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周曉主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 胸外科 最近以PD-L1抑制劑為代表的免疫治療拉開了攻克SCLC的序幕。 肺癌目前仍然是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤。根據(jù)GLOBOCAN 2018年公布的數(shù)據(jù)，所有新發(fā)腫瘤中，肺癌占比為11.6%；其導(dǎo)致的死亡則占全部腫瘤的18.4%。 小細胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）約占肺癌的15%，且?guī)缀跞堪l(fā)生在吸煙者中，每年約有25萬人死于SCLC。 1815年醫(yī)學(xué)家們便開始獨立研究肺癌，但直到1926年英國醫(yī)生報道了小細胞肺癌（又稱SCLC）。又過了30多年，醫(yī)學(xué)專家提出可以將SCLC分成局限期（LS）和廣泛期（ES）——這一分期修正后也被沿用至今（VALG分期）。 回顧SCLC 90年治療史的二個黃金階段 第一個黃金階段：發(fā)現(xiàn)SCLC對化療敏感 起初醫(yī)學(xué)家試圖通過手術(shù)根治SCLC，但在70年代初他們意識到SCLC容易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移: Matthews等人1973年對死亡前30天內(nèi)行根治性手術(shù)的SCLC病人尸檢后發(fā)現(xiàn)SCLC在診斷時通常已經(jīng)發(fā)生廣泛的轉(zhuǎn)移，SCLC的治療策略向化療發(fā)生了演化，但治療后極高的復(fù)發(fā)率卻讓人步履維艱。上世紀(jì)70到80年代間，人們試圖通過增加化療劑量密度以期增加療效，但收效甚微。 70年代末，斯隆凱特琳癌癥中心報道了依托泊苷聯(lián)合順鉑在SCLC中的療效，后續(xù)含鉑雙藥化療在80年代逐漸奠定了其一線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。但是含鉑雙藥化療并沒有明顯改善SCLC患者的生存預(yù)后。對于LS-SCLC，疾病診斷后的生存為15-20個月，而5年生存率僅10%-13%。對于ES-SCLC，生存則僅為8-13個月， 5年生存率則僅為1%-2%。復(fù)發(fā)性或者難治性的SCLC生存尤其差，僅為2-6個月。因此，SCLC的治療代表了一個迫切需要新進展的領(lǐng)域。 第二個黃金階段：新的藥物和治療方式涌現(xiàn) 然而，從1997年開始，對SCLC的研究戛然而止，沒有新的藥物或治療的探索，SCLC進入了被遺忘的階段。直到2012年，美國國會定義SCLC為難治性疾病，呼吁社會給予特殊的資金支持和臨床科研的關(guān)注。與此同時，世界范圍內(nèi)掀起了轉(zhuǎn)化研究的熱潮，很多潛在的分子靶點/信號通路被發(fā)現(xiàn)，甚至進入臨床研究。這使得醫(yī)學(xué)家們重新點燃了研究探索SCLC的熱情，新的藥物和治療方式不斷涌現(xiàn)，SCLC進入第二個黃金階段。 2012年SCLC開啟了免疫治療的篇章，試驗藥物逐漸豐富，治療方式逐漸多樣，為SCLC的治療帶來了新希望。近幾年，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑在SCLC的三線、二線治療已取得了初步的進展。目前，納武利尤單抗單藥已經(jīng)被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性SCLC三線治療，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab以及帕博利珠單抗單藥治療SCLC是目前得到美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的二線治療方案。 