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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 磷酸甘油酸激酶缺乏癥是一種具有X連鎖遺傳的糖元儲(chǔ)存病。磷酸甘油酸激酶是催化糖解中重要的ATP生成步驟的關(guān)鍵酶?；颊弑憩F(xiàn)出三種主要癥狀：貧血、肌肉?。M紋肌溶解）、智力低下和各種其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。殘余磷酸甘油激酶活性較高（紅細(xì)胞中4-9%，肌肉中5-10%）的患者只表現(xiàn)出肌肉病，而殘余酶活性較低（紅細(xì)胞和肌肉中2.6%）的患者則表現(xiàn)出多系統(tǒng)受累。治療采取亞生酮飲食。低碳水化合物飲食有益。低碳水化合物飲食或間歇性禁食和運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的血清酮體增加可以導(dǎo)致肝糖儲(chǔ)積病患者的積極適應(yīng)和身體活動(dòng)耐受性提高。飲食控制和鍛煉可能導(dǎo)致脂肪酸代謝的誘導(dǎo)，并可能導(dǎo)致殘留的糖分解活性。2024年11月17日
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楊耀群主治醫(yī)師 中鐵十七局集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院 普外科 1.遺傳代謝性疾病概述1.1定義與分類遺傳代謝性疾病是一組由基因突變引起的疾病，這些疾病導(dǎo)致身體無(wú)法正常地合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)或儲(chǔ)存某些物質(zhì)。根據(jù)受影響的代謝途徑，遺傳代謝性疾病可以分為以下幾類：?糖代謝異常：包括半乳糖血癥、果糖不耐癥、糖原貯積病等，這些疾病影響碳水化合物的正常代謝。?氨基酸代謝異常：如苯丙酮尿癥、楓糖尿癥、異戊酸血癥等，涉及氨基酸的代謝障礙。?脂類代謝異常：包括戈謝病、尼曼匹克病等，影響脂肪的代謝和儲(chǔ)存。?有機(jī)酸代謝異常：如甲基丙二酸血癥、丙酸血癥等，涉及有機(jī)酸的代謝問(wèn)題。?金屬代謝異常：如肝豆?fàn)詈俗冃浴enkes病等，影響金屬元素如銅和鐵的代謝。?嘌呤和嘧啶代謝障礙：影響嘌呤和嘧啶的合成和分解，如Lesch-Nyhan綜合征。?色素代謝異常：如高鐵血紅蛋白血癥、樸啉病等，涉及血紅蛋白和其他色素的代謝。?腎小管運(yùn)轉(zhuǎn)功能障礙：如腎性尿崩癥、抗維生素D性佝僂病等，影響腎臟對(duì)物質(zhì)的重吸收和分泌。據(jù)估計(jì)，遺傳代謝性疾病的總患病率約為1/2500活產(chǎn)嬰兒，盡管單個(gè)病種的發(fā)病率較低，但由于病種繁多，總體上并不罕見[1]。1.2發(fā)病機(jī)制遺傳代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制主要涉及酶活性的降低或缺失，導(dǎo)致代謝途徑受阻。具體機(jī)制包括：?酶活性下降：由于基因突變導(dǎo)致酶的結(jié)構(gòu)或功能受損，酶的活性下降，無(wú)法有效地催化特定的代謝反應(yīng)。?底物積累：由于酶活性下降，代謝途徑中的底物無(wú)法被正常轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致有毒代謝中間產(chǎn)物在體內(nèi)積累。?代謝物缺乏：某些代謝途徑受阻導(dǎo)致必需代謝產(chǎn)物的合成減少，影響正常的生理功能。?旁路代謝途徑激活：主代謝途徑受阻可能激活旁路代謝途徑，產(chǎn)生異常代謝物，進(jìn)一步影響機(jī)體功能。例如，在苯丙酮尿癥中，由于苯丙氨酸羥化酶的缺陷，苯丙氨酸無(wú)法被轉(zhuǎn)化為酪氨酸，導(dǎo)致苯丙氨酸在血液中積累，可能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成損害[2]。