血友病

一、概述遺傳性血色病(HHC，HH)，又稱血色病HC)，屬于常見的慢性鐵負(fù)荷過多疾病，是常染色體隱性遺傳疾病。由于腸道鐵吸收不適當(dāng)增加，鐵代謝紊亂，導(dǎo)致過多的鐵儲存于肝、心和胰等實質(zhì)性器官的細(xì)胞中，導(dǎo)致組織器官退行性變和彌漫性纖維化、代謝和功能失常。主要臨床特點為皮膚色素沉著、肝硬化、繼發(fā)性糖尿病。二、臨床表現(xiàn)遺傳性血色?。℉H）是由體內(nèi)鐵在肝、心臟和胰等實質(zhì)性細(xì)胞中沉積的先天性代謝障礙性疾病，可導(dǎo)致組織器官退行性變和彌漫性纖維化、代謝和功能失常。主要臨床表現(xiàn)為90%以上出現(xiàn)肝腫大，30%～50%病人轉(zhuǎn)氨酶輕度升，HHC的長期肝硬化患者中14%(10%～30%)發(fā)生癌變，高于任何類型的肝硬化；90%～100%的病人有皮膚色素沉著，呈特征性的金屬顏色或石板灰色；50%～80%的患者出現(xiàn)繼發(fā)性糖尿病；約10%的年輕患者，尤其是青少年血色病患者出現(xiàn)血性心力衰竭等多器官病變；在50歲以后，有25%～50%的患者發(fā)生關(guān)節(jié)病變。以皮膚色素沉著（青銅色）、肝功能受損和糖尿病為"三聯(lián)征"。大部分患者自覺虛弱無力，常出現(xiàn)肝大、關(guān)節(jié)疼痛或炎癥，可能伴有心律失常、心力衰竭等心臟疾病。晚期可出現(xiàn)肝功能減退和門靜脈高壓，重癥患者可有上消化道出血及肝性腦病。三、發(fā)病機制和基因分型正常生理情況下，經(jīng)腸道攝入的鐵儲存于腸上皮細(xì)胞中，與鐵轉(zhuǎn)運蛋白1(FPN1）結(jié)合被輸送至血液循環(huán)，血液中的鐵再與轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）結(jié)合至轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR)被細(xì)胞內(nèi)吞。由血色病基因（HFE)基因編碼的HFE蛋白，通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體相互作用或影響HAMP基因編碼的鐵調(diào)素蛋白來調(diào)節(jié)細(xì)胞攝入鐵。任何影響鐵調(diào)素蛋白產(chǎn)生或功能的基因突變，均可導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞內(nèi)的鐵過量積聚。遺傳性血色病分為1~4型，每種分型對應(yīng)著不同的致病基因：HFE、HJV、HAMP、TFR2及FPNI。??1型??HFE??6p21.3?常染色體隱性遺傳,hepcidin表達下降2A型?HJV???1q21?常染色體隱性遺傳,hepcidin活性下降2B型?HAMP?19q13常染色體隱性遺傳,hepcidin缺少3型??TFR2???7q22?常染色體隱性遺傳,鐵感應(yīng)障礙4型??FPNI???2q32?常染色體隱性顯傳,hepcidin抵抗1.血色病基因突變?主要導(dǎo)致遺傳性血色病發(fā)病的基因是HFE（，位于第6號染色體短臂，編碼由343個氨基酸殘基組成的HFE蛋白。HFE蛋白主要分布于人體十二指腸隱窩細(xì)胞中，通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合形成復(fù)合物，降低細(xì)胞對含鐵轉(zhuǎn)運蛋白的攝取功能。HFE基因的突變位點超過40個，最常見的是C282Y和H63D。C282Y為282位氨基酸位點由酪氨酸變?yōu)榘腚装彼?