總的來說，免疫三線、二線、維持治療在SCLC的探索雖然有些進展，但并未出現(xiàn)較大驚喜。2018年，IMpower133研究以 “劃時代”的意義出現(xiàn)在大眾視野，成為了第一個SCLC一線治療得到PFS和OS雙終點陽性結(jié)果的III期研究。 近日，美國腫瘤臨床學(xué)會（ASCO）在《Journal of Clinical Oncology》（JCO）雜志發(fā)布了“2020年臨床腫瘤學(xué)進展年度報告”，公布了過去一年中最重要的臨床研究進展。報告中指出SCLC幾十年來獲得了首次重大進展，免疫檢查點抑制劑延長了ES-SCLC的生存期?；贗Mpower133研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿替利珠單抗（Atezolizumab）+化療用于ES-SCLC的一線治療。 免疫聯(lián)合化療已成為ES-SCLC一線方案 SCLC的治療主要取決于疾病的分期。對于ES-SCLC, 免疫治療聯(lián)合化療是一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。IMpower133研究顯示，卡鉑+依托泊苷（EP）聯(lián)合阿替利珠單抗可以較單純化療顯著提高病人的無進展生存（PFS：5.2個月 vs 4.3個月, 進展或死亡風(fēng)險降低23%, P=0.02）和總生存（OS：12.3個月 vs 10.3個月）[ HR 0.76 (0.60, 0.95)，p=0.0154）] ，降低了24%的死亡風(fēng)險。18個月OS率的結(jié)果顯示，阿替利珠單抗組為34%，顯著優(yōu)于對照組的21%。 2019年世界肺癌大會報道的CASPIAN研究，對于ES-SCLC的一線治療，免疫聯(lián)合化療再次取得了陽性結(jié)果。該研究結(jié)果進一步印證了IMpower133研究的結(jié)果，確立了PD-L1單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療在ES-SCLC一線治療的地位。 關(guān)于鉑類化療藥物的選擇，既往針對四個臨床試驗的Meta分析并未發(fā)現(xiàn)卡鉑或順鉑在SCLC一線治療后生存有所差異(OS HR 1.08; P=0.37；PFS HR 1.10; P=0.25)，但是病人在接受卡鉑治療后有更顯著的血液學(xué)毒性，順鉑則是和更多的非血液學(xué)毒性相關(guān)。較雙藥方案，提高化療劑量密度的方法，譬如化療藥物維持治療、三藥或者四藥化療、非交叉耐藥方案交叉或者序貫治療均不能使病人獲得顯著獲益，因此不做推薦。 ES-SCLC患者一線治療后5-6個月內(nèi)經(jīng)常發(fā)生疾病的復(fù)發(fā)和進展。SCLC的后續(xù)治療方案取決于病人的體力狀態(tài)，一線治療后緩解時間等，可供選擇的治療十分有限，主要包括免疫治療、化療以及姑息治療。對于ES-SCLC一線治療后，若患者化療反應(yīng)良好且體能狀態(tài)佳，可考慮預(yù)防性全腦照射以減少癥狀性腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。 ES-SCLC的后線治療選擇還有哪些？ ES-SCLC患者一線治療后5-6個月內(nèi)經(jīng)常發(fā)生疾病的復(fù)發(fā)和進展。SCLC的后續(xù)治療方案取決于病人的體力狀態(tài)，一線治療后緩解時間等，可供選擇的治療十分有限，主要包括免疫治療、化療以及姑息治療。 對于免疫治療，NCCN 2020年第三版SCLC指南提供的方案包括帕博利珠單抗單藥治療，以及納武利尤單抗±Ipilimumab。在KEYNOTE-158試驗中，帕博利珠單抗單藥治療復(fù)發(fā)性SCLC的客觀緩解率（ORR）為18.7%，中位PFS為2.0個月，中位OS為9.1個月。根據(jù)Checkmate032臨床試驗，復(fù)發(fā)性SCLC接受納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab治療后的客觀緩解率、中位緩解持續(xù)時間（DoR）和中位OS優(yōu)于納武利尤單抗單藥治療(ORR: 25% vs 11%, 中位DoR: 11.7個月 vs 未達到，中位OS: 7.9個月 vs 4.1個月)。 