包括編碼犬葡萄糖-6-磷酸酶的輔助依賴性-腺病毒載體和編碼小鼠葡萄糖-6-磷酸酶的貓免疫缺陷病毒載體{{22}}。雖然所有接受過此類載體治療的小鼠的生存期均得到延長，低血糖發(fā)作得到阻止，但潛在的毒性作用觀察仍然有限。because the AAV vector genomes remain largely episomal and由于AAV載體的基因組基本上是游離的，且在細(xì)胞分裂后丟失，因此AAV載體的療效持續(xù)時間有限。GSD Ia小鼠模型的治療實驗中發(fā)現(xiàn)are lost after cell division.雙鏈AAV載體轉(zhuǎn)導(dǎo)肝和腎可以獲得更好的效果（使用AAV9要優(yōu)于AAV8），然而在7到12月齡之間，這些載體的葡萄糖-6-磷酸酶表達(dá)逐漸減弱{{23}}。使用含有較大葡萄糖-6-磷酸酶片段的單鏈AAV載體對G6Pase（-/-）小鼠進(jìn)行基因治療，在6月齡時可完全糾正肝臟葡萄糖-6-磷酸酶的缺乏，但在18月齡時，載體的表達(dá)量會下降90％{{24}}。這些研究表明，雖然AAV載體比其他普通的游離型基因治療載體（如病毒、腺病毒或質(zhì)粒DNA載體）的表達(dá)持續(xù)時間明顯延長，但效果會隨時間推移下降{{25}}。一些研究發(fā)現(xiàn)初始AAV載體治療會誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體影響療效，可以換用另一類型的AAV載體重新恢復(fù)治療{{26]-[27}}。此外還發(fā)現(xiàn)AAV載體可以部分逆轉(zhuǎn)G6Pase（-/-）小鼠因生長因子信號減少而引起的胰島素樣生長因子-1水平減低和生長遲緩{{28}}。因此，仍然需要更多的臨床前期實驗來評估基因治療的有效性和安全性。未來這類實驗將會使用新的動物模型，包括肝臟特異性G6Pase（-/-）的小鼠模型以及喂食高脂飲食進(jìn)行腺瘤和肝細(xì)胞癌的造模{{29}}。肝臟特異性G6Pase（-/-）的小鼠只在肝臟部位缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，比非特異性G6Pase（-/-）小鼠更容易長期存活，有利于開展評估GSD Ia新AAV治療載體的長期實驗。盡管基因治療GSD Ia目前仍存在明顯局限，但開發(fā)AAV載體介導(dǎo)的治療未來仍將繼續(xù)進(jìn)行{{30}}。4肝臟移植肝臟移植是代謝性肝臟疾病的終末治療手段。在北美已有超過100例GSD I兒童和成年患者接受了肝臟移植。其1年、5年和10年生存率分別為82%、76%、64%{{31}}。肝臟移植后，這些患者的代謝紊亂，如低血糖、乳酸性酸中毒、高尿酸血癥和高脂血癥均得到了糾正{{32}}。在國內(nèi)，近期也有采用兒童心臟死亡器官捐贈供肝移植治療肝糖原累積癥的成功病例{{33]-[34}}。對于GSD Ia患者而言，由于移植前是單基因病造成的肝細(xì)胞功能自主缺陷，因此術(shù)后不存在原有病變在移植肝臟復(fù)發(fā)的可能。但是GSD Ia患者的肝臟移植仍然存在一些問題，如移植時機(jī)的不確定性、供移植的肝臟來源有限以及移植后使用抗排斥藥物造成腎功能受損。GSD Ia患者肝臟移植的最常見指征是去除有潛在癌前病變的肝臟腺瘤。其他指征有生長障礙和代謝控制不良{{35}}。良好的代謝控制治療能夠糾正生長障礙和最大限度地降低肝臟腺瘤的發(fā)生風(fēng)險。單個肝臟腺瘤建議進(jìn)行手術(shù)切除而不是接受肝臟移植{{36}}。由于存在一定的肝臟移植手術(shù)相關(guān)死亡風(fēng)險，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的幾率也較高，因此不建議GSD Ia患者常規(guī)接受肝臟移植手術(shù)。但是對于肝臟腺瘤迅速增大、數(shù)目增加，手術(shù)切除后肝臟腺瘤復(fù)發(fā)，以及有肝臟惡性病變高風(fēng)險的患者仍應(yīng)考慮進(jìn)行肝臟移植。綜上所述，現(xiàn)有的治療手段無法對GSD Ia患者實現(xiàn)根治，但飲食配合藥物治療能夠在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量和控制慢性并發(fā)癥的發(fā)展。有肝臟移植治療指證的患者可考慮接受肝臟移植?；蛑委熯€處于探索階段，在長期安全性及有效性方面仍存在諸多問題有待解決，但基因治療仍然是未來最具有前景的GSD Ia治療手段。參考文獻(xiàn) [1] Correia CE, Bhattacharya K, Lee PJ, et al. Use of modified cornstarch therapy to extend fasting in glycogen storage disease types Ia and Ib [J]. Am J ClinNutr, 2008, 88(5):1272–1276.