，使HFE蛋白雙硫鍵斷裂，影響其與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的結(jié)合，造成腸道對鐵的過度吸收；另一突變位點H63D為第63個氨基酸位點組氨酸被天冬氨酸取代。60%~90％的血色病表現(xiàn)為C282Y純和突變（C282Y/C282Y)，3%~5％表現(xiàn)為C282Y/H63D雜合子，H63D純合子出現(xiàn)遺傳性血色病的風(fēng)險最低。C282Y純合子突變者，是否發(fā)生鐵沉積，還與環(huán)境等因素相關(guān)，如年齡、飲酒和肝病毒感染等。2.血幼素和血調(diào)素基因突變?血幼素基因HJV和血調(diào)素基因HAMP突變導(dǎo)致的血色病，分別屬于2型青少年型的A和B型。HJV和HMAP基因編碼的蛋白作用于骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）受體，激活BMP/SMAD通路，促進轉(zhuǎn)鐵蛋白生成。該類型血色病多在青少年期發(fā)病，臨床癥狀進行快，且較為嚴(yán)重，患者可早期死于心臟并發(fā)疾病。3.轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2基因突變3型血色病起于7q22的TFR2突變。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2是一種跨膜糖蛋白，主要表達于肝細(xì)胞，協(xié)助細(xì)胞攝取與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵。其突變會影響HFE與它的結(jié)合，從而影響鐵攝取。4.鐵轉(zhuǎn)運基因突變此型是常染色體顯性遺傳模式，鐵轉(zhuǎn)運蛋白主要表達于十二指腸和巨噬細(xì)胞，F(xiàn)PN突變有2種分型，當(dāng)其發(fā)生錯義突變，導(dǎo)致鐵儲存在巨噬細(xì)胞，形成缺鐵所致的輕度貧血，稱血色病4a型；當(dāng)其發(fā)生功能獲得型突變，特點是腸道吸收鐵增加，導(dǎo)致實質(zhì)細(xì)胞鐵沉積，稱血色病4b型。四、診斷有典型的臨床三聯(lián)征（皮膚色素沉著、肝功能受損、糖尿病）表現(xiàn)，結(jié)合影像學(xué)檢查（CT、MRI）發(fā)現(xiàn)肝密度增大、肝組織染色鐵過多，可提示本病的診斷?？崭罐D(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白檢測可幫助確診，兩者對遺傳性血色病的陰性預(yù)測值（特異性）可達97%。基因檢測有多種方法：基因分型、基因測序、反轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)（qPCR)、比較基因組雜交（CGH）和多重連接探針擴增（MLPA）技術(shù)等。五、風(fēng)險評估與預(yù)防由于鐵負(fù)荷過多需經(jīng)過很長時間才可能影響器官功能，大多數(shù)患者40~60歲才開始出現(xiàn)癥狀，所以，早期的風(fēng)險評估與預(yù)防成為防止鐵沉積導(dǎo)致的器官損傷和功能衰竭的關(guān)鍵。對于遺傳性血色病患者的一級成人親屬或無癥狀的個體，第一步仍然推薦檢測空腹轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白濃度，對于檢測結(jié)果為陽性的個體，才推薦基因檢測作為進一步的鑒別和治療指導(dǎo)。對于危險個體及遺傳性血色病患者，在飲食上應(yīng)注意預(yù)防和調(diào)整，多攝取蔬菜、水果、豆類、谷物、魚類里的營養(yǎng)成分；禁酒或少量飲酒；忌補充富含鐵離子、辛辣刺激、含鐵維生素豐富的食物。???根據(jù)《今日遺傳咨詢》內(nèi)容編輯