對于靶向治療，小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼在中國已獲批用于SCLC三線及以上治療。 對于化療，NCCN推薦包括拓撲替康單藥在內(nèi)的治療方案，其中拓撲替康單藥治療后的生存約為25周。對于一線治療6個月之后復(fù)發(fā)的患者，可以使用原方案進行再誘導(dǎo)。 總結(jié) SCLC的醫(yī)學(xué)史是一個充滿失落、波折與希望的故事。無數(shù)次折戟沙場，鮮有笑傲江湖，SCLC的戰(zhàn)場可謂異常殘酷。以PD-L1抑制劑為代表的免疫治療拉開了攻克SCLC的序幕，但能夠從免疫治療獲益的人群依然有限。未來還有很多問題值得思考和探索，讓我們一起不斷努力去解開更多的謎題，造福更多患者！2020年03月01日
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孫健勇副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 胸腔外科 2月13日，中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)了羅氏旗下重磅腫瘤免疫創(chuàng)新藥物泰圣奇?聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期的小細胞肺癌，這是泰圣奇?在中國獲批的第一個適應(yīng)癥，標(biāo)志著羅氏在中國正式進入腫瘤免疫治療領(lǐng)域。 泰圣奇? (英文名：Tecentriq?，通用名：阿替利珠單抗atezolizumab)聯(lián)合化療是全球第一個，且目前中國唯一一個獲批用于一線治療廣泛期小細胞肺癌的腫瘤免疫療法。 泰圣奇?（阿替利珠單抗），也是超過30年來第一個被證明給小細胞肺癌患者帶來明顯獲益的創(chuàng)新藥。 臨床需求迫切 小細胞肺癌患者5年生存率僅2% 肺癌是中國發(fā)病率與死亡率最高的癌種，近年來中國肺癌發(fā)病還呈現(xiàn)出快速增長的趨勢。 吉林省腫瘤醫(yī)院黨委書記、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）副理事長、CSCO小細胞肺癌專業(yè)委員會主任委員程穎教授介紹： 肺癌根據(jù)病理類型，可以分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌，其中小細胞肺癌約占肺癌的15%。小細胞肺癌是一種侵襲性強，增殖迅速的惡性腫瘤。 根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，小細胞肺癌與吸煙及二手煙暴露有密切關(guān)系，超過80%的小細胞肺癌患者有吸煙史。? 小細胞肺癌患者的預(yù)后極差，有2/3的患者初診時就已經(jīng)到了廣泛期，即疾病發(fā)現(xiàn)時候已出現(xiàn)了遠端器官或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，確診后 5 年平均生存率只有 2% ?。目前化療是廣泛期小細胞肺癌最常見的臨床治療方案，但僅有20%的廣泛期小細胞肺癌患者接受治療后會出現(xiàn)癥狀完全緩解，往往很快又出現(xiàn)耐藥，5年生存率極低。 全球科學(xué)家一直在針對小細胞肺癌進行各種創(chuàng)新藥物研究。自1970年以來，全球有40項針對小細胞肺癌的三期臨床試驗，但絕大部分試驗都以失敗告終。小細胞肺癌患者亟待更加有效的創(chuàng)新治療方案。 30年首個突破 泰圣奇?降低小細胞肺癌患者死亡風(fēng)險 本次國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)泰圣奇?