[2] Bhattacharya K. Dietary dilemmas in the management of glycogen storage disease type I [J]. J Inherit Metab Dis, 2011, 34(3):621–629.[3] 朱麗曄, 沈山梅, 畢艷,等. 生玉米淀粉治療肝糖原累積病并發(fā)嚴(yán)重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎一例[J]. 中國全科醫(yī)學(xué),2013,16(30):3626-3629.[4] Kishnani PS, Austin SL, Abdenur JE, et al.Diagnosis and management of glycogen storage disease type I: a practice guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics [J].Genet Med,2014,16(11):e1.[5] 唐曉艷, 陳萌, 馬明圣,等. 82例糖原累積癥Ⅰa型肝臟受累特點(diǎn)[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 5(4): 405-407.[6] Kishnani PS, Chuang TP, Bali D, et al. Chromosomal and genetic alterations in human hepatocellular adenomas associated with type Ia glycogen storage disease [J]. Hum Mol Genet, 2009, 18(24):4781–4790.[7] Chen YJ, Chen PJ, Lee MC, et al. Chromosomal analysis of hepatic adenoma and focal nodular hyperplasia by comparative genomic hybridization [J]. Genes Chromosomes Cancer, 2002, 35(2):138–143.[8] Kim SY, Jun HS, Mead PA, et al. Neutrophil stress and apoptosis underlie myeloid dysfunction in glycogen storage disease type Ib [J]. Blood, 2008, 111(12):5704–5711.[9] Kim SY, Weinstein DA, Starost MF, et al. Necrotic foci, elevated chemokines and infiltrating neutrophils in the liver of glycogen storage disease type Ia [J]. J Hepatol, 2008, 48(3):479–485.[10] Mundy HR, Lee PJ. Glycogenosis type I and diabetes mellitus: a common mechanism for renal dysfunction [J]? Med Hypotheses, 2002, 59(1):110–114.[11] Yiu WH, Pan CJ, Ruef RA, et al. The Angiotensin mediates renal fibrosis in the nephropathy of glycogen storage disease type Ia [J]. Kidney Int, 2008, 73(6):716–723.[12] Melis D, Parenti G, Gatti R, et al. Efficacy of ACE-inhibitor therapy on renal disease in glycogen storage disease type 1: a multicentre retrospective study [J]. ClinEndocrinol (Oxf), 2005, 63(1):19–25.[13] Melis D, Cozzolino M, Minopoli G, et al. Progression of renal damage in glycogen storage disease type I is associated to hyperlipidemia: a multicenter prospective Italian study [J]. Pediatr,2015 ,166(4):1079-82.