獲得性血友病（AcquiredHemophilia,AH）為自身免疫性獲得性出血性疾病，見于既往無出血史、無陽性家族史的非先天性血友病患者。患者體內(nèi)自發(fā)性產(chǎn)生中和或滅活FVIII/FIX活性的自身免疫性抗體。獲得性血友病A(AHA)是最常見的一種類型，由于患者體內(nèi)產(chǎn)生了抗FVIII抗體而發(fā)病?？梢娪谌魏文挲g段，以老年人為主，男女比例相似，80%患者>65歲，約8.4%為妊娠或產(chǎn)后女性。約50%為特發(fā)性，常見基礎(chǔ)疾病有自身免疫性疾病、腫瘤、妊娠、皮膚病和感染。常見皮下和肌肉出血，約60%出血事件嚴(yán)重，出血是最主要的死亡原因。急性或近期出血伴不能解釋的單純APTT延長要考慮到AH的可能，治療原則為止血+清除抑制物。

2023年4月17日是第35個“世界血友病日”,活動主題是“人人可及：預(yù)防出血”，旨在提高全社會對血友病的關(guān)注和支持，科學(xué)防治出血，優(yōu)化防治策略，提高規(guī)范診療能力和照護管理水平，促進人人享有治療的機會。

我院血液科連續(xù)確診幾例血友病的孩子：10歲的男孩因為頭部外傷，外院檢查發(fā)現(xiàn)凝血功能異常，我院血液科進一步檢查，提示凝血因子Ⅷ4.6%，確診甲型血友病（中間型）；11歲男孩，因為反復(fù)鼻出血，我院檢查發(fā)現(xiàn)凝血功能異常，血液科進一步檢查，提示凝血因子Ⅺ0.4%，確診丙型血友?。ㄖ匦停：⒆釉谏顚W(xué)習(xí)中，出現(xiàn)鼻出血、外傷出血、身上淤青很常見，但怎樣排除孩子是否有凝血功能異常，有血友病可能呢？爸媽們先學(xué)習(xí)以下相關(guān)科普知識：凝血功能：人體凝血機制是一個復(fù)雜的過程，任何一個凝血因子的減少或缺乏，都可能引起凝血功能異常，導(dǎo)致皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)等容易出血不止。血友病概念：血友病是一種X染色體連鎖(甲型、乙型血友病)或者常染色體隱性遺傳（丙型血友?。┬猿鲅约膊。謩e是凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ和凝血因子Ⅺ缺乏或減少，引起凝血功能異常。由于原先血友病的治療需要定期輸血（輸血目的是補充凝血因子），以血為友，故名“血友病”。血友病遺傳方式：甲型、乙型血友病遺傳模式見圖：血友病的臨床表現(xiàn)：以自發(fā)性、輕微外傷后出血難止住或創(chuàng)傷、手術(shù)后嚴(yán)重出血多見。出血部位常見于：血友病治療方法：血液科醫(yī)師建議：預(yù)防治療是兒童血友病首選治療方案，預(yù)防肌肉關(guān)節(jié)出血，避免關(guān)節(jié)畸形，預(yù)防皮膚黏膜、內(nèi)臟出血風(fēng)險。如果你家孩子有反復(fù)皮膚、粘膜，肌肉或關(guān)節(jié)出血表現(xiàn)，需要血液科就診，完善血常規(guī)、凝血功能檢查；若發(fā)現(xiàn)存在凝血功能明顯異常，需要進一步完善凝血因子、血友病相關(guān)基因檢查，對孩子病情的準(zhǔn)確判斷、正規(guī)治療、有效預(yù)防都是非常關(guān)鍵。