而在半乳糖血癥中，由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶的缺乏，半乳糖無(wú)法被轉(zhuǎn)化為葡萄糖，導(dǎo)致半乳糖及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積累，影響肝臟和腎臟功能[3]。這些疾病的癥狀和嚴(yán)重程度因個(gè)體差異、酶活性下降的程度以及代謝物質(zhì)積累的速度而異。早期診斷和治療對(duì)于改善預(yù)后至關(guān)重要，尤其是在新生兒期和嬰兒期[4]。2.遺傳代謝性疾病的癥狀與診斷2.1常見癥狀遺傳代謝性疾病的癥狀多種多樣，且因疾病類型和個(gè)體差異而異。以下是一些常見的癥狀和體征：?神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)代謝紊亂特別敏感，許多遺傳代謝性疾病在新生兒期或幼兒期發(fā)病時(shí)，可表現(xiàn)為嗜睡、昏迷、驚厥等[5]。例如，在苯丙酮尿癥中，未治療的患兒可能會(huì)出現(xiàn)腦損傷，導(dǎo)致智力障礙和癲癇發(fā)作[6]。?消化系統(tǒng)癥狀：拒食、嘔吐和腹瀉是遺傳代謝性疾病常見的早期癥狀，常在進(jìn)食后不久發(fā)生。持續(xù)黃疸伴生長(zhǎng)遲緩可能與某些代謝缺陷病相關(guān)，如Crigler-Najjar綜合征和α1-抗胰蛋白酶缺陷[7]。?代謝性酸中毒和酮癥：許多遺傳代謝性疾病可導(dǎo)致代謝性酸中毒，表現(xiàn)為呼吸急促、疲勞和心率加快。酮癥則表現(xiàn)為酮體在尿液中積聚，常見于糖尿病和脂肪酸氧化障礙[8]。?肝臟腫大和肝功能不全：在半乳糖血癥、酪氨酸血癥等病癥中，由于代謝物質(zhì)在肝臟中的積累，可導(dǎo)致肝臟腫大和肝功能異常，如轉(zhuǎn)氨酶增高和腹水[9]。?特殊氣味：某些遺傳代謝性疾病，如苯丙酮尿癥和楓糖尿癥，由于特定代謝產(chǎn)物的積累，患者身上或尿液中可能有特殊氣味，如鼠尿味或楓糖漿味[10]。?容貌怪異和皮膚毛發(fā)異常：在粘多糖病和Menkes病等疾病中，患者可能有容貌怪異和皮膚毛發(fā)色素改變，如脫發(fā)、脆發(fā)和皮膚血管角質(zhì)瘤[11]。?眼部異常：角膜混濁、白內(nèi)障和眼底黃斑部櫻桃紅點(diǎn)等眼部異常在某些遺傳代謝性疾病中較為常見，如GM1和GM2神經(jīng)節(jié)苷脂病[12]。2.2診斷方法遺傳代謝性疾病的診斷依賴于多種實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床評(píng)估：?新生兒篩查：大多數(shù)遺傳代謝性疾病可以通過(guò)新生兒篩查在癥狀出現(xiàn)前得到診斷。這種方法通常涉及血液樣本的生化分析，如氨基酸和酯酰肉堿譜分析，以及尿液有機(jī)酸分析[13]。?生化檢查：常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血?dú)夥治?、電解質(zhì)、血糖、血氨、血乳酸及丙酮酸、肝腎功能檢查等。這些檢查有助于初步判斷或縮小診斷范圍[14]。?特殊實(shí)驗(yàn)室檢查：液相串聯(lián)質(zhì)譜血液氨基酸及酯酰肉堿譜分析、氣相色譜-質(zhì)譜尿液有機(jī)酸分析、高效液相色譜等技術(shù)，是國(guó)內(nèi)篩查與診斷遺傳性代謝病的主要技術(shù)[15]。?酶活性測(cè)定：對(duì)于酶活性降低的遺傳性代謝病，酶活性測(cè)定具有重要診斷價(jià)值。例如，通過(guò)測(cè)定苯丙氨酸羥化酶活性來(lái)診斷苯丙酮尿癥[16]。?基因突變分析：核DNA和線粒體DNA基因突變分析可用于確診遺傳性代謝病，并可進(jìn)行遺傳咨詢或產(chǎn)前診斷。例如，通過(guò)分析銅藍(lán)蛋白基因突變來(lái)診斷肝豆?fàn)詈俗冃訹17]。?組織活檢：在某些情況下，如懷疑線粒體病或溶酶體貯積病，可能需要進(jìn)行皮膚、肝臟、神經(jīng)或肌肉的活檢，以進(jìn)行組織病理學(xué)檢查和酶活性測(cè)定[18]。