[14] Bandsma RH, Prinsen BH, van Der VeldenMde S, et al. Increased de novo lipogenesis and delayed conversion of large VLDL into intermediate density lipoprotein particles contribute to hyperlipidemia in glycogen storage disease type 1a [J]. Pediatr Res, 2008, 63(6):702–707.[15] Austin SL, El-Gharbawy AH, Kasturi VG, et al. Menorrhagia in patients with type I glycogen storage disease [J]. ObstetGynecol, 2013, 122(6):1246–1254.[16] 魏珉. 糖原累積病的治療進(jìn)展[J].北京醫(yī)學(xué), 2014, 36(4): 244-246.[17] Lee KW, Lee JH, Shin SW, et al. Hepatocyte transplantation for glycogen storage disease type Ib [J]. Cell Transplant, 2007, 16(6):629–637.[18] Ribes-Koninckx C, Ibars EP, CalzadoAgrasot Má, et al. Clinical outcome of hepatocyte transplantation in four pediatric patients with inherited metabolic diseases [J]. Cell Transplant, 2012, 21(10):2267–2282.[19] Koeberl DD, Kishnani PS, Bali D, et al. Emerging therapies for glycogen storage disease type I [J].Trends EndocrinolMetab, 2009, 20(5):252–258.[20] Koeberl DD, Pinto C, Sun B, et al. AAV vector-mediated reversal of hypoglycemia in canine and murine glycogen storage disease type Ia [J]. MolTher, 2008, 16(4):665–672.[21] Yiu WH, Lee YM, Peng WT, et al. Complete normalization of hepatic G6PC deficiency in murine glycogen storage disease type Ia using gene therapy [J]. MolTher, 2010, 18(6):1076–1084.[22] Grinshpun A, Condiotti R, Waddington SN, et al. Neonatal gene therapy of glycogen storage disease type Ia using a feline immunodeficiency virus-based vector [J]. MolTher, 2010, 18(9):1592–1598.[23] Luo X, Hall G, Li S, et al. Hepatorenal correction in murine glycogen storage disease type I with a double-stranded adeno-associated virus vector [J].MolTher, 2011, 19(11):1961–1970.[24] Lee YM, Jun HS, Pan CJ, et al. Prevention of hepatocellular adenoma and correction of metabolic abnormalities in murine glycogen storage disease type Ia by gene therapy [J]. Hepatology, 2012, 56(5):1719–1729.