2022年4月17日是世界血友病日，今年世界血友病日的主題是：匯聚力量，筑夢未來。血友病是遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，血友病患者在其一生中，哪怕是輕微損傷或碰撞后也可能發(fā)生長時間的出血，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如果是重要器官的出血甚至可能引起患者死亡。西安市中醫(yī)醫(yī)院針灸推拿康復(fù)科安軍明主任醫(yī)師介紹到，血友病患者常見的癥狀是出血：（一）皮膚、黏膜出血：由于皮膚、口腔、牙齦、鼻腔易于受傷，故為出血的好發(fā)部位，表現(xiàn)為出血部位皮膚淤青、腫脹。（二）關(guān)節(jié)出血：膝關(guān)節(jié)是最常見出血部位，其次為踝、髖、肘、肩關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)最初表現(xiàn)為紅腫熱痛，功能障礙，局部波動感，后期會出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬、畸形、功能喪失。（三）肌肉出血：肌肉創(chuàng)傷后，會出現(xiàn)腫痛、活動受限，如前臂肌肉出血可引起手?jǐn)伩s，小腿肌肉可引起跟腱短縮，腰肌出血可引起肌肉痙攣，下腹部的疼痛。（四）創(chuàng)傷或手術(shù)后止血困難：撞擊、磕碰或拔牙、扁桃體摘除、肌肉注射等均可引起嚴(yán)重的出血，止血困難。（五）血尿、血便：不明原因的尿血、大便帶血。（六）顱內(nèi)出血：頭部創(chuàng)傷后或突發(fā)頭痛、嘔吐、意識不清、肢體活動不能、瞳孔縮小等應(yīng)警惕顱內(nèi)出血。安軍明主任醫(yī)師指出，血友病患者日常生活中應(yīng)養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，減少和避免創(chuàng)傷性出血。保持生活規(guī)律，保證充足的睡眠，不熬夜，避免過度疲勞。注意保暖，避風(fēng)寒。隨時注意觀察大小便的顏色，皮膚、關(guān)節(jié)有無淤青、腫脹。平常多吃含富含維生素C的蔬果，避免吃魚、骨頭等粗糙、堅硬的食物，以免刺破消化道黏膜，引起出血。不暴飲暴食，不吃辛辣、刺激性強的食物。可騎自行車、散步鍛煉，避免攀爬、跳躍、踢球、長跑等劇烈運動。用柔軟棉球刷牙，以免損壞牙齦，造成出血。避免服用阿司匹林等易引起出血的藥物。最后，安軍明主任醫(yī)師特別強調(diào)指出，由于針灸可能引起血友病患者嚴(yán)重的出血，導(dǎo)致止血困難，所以血友病患者禁忌針灸治療。稿件來源：針灸推拿康復(fù)科?趙婉妮稿件審核：針灸推拿康復(fù)科安軍明

根據(jù)血友病管理指南推薦，在科學(xué)的管理下，血友病兒童在相應(yīng)年齡都需要完成跟其他孩子一樣的疫苗接種。近期，我國正在推進3-11歲兒童新冠疫苗接種工作。每一位血友病兒童家長希望積極響應(yīng)疫苗接種號召，但由于孩子患有血友病，所以也存在許多的擔(dān)心和疑慮——孩子由于疾病是否存在新冠疫苗接種禁忌？如果要完成新冠疫苗接種需要注意什么？ 第一個問題：血友病是否為新冠疫苗接種禁忌？ 2021年9月發(fā)表于中華實用兒科雜志的《兒童新型冠狀病毒疫苗接種專家共識》[1]及《兒童新型冠狀病毒疫苗預(yù)防接種20問》[2]指出： 兒童禁忌接種對象為：（1）對新冠病毒疫苗所含相關(guān)成分有過敏反應(yīng)者。（2）既往發(fā)生過疫苗嚴(yán)重過敏反應(yīng)者（如急性過敏反應(yīng)、血管性水腫、呼吸困難等）。（3）曾接種新冠病毒疫苗發(fā)生不良反應(yīng)者（不包括低熱、局部腫痛等一般反應(yīng)）。 兒童暫緩接種對象為：(1)各種疾病的急性期，慢性疾病的活動期。急性病康復(fù)后，慢性病穩(wěn)定3個月后可考慮接種。(2)部分免疫抑制藥物（包括免疫相關(guān)的生物制劑）使用期。①大劑量糖皮質(zhì)激素［潑尼松≥20mg/ｄ或 ＞2mg/(kg·d）］治療結(jié)束后１個月；②利妥昔單抗治療的患者，末次劑量5個月內(nèi)或B細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)正常前。