（阿替利珠單抗）聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期的小細胞肺癌，主要依據(jù)全球多中心三期臨床試驗IMpower133試驗結(jié)果。該試驗入組403名廣泛期小細胞肺患者，隨機分為兩組，對比泰圣奇?（阿替利珠單抗）聯(lián)合化療，與單一化療治療小細胞肺癌的療效和安全。 根據(jù)該研究，對比化療手段，泰圣奇?聯(lián)合化療可以顯著延長小細胞肺癌患者的總生存，降低該研究受試患者死亡風(fēng)險30%。 作為IMpower133研究的中國主要研究者，程穎教授介紹： 泰圣奇?聯(lián)合化療組的小細胞肺癌患者中位生存期為12.3個月，而化療組患者僅為10.3個月。這是首次看到廣泛期小細胞肺癌患者的的中位生存期超過一年。 泰圣奇?（阿替利珠單抗）聯(lián)合化療組可以顯著降低疾病惡化和死亡風(fēng)險（PFS=5.2 vs 4.3個月；HR=0.77，95% CI: 0.62-0.96；p=0.017），研究同時也提示泰圣奇?（阿替利珠單抗）聯(lián)合化療組可以給小細胞肺癌患者帶來持久的獲益。在13.9個月的隨訪中，發(fā)現(xiàn)實驗組疾病持續(xù)緩解的患者比例是化療組的3倍（15% vs. 5%），在更長時間的隨訪中，接受泰圣奇?（阿替利珠單抗）聯(lián)合化療組，1/3的患者生存超過18個月，對比化療組的21%有明顯的升高。在安全性方面，泰圣奇?聯(lián)合化療組的表現(xiàn)與泰圣奇?既往的安全性一致。 程穎教授表示： IMpower133研究是廣泛期小細胞肺癌免疫治療的里程碑式研究，是30年來廣泛期小細胞肺癌一線治療的首次重大突破，泰圣奇?聯(lián)合化療方案取代了傳統(tǒng)一線化療方案，成為廣泛期小細胞肺癌的一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。阿替利珠單抗的獲批也意味著中國小細胞肺癌進入了一個嶄新的時代，小細胞肺癌進入了免疫新時代。 打造生態(tài)圈 羅氏助力中國肺癌防治事業(yè) 泰圣奇? 是羅氏自主研發(fā)的用于腫瘤免疫治療的創(chuàng)新單克隆抗體。與專門針對PD1的腫瘤免疫療法不同，泰圣奇?通過和腫瘤細胞表面以及腫瘤浸潤免疫細胞表面的PD-L1蛋白結(jié)合，不但可以阻礙PD-L1與PD-1受體的結(jié)合，還可以阻止PD-L1和B7.1受體結(jié)合，既幫助人體免疫系統(tǒng)識別腫瘤細胞，又可以進一步激活人體免疫系統(tǒng)T細胞攻擊腫瘤細胞。 目前羅氏正在同步進行9個針對泰圣奇?的大型全球三期臨床試驗，評估其在一些臨床急需或尚無有效療效的腫瘤領(lǐng)域，如肝細胞癌、三陰性乳腺癌等領(lǐng)域。泰圣奇?已經(jīng)在美國、歐洲等地獲批用于一線治療特定非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌等。 羅氏制藥中國總裁周虹表示： 2019年3月，美國FDA批準(zhǔn)泰圣奇?小細胞肺癌適應(yīng)癥，不到一年的時間，泰圣奇?小細胞肺癌就在中國獲批，再一次見證了中國政府加快新藥審評審批，讓中國患者能夠與歐美同步用上最新藥物的決心和成績。小細胞肺癌是泰圣奇?在中國獲批的第一個適應(yīng)癥，我們期待未來泰圣奇?更多的適應(yīng)癥在中國獲批，滿足中國腫瘤患者的未盡之需，助力健康中國2030的實現(xiàn)。 _ 泰圣奇?小細胞肺癌獲批后，標(biāo)志著羅氏制藥在中國實現(xiàn)了肺癌治療的全覆蓋，產(chǎn)品管線涵蓋了針對EGFR突變非小細胞肺癌的特羅凱?， 針對ALK陽性非小細胞肺癌的安圣莎?，以及靶向抗血管生成藥物安維汀?，是目前產(chǎn)品線最為豐富的制藥企業(yè)之一。此外羅氏也在NTRK、ROS1等肺癌罕見靶點正在進行三期臨床研究，進一步推進肺癌的個體化治療。 參考文獻： [1] cancer.org | 1.800.227.2345 [2] Schabath, et al. Lung Cancer. 2014 Oct;86(1):14-212020年02月13日3806
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