[25] Raju BI, Leyvi E, Seip R, et al. Enhanced gene expression of systemically administered plasmid DNA in the liver with therapeutic ultrasound and microbubbles [J]. IEEE Trans UltrasonFerroelectrFreq Control, 2013, 60(1):88–96.[26] Weinstein DA, Correia CE, Conlon T, et al. Adeno-associated virus-mediated correction of a canine model of glycogen storage disease type Ia [J]. Hum Gene Ther, 2010, 21(7):903–910.[27] Demaster A, Luo X, Curtis S, et al. Long-term efficacy following readministration of an adeno-associated virus vector in dogs with glycogen storage disease type Ia [J]. Hum Gene Ther, 2012, 23(4):407–418.[28] Brooks ED, Little D, Arumugam R, et al. Pathogenesis of growth failure and partial reversal with gene therapy in murine and canine glycogen storage disease type Ia [J]. Mol Genet Metab, 2013, 109(2):161–170.[29] Mutel E, Abdul-Wahed A, Ramamonjisoa N, et al. Targeted deletion of liver glucose-6 phosphatase mimics glycogen storage disease type 1a including development of multiple adenomas [J]. J Hepatol, 2011, 54(3):529–537.[30] Nathwani AC, Tuddenham EG, Rangarajan S, et al. Adenovirus-associated virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B[J]. N Engl J Med, 2011,365(25):2357–2365.[31] Maheshwari A, Rankin R, Segev DL, et al. Outcomes of liver transplantation for glycogen storage disease: a matched-control study and a review of literature [J].Clin Transplant, 2012,26(3):432–436.[32] O’Leary JG, Lepe R, Davis GL. Indications for liver transplantation [J]. Gastroenterology, 2008, 134(6):1764–1776.[33] 蔡秋程, 楊芳, 張小進(jìn),等.兒童心臟死亡捐肝移植治療兒童肝糖原累積癥一例[J].中華肝膽外科雜志,2013, 19(8): 600-605.[34] 張明滿, 戴小科, 任志美,等.兒童心臟死亡器官捐獻(xiàn)供者供肝移植11例療效分析[J].中華器官移植雜志,2014, 35(2): 94-98.[35] 李蜀媛, 詹學(xué).兒童肝糖原累積病臨床分析及隨訪研究[J]. 中國婦幼保健, 2013, 28(36): 5984-5987.[36] Wang DQ, Fiske LM, Carreras CT,et al. Natural history of hepatocellular adenoma formation in glycogen storage disease type I [J]. J Pediatr,2011,159(3):442–446.2016年01月07日6625
1
3
-