（3）白血病化療患者化療結(jié)束6個月內(nèi)。(4)造血干細(xì)胞移植患者。移植后１年內(nèi)暫緩接種，１年后須檢測免疫功能正常后才可接種。 可見，當(dāng)前血友病并非兒童新冠疫苗接種的禁忌癥。由于新冠疫苗為肌肉注射，跟孩子接種別的疫苗一樣，需要我們做好出血的防護工作才能讓孩子安全地接種新冠疫苗。 第二個問題：如何讓孩子安全地完成新冠疫苗接種？ 根據(jù)世界血友病聯(lián)盟（WFH）第三版血友病管理指南[3]的建議，不能皮下注射，只能肌肉注射接種的疫苗，需要做好出血的防護才能保證疫苗接種的安全。目前新冠疫苗均為肌肉注射，而且不能在注射時更換針頭，所以建議如下： 1、 中/重型血友病患者，無論當(dāng)前是規(guī)律預(yù)防治療還是按需治療，均應(yīng)在疫苗接種前接受因子替代治療。因子水平低于10%的輕型血友病患者可能需要接種前接受因子替代治療，建議接種前咨詢血友病中心[4]。 2、 因子水平大于10%的輕型血友病患者及常規(guī)接受艾美賽珠治療的患者，接種前不要求必須接受因子注射[4]。 3、 所有的血友病患者在注射后需要對注射部位進行至少10分鐘的局部壓迫，保證止血。其后的數(shù)分鐘到數(shù)小時均需反復(fù)查看注射部位，確認(rèn)是否發(fā)生遲發(fā)性的出血。隨后的1-2天，注射局部可能存在不適。在此過程中，如果注射部位出現(xiàn)腫脹、瘀青范圍擴大等出血表現(xiàn)或可疑出血表現(xiàn)，立即到血友病中心或附近可以獲到因子治療的正規(guī)醫(yī)療單位就診。 4、 接種前局部冷敷5分鐘可能有助于減少接種后的出血（注意不可長時間冷敷，使用冰塊需毛巾包裹，避免局部凍傷）。 5、 合并抑制物的患者存在更大的出血風(fēng)險，一些病人可能正在接受誘導(dǎo)免疫耐受（ITI）治療和免疫抑制治療，情況比無抑制物的病人更為復(fù)雜。故合并抑制物的病人必須先咨詢血友病中心專病醫(yī)生，得到專業(yè)指導(dǎo)和建議后再決定是否接種及如何完成接種。 6、 由于血友病患者肌肉注射后可能需要延長局部壓迫時間，建議自帶有效期內(nèi)的消毒棉簽或棉球，便于進行壓迫止血。 7、 同時須遵循一般兒童新冠疫苗接種的禁忌癥和暫緩接種條件。 當(dāng)前全球疫情還在不斷變化中，接種遵守疫苗有助于保護個體和降低人群的感染率。希望每一位血友病孩子都能安全地完成新冠疫苗接種，平平安安。 參考文獻 [1] 鄭躍杰, et al., 兒童新型冠狀病毒疫苗接種專家共識[J]. 中華實用兒科臨床雜志, 2021, 36(18): 1361-1367. [2] 徐保平, et al., 兒童新型冠狀病毒疫苗預(yù)防接種20問[J]. 中華實用兒科臨床雜志, 2021, 36(18): 1368-1372. [3] Srivastava, A., et al., WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition[J]. Haemophilia, 2020, 26 Suppl 6: 1-158.DOI: 10.1111/hae.14046. [4] Kaczmarek, R., et al., Vaccination against COVID‐19: Rationale, modalities and precautions for patients with haemophilia and other inherited bleeding disorders[J]. Haemophilia, 2021, 27(4): 515-518.DOI: 10.1111/hae.14271.