綜合上述檢查結(jié)果，結(jié)合患者的臨床特征和家族史，可以對(duì)遺傳代謝性疾病進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷和分類。3.遺傳代謝性疾病的治療3.1治療原則遺傳代謝性疾病的治療原則主要集中在以下幾個(gè)方面：?限制代謝受阻底物的攝入：通過(guò)控制飲食，減少導(dǎo)致代謝紊亂的特定物質(zhì)攝入，以降低有害代謝產(chǎn)物的積累。例如，在苯丙酮尿癥中，限制苯丙氨酸的攝入是治療的關(guān)鍵[19]。?補(bǔ)充生成不足的產(chǎn)物：對(duì)于因酶缺陷導(dǎo)致必需物質(zhì)合成減少的疾病，可以通過(guò)補(bǔ)充相應(yīng)的物質(zhì)來(lái)維持正常的生理功能。例如，在某些有機(jī)酸代謝障礙中，補(bǔ)充肉堿可以改善代謝狀況[20]。?清除毒性代謝產(chǎn)物：對(duì)于代謝產(chǎn)物積累導(dǎo)致毒性的疾病，可以通過(guò)藥物或其他治療手段促進(jìn)其排泄，減少體內(nèi)積累。例如，在甲基丙二酸血癥中，使用維生素B12和葉酸幫助清除甲基丙二酸[21]。?替代療法：對(duì)于酶活性完全缺失的疾病，可以考慮使用酶替代療法，如酶替代治療戈謝病[22]。?基因治療：正在研究中的治療方法，旨在通過(guò)修復(fù)或替換缺陷基因來(lái)治療遺傳代謝性疾病[23]。3.2治療方法針對(duì)遺傳代謝性疾病的多樣性，治療方法也因病種而異，以下是一些常見的治療方法：?飲食治療：許多遺傳代謝性疾病通過(guò)調(diào)整飲食來(lái)控制病情。例如，楓糖尿癥患者需要限制天然蛋白質(zhì)的攝入，同時(shí)補(bǔ)充特殊醫(yī)學(xué)配方營(yíng)養(yǎng)食品[24]。?藥物治療：特定藥物可用于治療某些遺傳代謝性疾病或緩解癥狀。例如，尼替西農(nóng)用于治療酪氨酸血癥I型，可以改善患者的預(yù)后[25]。?酶替代治療：對(duì)于某些酶缺陷疾病，如戈謝病，酶替代治療可以提供缺失的酶，減輕癥狀[26]。?器官移植：在某些情況下，如肝臟疾病導(dǎo)致的代謝紊亂，肝臟移植可能是一種有效的治療方法[27]。?基因治療：雖然仍處于研究階段，但基因治療提供了一種潛在的治療手段，通過(guò)修復(fù)缺陷基因來(lái)治療遺傳代謝性疾病[28]。?對(duì)癥治療：對(duì)于目前尚無(wú)特效治療方法的遺傳代謝性疾病，對(duì)癥治療可以減輕癥狀，改善患者的生活質(zhì)量[29]。?預(yù)防性治療：對(duì)于某些遺傳代謝性疾病，如糖原貯積病，通過(guò)預(yù)防性治療，如定期給予葡萄糖以防止低血糖發(fā)作，可以減少急性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[30]。綜上所述，遺傳代謝性疾病的治療需要綜合考慮疾病類型、患者狀況和可用的治療手段，制定個(gè)體化的治療方案。4.遺傳代謝性疾病的管理與預(yù)防4.1飲食控制飲食控制在遺傳代謝性疾病的管理中起著至關(guān)重要的作用。通過(guò)調(diào)整飲食，可以減少有害代謝產(chǎn)物的積累，補(bǔ)充缺乏的必需物質(zhì)，從而維持患者的代謝平衡和生理功能。?限制特定物質(zhì)攝入：對(duì)于某些疾病，如苯丙酮尿癥（PKU），患者需要遵循低苯丙氨酸飲食，以控制血液中的苯丙氨酸水平，防止神經(jīng)系統(tǒng)損傷。據(jù)統(tǒng)計(jì)，遵循低苯丙氨酸飲食的PKU患者，其智力發(fā)展水平顯著高于未嚴(yán)格控制飲食的患者[31]。?補(bǔ)充特殊營(yíng)養(yǎng)：在楓糖尿癥（MSUD）的管理中，患者需要限制天然蛋白質(zhì)的攝入，并補(bǔ)充不含支鏈氨基酸的特殊醫(yī)學(xué)配方營(yíng)養(yǎng)食品。這種飲食管理可以減少毒性代謝產(chǎn)物的積累，防止神經(jīng)系統(tǒng)損傷[32]。?維持能量平衡：對(duì)于脂肪酸氧化障礙（FAOD）患者，需要高碳水化合物、低脂肪的飲食，以減少對(duì)脂肪酸氧化的依賴，預(yù)防低血糖發(fā)作。