劉舒主任醫(yī)師 廣東省婦幼保健院 兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科 問題1：糖原是什么？糖原累積病又是什么？我們知道，人體的生命活動所需要的營養(yǎng)素包括：碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)、水、膳食纖維。。等等，但為機(jī)體提供能量的，只有碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)三種，簡稱“三大供能營養(yǎng)素”。正常情況下，每種供能營養(yǎng)素所提供的能量，在身體總能量需求中所占的比例是不同的，其中，碳水化合物提供的能量最多，約占機(jī)體總需求的50-55%；脂肪次之，約占25-30%；最后是蛋白質(zhì)，約占10%-15%。所以，碳水化合物是人體最主要的能量來源。人進(jìn)食的碳水化合物（如米飯、面食、水果等），只有經(jīng)過胃腸道消化，轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?，才能被吸收，使體內(nèi)的血糖升高，為維持身體的各項功能和生長發(fā)育提供能量。體內(nèi)血糖必須維持在一個正常范圍，不能太高，也不能太低。當(dāng)體內(nèi)的糖類物質(zhì)過剩時，機(jī)體就會將一時用不了的葡萄糖儲存起來，很多葡萄糖分子聚集在一起，就成為糖原。儲存在肝臟內(nèi)的糖原，稱為肝糖原，儲存在肌肉里的糖原，稱為肌糖原。肝糖原是人體糖原主要的儲存?zhèn)}庫和血糖的最重要來源。當(dāng)人體不進(jìn)食時，肝臟內(nèi)儲存的糖原會釋放出葡萄糖來，以維持體內(nèi)血糖的正常水平，保證不發(fā)生低血糖。在肝臟釋放葡萄糖的過程中，需要很多酶的參與，才能完成這一系列生化過程。糖原累積?。╣lycogen storage disease, GSD）就是在糖原代謝過程中的某一個酶缺乏，導(dǎo)致體內(nèi)的糖原代謝障礙。糖原累積病在歐美的發(fā)病率約為1/20000~1/25000。由于酶缺陷的種類不同，臨床表現(xiàn)多種多樣。根據(jù)臨床表現(xiàn)和生化特征，共分為十三型，其中以I型GSD最為多見。糖原合成和分解代謝中所必需的各種酶至少有 8種，由這些酶缺陷所造成的臨床疾病有12種亞型。其中，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型糖原累積病以肝臟病變?yōu)橹鳎虎?、Ⅴ、Ⅶ型糖原累積病以肌肉組織受損為主。以最常見的I型糖原累積病為例，由于肝臟缺少葡萄糖-6-磷酸酶，糖原不能釋放出葡萄糖來，存在肝臟中的糖原越來越多，肝臟也越來越大，同時出現(xiàn)低血糖的癥狀。常見的表現(xiàn)如：孩子就會總是喊饑餓（血糖低所致的生理反饋）、大肚子（肝臟腫大）、不長個（血糖低，能量供應(yīng)不足）、容易流鼻血（肝功能損害，凝血障礙）、貧血等癥狀。長期低血糖會引起機(jī)體內(nèi)一系列的代謝紊亂，如：（1）血中乳酸增多、出現(xiàn)酸中毒；（2）血脂升高，導(dǎo)致臀部和四肢伸面出現(xiàn)黃色瘤（脂肪瘤）、向心性肥胖、腹部膨隆，體型呈“娃娃”狀等；（3）尿酸升高，導(dǎo)致痛風(fēng)和手足畸形；（4）肝腫大和肝功能損害，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，肝臟腺瘤等等。患兒如不經(jīng)過治療，會出現(xiàn)很多并發(fā)癥，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡。問題2：為什么父母都正常，而孩子會患糖原累積病呢？糖原累積病是一類先天性遺傳性疾病，主要的遺傳方式是常染色體隱性遺傳。也就是說，爸爸媽媽的致病基因上各發(fā)生了“1”個突變，他們的外表表現(xiàn)不出來，看起來和正常人一樣，也就是我們常說的“致病基因攜帶者”。但當(dāng)父母雙方都把這個突變傳給孩子，孩子在這個基因上攜帶了“2”個突變，就表現(xiàn)出病態(tài)，成為糖原累積病病人了。問題3：糖原累積病有沒有根治的方法？糖原累積病屬于基因突變所致的遺傳代謝病，目前還沒有根治的方法，只能緩解癥狀，改善患兒生活質(zhì)量。近年有的亞型已研制出酶的替代治療，即患兒缺少什么酶就補(bǔ)什么酶，如糖原累積病Ⅱ型（龐貝式?。┠壳拔ㄒ豢赡苡行У乃幬锸敲绹≠澒旧a(chǎn)的Myoenzyme，但國內(nèi)沒有，即便是這樣，該藥的價格也是極其昂貴的，一年治療費(fèi)用大約要30萬美金，且終生使用，一般的家庭難以承受。大部分以低血糖為表現(xiàn)的糖原累積病的治療可以采用高蛋白、高葡萄糖飲食，多次喂養(yǎng)，正餐間隔輔以生玉米淀粉的綜合治療，以維持血糖正常水平。綜合飲食治療不能治愈此病，但可以大大改善患兒的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，降低并發(fā)癥所導(dǎo)致的致死致殘率，但綜合飲食治療必須堅持終生。問題4：糖原累積病患兒飲食上有哪些需要注意的地方？