血友病是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，共同特征為活性凝血酶生成障礙、凝血時間延長、輕微創(chuàng)傷后出血傾向，分為甲型血友?。蜃覸III缺乏，發(fā)生率約占85%）、乙型血友?。蜃覫X缺乏，發(fā)生率約占15%）和丙型血友病（凝血因子XI缺乏，罕見）[1,2]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中國內(nèi)地血友病的患病率為0.0027%，與日本接近，均低于西方國家[3]。甲型血友病為X染色體伴性隱性遺傳，男性發(fā)病，女性為攜帶者，多數(shù)血友病患者從小就有自發(fā)出血或輕傷后出血不止的病史。雖然血友病患者骨折的治療原則與非血友病患者類似，但是血友病患者凝血功能差，若圍手術(shù)期處理不當(dāng)，會引起大出血、傷口愈合不良、傷口感染、休克、術(shù)后局部血腫、骨折延遲愈合、甚至死亡等并發(fā)癥。目前，骨折合并血友病的文獻多為個案報道，本文旨在總結(jié)骨折合并血友病患者的診療經(jīng)驗，為降低圍手術(shù)期并發(fā)癥提供借鑒。1.骨折特點在血友病患者中，骨折可以發(fā)生在任何部位，其中股骨骨折發(fā)生率最高[4]。Caviglia H等[5]的報道中，股骨骨折占比31.8%（48/151），遠(yuǎn)高于占比第二的脛骨骨折（11.9%）。雖然骨折合并血友病較少見，但是血友病患者存在較高的骨折發(fā)生率[4]。原因在于：第一，由于血友病患兒甲狀旁腺素水平升高及25-羥維生素D3、骨鈣蛋白濃度降低，破骨細(xì)胞活性增加而成骨細(xì)胞活性降低[6]，使得骨破壞增加而骨重塑能力降低，故骨密度普遍偏低(骨小梁體積骨密度降低，骨皮質(zhì)體積骨密度增高)。兒童時期骨密度降低是成年時出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的重要危險因素[7]。第二，血友病患者活動量較同齡人少，容易引起骨密度峰值降低，表現(xiàn)為廢用性骨質(zhì)疏松，從而易于發(fā)生骨折[8]；血友病患者常合并HIV、HCV感染，也可導(dǎo)致骨密度降低[9,10]。第三，由于關(guān)節(jié)和肌肉反復(fù)出血，同一關(guān)節(jié)反復(fù)出血時所含的鐵催化氧化反應(yīng)，激發(fā)血鐵黃蛋白引起炎性改變，作用于滑膜導(dǎo)致炎性滑膜肥厚，導(dǎo)致關(guān)節(jié)纖維化而引發(fā)血友病性關(guān)節(jié)病，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)活動度及肌肉協(xié)調(diào)能力降低[11]。綜上所述，合并血友病的骨折患者骨密度較同齡者低，四肢骨折均可發(fā)生，以股骨最為多見。2.診斷要點對于骨折患者，結(jié)合血友病病史作出診斷并非難事。病史收集不詳（昏迷患者）或故意隱瞞血友病病史，將會影響下一步的手術(shù)治療，若漏診而采取非血友病患者的切開復(fù)位措施，可能發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥[12]。一般成人股骨干骨折的治療主要采取切開復(fù)位內(nèi)固定，優(yōu)點在于骨折復(fù)位理想且愈合快，但對于合并血友病者，切開將導(dǎo)致更大的創(chuàng)傷，術(shù)后出血較難控制，易出現(xiàn)休克甚至危及生命[13]。周開顏等曾報道一例脛骨陳舊骨折患者術(shù)前隱瞞血友病病情，術(shù)前檢查凝血時間和生化未見異常，切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)圍手術(shù)期未采取特殊止血措施，術(shù)后出現(xiàn)死亡的病例[14]。骨折合并血友病的診斷要點：第一，血友病病史（昏迷患者或故意隱瞞病情者除外）；第二，開放傷縫合后滲血不止，提示凝血機制異常；第三，早期出現(xiàn)休克，反復(fù)發(fā)生；第四，實驗室檢查，血友病的常規(guī)凝血檢查中僅部分凝血活酶時間延長，結(jié)合血漿內(nèi)凝血因子VIII / IX水平測定就可基本明確診斷。