推薦每日脂肪供能占總能量攝入的25%30%，碳水化合物供能占50%以上[33]。?定期監(jiān)測(cè)與調(diào)整：由于患者的代謝狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)需求可能隨時(shí)間變化，定期監(jiān)測(cè)血液中的代謝物水平和營(yíng)養(yǎng)狀況，以及時(shí)調(diào)整飲食計(jì)劃，對(duì)于確?；颊呓】抵陵P(guān)重要。4.2遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷在遺傳代謝性疾病的預(yù)防中發(fā)揮著重要作用，可以幫助高危家庭避免生育受影響的后代。?遺傳咨詢：通過(guò)遺傳咨詢，可以評(píng)估家庭中遺傳代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，為家庭提供關(guān)于疾病遺傳模式、影響和預(yù)防措施的信息。遺傳咨詢可以幫助攜帶者了解其子女患病的風(fēng)險(xiǎn)，并提供生育選擇[34]。?產(chǎn)前診斷：對(duì)于已知有遺傳代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)的妊娠，產(chǎn)前診斷可以在胎兒出生前檢測(cè)疾病。常用的產(chǎn)前診斷方法包括絨毛膜絨毛采樣（CVS）、羊膜穿刺術(shù)和臍血采樣。這些方法可以檢測(cè)胎兒的遺傳物質(zhì)，以確定是否存在特定的遺傳代謝性疾病[35]。?植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）：對(duì)于計(jì)劃通過(guò)輔助生殖技術(shù)懷孕的夫婦，PGD可以在胚胎植入前檢測(cè)遺傳性疾病。這種方法可以篩選出不受影響的胚胎，從而避免遺傳代謝性疾病的傳遞[36]。?預(yù)防性流產(chǎn)：在某些情況下，如果產(chǎn)前診斷確認(rèn)胎兒患有嚴(yán)重的遺傳代謝性疾病，且沒(méi)有有效的治療方法，父母可能會(huì)選擇終止妊娠。這是一個(gè)復(fù)雜且個(gè)人化的決定，需要在充分了解疾病影響和治療選擇的基礎(chǔ)上做出[37]。通過(guò)遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷，可以顯著降低遺傳代謝性疾病的發(fā)生率，為家庭提供更多的生育選擇，減輕社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)。5.總結(jié)遺傳代謝性疾病是一類由基因突變引起的代謝障礙，其多樣性和復(fù)雜性要求我們?cè)诙鄠€(gè)層面進(jìn)行綜合研究和治療。本章節(jié)總結(jié)了遺傳代謝性疾病的關(guān)鍵特征、診斷方法、治療原則以及管理與預(yù)防策略。5.1疾病特征與診斷遺傳代謝性疾病涵蓋了廣泛的代謝途徑異常，從糖代謝到金屬代謝，影響了多個(gè)器官系統(tǒng)的功能。這些疾病的癥狀多樣，從神經(jīng)系統(tǒng)異常到消化系統(tǒng)癥狀，再到代謝性酸中毒和酮癥，這些癥狀的多樣性增加了診斷的復(fù)雜性。幸運(yùn)的是，隨著新生兒篩查技術(shù)的發(fā)展，許多遺傳代謝性疾病得以在癥狀出現(xiàn)前被診斷，為早期干預(yù)提供了可能。生化檢查、酶活性測(cè)定和基因突變分析等實(shí)驗(yàn)室檢查是診斷這些疾病的關(guān)鍵工具。5.2治療進(jìn)展治療遺傳代謝性疾病的原則包括限制代謝受阻底物的攝入、補(bǔ)充生成不足的產(chǎn)物、清除毒性代謝產(chǎn)物、替代療法和基因治療。治療方法因病種而異，從飲食治療到藥物治療，再到酶替代治療和器官移植，顯示了治療策略的多樣性。盡管許多治療方法仍處于研究階段，但已有一些疾病通過(guò)這些治療得到了顯著改善，甚至治愈。5.3管理與預(yù)防遺傳代謝性疾病的管理依賴于飲食控制、定期監(jiān)測(cè)和個(gè)體化治療計(jì)劃的調(diào)整。遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷為預(yù)防這些疾病的發(fā)生提供了有效手段，幫助家庭做出知情的生育決策。植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）為通過(guò)輔助生殖技術(shù)懷孕的夫婦提供了更多的選擇，以避免遺傳代謝性疾病的傳遞。總體而言，遺傳代謝性疾病的研究和治療是一個(gè)不斷發(fā)展的領(lǐng)域，需要跨學(xué)科合作和技術(shù)創(chuàng)新。隨著對(duì)這些疾病的認(rèn)識(shí)加深，我們可以期待更有效的治療方法和預(yù)防策略的出現(xiàn)，以改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。2024年11月14日546
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宋元宗主任醫(yī)師 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 兒科 我國(guó)消化病學(xué)類旗艦期刊《中華肝臟病雜志》專家論壇欄目于2024年9月份發(fā)表了暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科宋元宗教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于希特林缺陷病診斷治療的論文。25年來(lái)，作為一種常染色體隱性遺傳病，希特林缺陷?。–D）的病理生理機(jī)制、臨床表型、分子診斷、治療和預(yù)后等方面研究取得積極進(jìn)展。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3種年齡依賴性的CD臨床表型，即希特林缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥、希特林缺陷導(dǎo)致的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和血脂異常，以及成人發(fā)病瓜氨酸血癥Ⅱ型。雖然相關(guān)藥物正在研發(fā)，肝臟移植已用于CD患者救治，但CD管理的基礎(chǔ)、核心和關(guān)鍵在于科學(xué)的飲食治療。CD管理涉及患者全生命周期，需要基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)多學(xué)科通力合作，也需要父母、家庭和社會(huì)等多層次的系統(tǒng)銜接。通過(guò)全周期、多學(xué)科和系統(tǒng)化管理，讓CD患者健康地學(xué)習(xí)、工作和生活是有望實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。2024年09月26日1083
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陳永興主任醫(yī)師 河南省兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 大家好，我是來(lái)自河南省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科的陳永興醫(yī)生，今天和大家共同科普一下什么叫遺傳代謝??？遺傳代謝病的概念呢？是1908年高瑞德教授發(fā)現(xiàn)了黑尿酸癥后，提出了這樣一個(gè)概念，也就是一個(gè)基因的變異會(huì)導(dǎo)致一種酶的功能異常，引起一系列的生化代謝紊亂，使得相應(yīng)的臟器功能障礙。經(jīng)過(guò)100多年的發(fā)展，目前我們可以命名的遺傳代謝病有1000多種，其中80%屬于常染色體隱性遺傳。每一種病發(fā)病率都很低，基本上都是罕見病，但是群體的發(fā)病率很高，高達(dá)每300個(gè)活產(chǎn)新生兒就有一例遺傳代謝病。遺傳代謝病從胎兒到老年均可發(fā)病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很容易漏診、誤診。確診大都需要依賴特殊。 的實(shí)驗(yàn)室檢查，比如血氨基酸酰肌肉堿譜、尿有機(jī)酸分析、酶學(xué)檢測(cè)、基因檢測(cè)等。遺傳代謝病會(huì)損害任何組織和器官，很多遺傳代謝病一旦造成異常代謝產(chǎn)物的蓄積，將導(dǎo)致難以逆轉(zhuǎn)的腦損害等臟器功能障礙。早期失別、早期治療非常重要，可以挽救患者的生命或減少傷殘。2024年06月05日46