1、 少量多餐，飲食以米面等糧食類的食物為主，可以輔以菜肉等，但一次不宜吃的過多，把血糖控制在正餐水平即可；2、 不宜吃太甜的食物，不宜喝含糖的飲料，因為這些食物和飲料，成分都以游離葡萄糖為主，進(jìn)食后，血糖升得很快，但降得也很快，起不了維持血糖水平的作用；3、 對血尿酸高的患兒，不宜吃嘌呤含量高的食物，如海鮮、動物內(nèi)臟、肉湯等；成年人應(yīng)戒酒，同時多飲水。尿中有結(jié)石的患兒，要注意低鹽清淡飲食，多飲水，這樣一是可以稀釋血液中的尿酸濃度，二是可以沖洗尿道，加速血液中尿酸和尿道結(jié)石排出速度。問題5：糖原累積病為什么需要定期隨診？1、 糖原累積病是一個罕見而病情復(fù)雜的遺傳病，影響身體多器官系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)輕重不一，嚴(yán)重者危及患兒生命，有些情況家長不太容易自己處理，需要有經(jīng)驗的大夫隨診；2、 上次治療之后，醫(yī)生需要定期監(jiān)測和評價治療的效果，通過治療方案，以提高療效；3、 隨著患兒年齡的增長，糖原累積病的其他一些合并癥會有所顯現(xiàn)，比如高尿酸血癥所致的痛風(fēng)、肝臟腺瘤、體格發(fā)育遲緩等，這些都需要及時發(fā)現(xiàn)和采取相應(yīng)的治療對策。2014年11月15日4590
0
1
-
邱文娟主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 糖原累積病由于糖原分解障礙，在患兒有發(fā)熱，腹瀉，嘔吐，不能正常進(jìn)食的情況，常常容易發(fā)生嚴(yán)重的低血糖，酸中毒，可表現(xiàn)為面色蒼白、出汗、易激惹，嚴(yán)重者表現(xiàn)為抽搐、意識不清，呼吸急促，甚至昏迷、死亡。需要患者家長甚至醫(yī)院的急診處理。如不能及時有效積極的處理，患兒?？砂l(fā)生嚴(yán)重后遺癥，甚至危及生命，家長應(yīng)掌握這種疾病的常規(guī)急診處理的知識并將自己孩子的病情告知急診醫(yī)生。1.低血糖：血漿血糖濃度<2.8mmol/L,或全血葡萄糖<2.5mmol/L。2.臨床表現(xiàn) ：患兒可表現(xiàn)為抽搐、意識不清、脈搏細(xì)速；無抽搐者可表現(xiàn)為心慌、饑餓感、面色蒼白、大汗、心率加快。此時急查血糖常<2.8mmol/L3.處理3.1 立即口服葡萄糖水3.2不能吞咽者在轉(zhuǎn)入醫(yī)院的途中可插入鼻飼管將葡萄糖水從鼻胃管中打入。一旦到了醫(yī)院，立即開放靜脈，10分鐘內(nèi)給入大劑量50% 葡萄糖0.5-1ml/公斤體重或10%葡萄糖5ml/kg，繼之以10%葡萄糖液靜脈滴注12小時，糖速6-10mg/ kg /分鐘（10%葡萄糖6-10 ml /kg/小時）3.3必要時吸氧，同時注意血糖檢測，控制在5-8mmol/L4.其他注意事項： 患兒有感染時，常常需要額外補(bǔ)充葡萄糖，尤其是發(fā)熱、嘔吐和腹瀉時，可按照上表中的維持期葡萄糖量給入。外科手術(shù)需要禁食的時候，需要靜脈補(bǔ)充葡萄糖并檢測血糖。2012年08月20日12656
11
5
-
2012年07月26日2891
0
2
-
邱正慶主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 兒科 什么是糖原？什么是糖原貯積??？人進(jìn)食的碳水化合物（如米飯、面食等）經(jīng)過消化轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟潜晃眨瑫贵w內(nèi)的血糖升高，為維持身體的各項功能和生長發(fā)育提供能量。體內(nèi)血糖必須維持在一個正常范圍，不能太高，也不能太低。機(jī)體會將一時用不了的葡萄糖儲存起來，很多葡萄糖分子聚集在一起成為糖原，主要儲存在肝臟內(nèi)，當(dāng)人體不進(jìn)食時，肝臟內(nèi)儲存的糖原會釋放出葡萄糖來，以維持體內(nèi)血糖的正常水平，保證不發(fā)生低血糖。在肝臟釋放葡萄糖的過程中，需要很多酶的參與。 糖原貯積病就是在糖原代謝過程中的某一個酶缺乏，導(dǎo)致體內(nèi)的糖原代謝障礙。根據(jù)缺少酶的不同，目前已知糖原貯積癥至少分為10型。以最常見的I型為例，由于肝臟缺少葡萄糖-6-磷酸酶，糖原不能釋放出葡萄糖來，存在肝臟中的糖原越來越多，肝臟也越來越大，同時出現(xiàn)低血糖的癥狀。孩子就會總是饑餓、大肚子（大肝）、不長個、容易流鼻血、貧血等癥狀。長期低血糖會引起體內(nèi)一系列變化，化驗時會發(fā)現(xiàn)血中乳酸太多，出現(xiàn)酸中毒；血脂很高；尿酸、轉(zhuǎn)氨酶等也會升高。如不經(jīng)過治療，患者會出現(xiàn)很多合并癥。為什么父母都正常，孩子會有遺傳性疾?。刻窃A積病是一類先天性遺傳性疾病，主要的遺傳方式是常染色體隱性遺傳。