血友病被分為重型( FVIII/IX水平小于1%) 、中 型( FVIII/IX水平1%-5%) 和輕型( FVIII/IX水平5%-40%)[15]。3.治療原則血友病患者骨折的治療原則類似于非血友病患者[5]，但圍手術(shù)期需糾正患者凝血障礙。在手術(shù)治療骨折或脫位的同時，替代治療仍是血友病目前最有效的的止血措施[16]。甲型血友病患者采用重組凝血八因子(FVIII) 進行替代; 乙型血友病患者采用活化凝血酶原復(fù)合物( activated prothrombin complex concentrates，APCC) 進行替代。經(jīng)術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的充分準(zhǔn)備，骨折合并血友病患者可以通過手術(shù)獲得良好的骨折復(fù)位融合。甲型血友病最直接的替代治療是直接補充人基因重組FVIII制劑或者病毒滅活的血源性FVIII制劑。在新鮮全血、血漿或新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物等血制品中也含F(xiàn)VIII，在FVIII濃縮劑不足時可配合應(yīng)用[17]。FVIII的半衰期為8-12h，要維持止血效果，至少每12h輸注1次。發(fā)熱和感染可以加快FVIII在體內(nèi)的代謝速度，須適當(dāng)增加輸注劑量、縮短輸注間隔時間[18]。甲型血友病患者合并骨折需手術(shù)時，需將血漿內(nèi)因子VIII的水平提高到正常的50%以上。由于凝血因子輸入體內(nèi)后迅速向組織彌散，所以甲型血友病的替代治療應(yīng)在術(shù)前l(fā)0h開始[12]。術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后監(jiān)測APTT及血漿凝血因子VIII水平，根據(jù)病人血漿凝血因子水平，在圍手術(shù)期給予足夠的凝血因子替代治療，以滿足手術(shù)及術(shù)后傷口愈合的需要。對于甲型血友病患者手術(shù)當(dāng)日維持凝血因子在80%-100%，術(shù)后第1-3天維持在60%- 80%，術(shù)后第4-7天維持在40%-60%，術(shù)后第8-14天維持在20%-40%，直至術(shù)后傷口愈合拆線。FVIII的用量(U) =患者體重(kg) ×[輸后需要達到的FVIII水平(%) -輸前檢測的FVIII水平(%) ]×0.5。對于乙型血友病患者手術(shù)當(dāng)日維持凝血因子60%-80%，術(shù)后第1-3天維持在40%-60%，術(shù)后第4-7天維持在30%-50%，術(shù)后第8-14天維持在20%-30%，直至術(shù)后傷口愈合拆線。APCC的用量( U) =患者體重(kg) ×[輸后需要達到的FIX水平(%) -輸前檢測的FIX水平(%) ]。FIX的半衰期在24h，因此對于無活動性出血患者24 h輸注1次，同時根據(jù)出血量、術(shù)后傷口引流量以及凝血因子活動度檢查結(jié)果，及時調(diào)整APCC的用量及頻率[19]。由于長期輸入FVIII會在體內(nèi)產(chǎn)生FVIII抑制物，抗體濃度很快升高，且可能存在免疫記憶反應(yīng)，干擾有效的替代治療，降低替代治療的效果，F(xiàn)VIII替代治療一般推薦使用4-10天，因此手術(shù)治療應(yīng)盡早實施[20,21 ]。因血友病的替代治療可引起嚴(yán)重并發(fā)癥，且經(jīng)常輸血的患者可能患病毒性肝炎、巨細(xì)胞病毒感染甚至艾滋病等，應(yīng)在圍手術(shù)期進行相關(guān)檢查。凝血因子及血漿制品不僅價格昂貴且不能長期保存，術(shù)前應(yīng)做好充分估計與準(zhǔn)備[8]。對于拒絕手術(shù)或存在手術(shù)禁忌的骨折合并血友病患者，非手術(shù)治療的主要措施包括皮膚牽引和支具固定。在周穎等[15]報道的病例中，一例右股骨髁上骨折經(jīng)髖“人”字支具固定2個月復(fù)查X線示連續(xù)性骨痂生成，骨折斷端成角已塑形改善；一例左髖脫位經(jīng)髖“人”字支具固定3個月復(fù)查X線示左髖半脫位改善明顯。目前，骨折合并血友病患者非手術(shù)治療的文獻報道較為有限，有待于今后大樣本病例的隨訪觀察。4.手術(shù)并發(fā)癥骨折合并血友病手術(shù)的常見并發(fā)癥包括傷口愈合不良、傷口延遲愈合、傷口血腫、竇道形成、急性骨筋膜室綜合癥、多器官功能衰竭等[14,19,22-24]。周開顏等[14]報道1例脛骨陳舊骨折患者術(shù)前隱瞞血友病病情，術(shù)前檢查凝血時間和生化未見異常，切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)圍手術(shù)期未采取特殊止血措施，術(shù)后因臟器多功能衰竭死亡。黃偉等[19]報道8例甲型血友病合并骨折患者中，1例脛腓骨骨折切開復(fù)位鋼板固定術(shù)后和肱骨髁間骨折肘關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生傷口愈合不良，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，所有病例均取得滿意骨折復(fù)位融合。李連欣等[22]報道的11例甲型血友病合并骨折患者中，1例因經(jīng)濟原因術(shù)后5d后停用FVIII，結(jié)果出現(xiàn)傷口血腫，經(jīng)補充血漿及FVIII、傷口穿刺引流、加壓包扎等措施治療后，順利愈合出院。翟吉良等[23]報道3例骨折伴甲型血友病合并抗體陽性患者中，1例術(shù)后2個月出現(xiàn)竇道形成，持續(xù)換藥。Reynolds JM等[24]報道1例乙型血友病尺骨鷹嘴骨折接受切開復(fù)位內(nèi)固定患者，術(shù)后6小時因前臂骨筋膜室綜合癥行前臂筋膜切開減壓以避免肌肉壞死，并接受凝血因子置換后癥狀減輕，歷經(jīng)三次清創(chuàng)沖洗，最終植皮后傷口愈合。上述并發(fā)癥的發(fā)生多數(shù)與替代治療不及時、不充分有關(guān)，經(jīng)對癥補充凝血因子后取得良好的臨床效果，提示圍手術(shù)期糾正凝血障礙的重要性。5.圍手術(shù)期注意事項第一，重視骨折患者入院凝血分析檢查，尤其是休克昏迷患者；對于血友病診斷明確者，需凝血因子活動度檢查，明確血友病嚴(yán)重程度，多學(xué)科協(xié)作（血液科、血庫）共同制定圍手術(shù)期替代治療方案[25]。第二，血友病合并骨折進行手術(shù)應(yīng)力求簡單、有效，術(shù)中需微創(chuàng)操作，仔細(xì)止血嚴(yán)密縫合，術(shù)后采用彈力繃帶包扎。由于此類患者使用外固定架易發(fā)生針道出血、感染等并發(fā)癥，因此一般不推薦使用[11]。第三，在手術(shù)的過程中，應(yīng)密切監(jiān)測創(chuàng)面的滲出情況，在使用鋼板固定骨折時，肌肉內(nèi)的出血應(yīng)及時結(jié)扎，預(yù)防術(shù)后繼發(fā)性血腫的發(fā)生[14]。第四，應(yīng)用血漿或全血時應(yīng)注意避免過量，否則會導(dǎo)致循環(huán)負(fù)荷過重和肺水腫，最好輸注血漿冷沉淀及多種凝血因子的濃縮制劑[21]。第五，圍手術(shù)期應(yīng)避免應(yīng)用阿司匹林等非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，以免干擾血小板聚集，增加出血傾向[21]。第六，圍手術(shù)期護理工作的作用不容忽視，各種創(chuàng)傷性穿刺完畢后，穿刺部位應(yīng)予以指壓3-5min，以防皮下出血。應(yīng)用靜脈留置針，液體輸入完畢后禁用肝素等抗凝液體進行封管[10]。綜上所述，血友病并非骨折患者手術(shù)的絕對禁忌，在替代治療維持凝血因子活性的基礎(chǔ)上，可以安全地進行手術(shù)，多學(xué)科協(xié)作對于降低圍手術(shù)期并發(fā)癥具有積極意義。