也就是說在爸爸媽媽的致病基因上各發(fā)生了“1”個突變，他們的外表表現(xiàn)不出來，看起來和正常人一樣。但當(dāng)父母雙方都把這個突變傳給孩子，孩子在這個基因上攜帶了“2”個突變，就表現(xiàn)出病態(tài)，成為糖原貯積病病人了。糖原貯積病有沒有根治的方法？糖原貯積病目前還沒有根治的方法。近年有些亞型已發(fā)明出酶的替代治療，即病人缺少什么酶就補(bǔ)什么酶，但這個治療非常昂貴，暫時尚未在我國開展。（大部分）有低血糖表現(xiàn)的糖原貯積病的治療是以生玉米淀粉為主的綜合治療。生玉米淀粉為主的綜合治療不能治愈此病，但可以大大改善病人的臨床癥狀，在根治方法發(fā)明之前，必須堅持終生服用。為什么生玉米淀粉可以治療糖原貯積病？生玉米淀粉吃進(jìn)體內(nèi)后，在腸道內(nèi)慢慢吸收并慢慢釋放出葡萄糖，可以維持6小時左右血糖正常。血糖正常了，由于低血糖而引起的體內(nèi)一系列病理變化、代謝異常，比如酸中毒、轉(zhuǎn)氨酶升高等都會好轉(zhuǎn)。生玉米淀粉治療后會達(dá)到哪些效果？大部分患兒經(jīng)過治療，生活質(zhì)量較前明顯提高?？崭寡强梢曰謴?fù)到正常范圍；相比以前來說，身高增高的速度會增快，當(dāng)然有些患兒會長的快些，有些長的沒那么快，這和很多影響因素有關(guān)：比如亞型的不同、治療的早晚、是否堅持治療等。肝臟會比以前有所縮小，但一般很難達(dá)到完全正常。如何服用生玉米淀粉？1、 玉米淀粉很容易在超市中買到。注意一定要吃“玉米”淀粉，不是土豆淀粉或是其他的淀粉。吃老玉米或玉米磨碎的粉不能代替玉米淀粉。2、 一定要吃“生”玉米淀粉，煮熟的淀粉或玉米面粥不行。3、 吃的生玉米淀粉的劑量是由醫(yī)生根據(jù)病人的病情決定的，自己不要隨意增加或減少。4、 一份生玉米淀粉要放在2份的涼白開水中，攪勻后喝下。冬天也要用涼白開水，任何時候都不能用熱水調(diào)制。5、 吃生玉米淀粉一定要在兩頓飯中間吃，不然就起不到作用了。不能和飯一塊兒吃，或剛吃完飯就吃淀粉。我們建議一天吃4次淀粉，放在上午9點(diǎn)、下午3點(diǎn)、晚上9點(diǎn)和半夜3點(diǎn)吃。如果你家吃飯的時間有些變化，吃淀粉的時間也可以有些變化，但原則是“一定要在兩頓飯中間吃”。半夜3點(diǎn)的淀粉非常重要，一定不能省掉不吃。1 歲以內(nèi)的小嬰兒身體發(fā)育不健全，不能適應(yīng)吃淀粉。1歲以后可以小劑量地試吃，吃的次數(shù)也應(yīng)多一些，比如一天6次等，如果吃了淀粉就拉肚子，甚至于拉出來也是淀粉，那就只好減少劑量，或等長大些再試。糖原貯積病患兒飲食上有哪些需要注意的地方？1、 少吃多餐，不適宜一次吃的過多；2、 飲食以米面等糧食類的食物為主；菜和瘦肉不忌口也不限量；油炸食物不適宜吃太多；3、 可以吃一定量的奶制品和水果，但不宜多吃；4、 不適宜吃含糖的食物，不宜喝含糖的飲料；5、 血尿酸高的患兒不適宜吃高嘌呤的食物，如動物內(nèi)臟、海產(chǎn)品、濃肉湯等；應(yīng)戒酒；多飲水。6、 尿中有結(jié)石的患兒要注意多飲水、低鹽飲食，不要吃太多的肉。為什么要定期隨診？1、 糖原貯積病是一個罕見而復(fù)雜的病，需要有經(jīng)驗的大夫隨診，有些情況家長不太容易自己處理2、 醫(yī)生需要定期評價生玉米淀粉治療的效果，如果效果不好，需要分析是什么原因，通過調(diào)整劑量或是增加其他治療方法，以提高療效。3、 隨著年齡的增長，糖原貯積病的其他一些合并癥會有所顯現(xiàn)，比如肝臟上長腺瘤、尿血、尿蛋白陽性、骨質(zhì)疏松、痛風(fēng)等，這些都需要及時發(fā)現(xiàn)和采取相應(yīng)的治療。糖原貯積病病人長大后可不可以結(jié)婚和生育？他們的子女是否也會有同樣的??？ 只要好好治療，不出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，糖原貯積病病人可以結(jié)婚，也會有正常的性生活。如果結(jié)婚的對象不是近親，絕大部分病人的子女沒有同樣的病，而只是一個糖原貯積病的基因攜帶者。2010年09月07日19682
11
19
糖原累積病相關(guān)科普號
邱正慶醫(yī)生的科普號
邱正慶 主任醫(yī)師
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
兒科
632粉絲1.9萬閱讀
王新林醫(yī)生的科普號
王新林 主治醫(yī)師
上海市同仁醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
606粉絲1.4萬閱讀
袁云醫(yī)生的科普號
袁云 主任醫(yī)師
北京大學(xué)第一醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
1萬粉絲158.1萬閱讀