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秦偉主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 腎臟內(nèi)科 9歲男孩莫名其妙出現(xiàn)肢體疼痛，主要是手腳疼痛，發(fā)熱或劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)更為明顯。別人在曬太陽(yáng)或者運(yùn)動(dòng)之后，都一身大汗，他卻不出汗，四肢都有灼燒感，還會(huì)發(fā)燒。了解到他媽媽和大姨小時(shí)候也有類似癥狀，成年后逐漸好了，這讓醫(yī)生懷疑到家族遺傳病。結(jié)合癥狀，醫(yī)生考慮到會(huì)不會(huì)是法布雷病，對(duì)他進(jìn)行了α半乳糖苷酶（α-GalA）活性和基因的檢查，結(jié)果果然顯示酶活性顯著降低，GLA基因變異，證實(shí)了法布雷病的診斷。?法布雷病是一種罕見的溶酶體貯積癥，因?yàn)榛蛲蛔?，?dǎo)致身體里缺乏一種清除細(xì)胞內(nèi)垃圾的酶——α半乳糖苷酶，造成細(xì)胞內(nèi)堆積越來(lái)越多的垃圾，正常細(xì)胞就會(huì)被破壞，從而引起臟器的損害，當(dāng)累及周圍神經(jīng)，就會(huì)出現(xiàn)手腳痛、出汗障礙等。該病是一種X染色體連鎖遺傳病，由于女性有兩條X染色體，而男性只有一條X染色體，所以女性患者通常為雜合子，帶病基因被“稀釋”，發(fā)病時(shí)間相對(duì)較晚且臨床表現(xiàn)較輕，預(yù)期壽命減少約6-10年；而男性患者均為半合子，發(fā)病較早且大多出現(xiàn)經(jīng)典的臨床表現(xiàn)，造成預(yù)期壽命減少約15-20年。通常，男性患者會(huì)將帶病的X染色體遺傳給女兒，兒子患病的概率為零。女性患者將異常X染色體遺傳給女兒和兒子的概率均為50%。法布雷病分為經(jīng)典型和遲發(fā)型。經(jīng)典型法布雷病：發(fā)病早，多見于男性，在青少年時(shí)期出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為肢體末端燒灼樣疼痛、少汗/無(wú)汗、腹痛/腹瀉等，不能及時(shí)診斷治療，就會(huì)逐漸出現(xiàn)心、腎等重要臟器受累，心臟表現(xiàn)為心肌肥厚，心臟變大，但實(shí)際上是“虛胖”，心臟功能是下降的，出現(xiàn)疲乏、心慌、胸悶氣短，逐漸心臟衰竭，表現(xiàn)為夜間呼吸困難，必須坐起后才能緩解。腎臟損害表現(xiàn)為多尿、夜尿增加，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)血尿、蛋白尿、水腫及腎功能受損，最后發(fā)展為尿毒癥。做腎臟活檢時(shí)，如果做電子顯微鏡檢查，可發(fā)現(xiàn)典型的病理特征——斑馬小體。這就是細(xì)胞內(nèi)堆積了太多的垃圾造成的表現(xiàn)。遲發(fā)型法布雷?。憾嘁娪谂裕猿赡旰蟀l(fā)病為主，主要表現(xiàn)為心、腎受累。法布雷病如何確診？篩查法布雷病并不難，干血紙片法（DBS）就是一種簡(jiǎn)便、快捷的方法。醫(yī)生采血滴在干制片上，寄到檢測(cè)中心就可以檢測(cè)α-GalA酶的活性。男性患者α-GalA活性正常可基本排除法布雷病，酶活性下降的患者則需要接受基因檢測(cè)。女性患者α-GalA酶活性可能是正常的，需要結(jié)合基因檢測(cè)等綜合評(píng)估來(lái)確診。法布雷病的治療核心在于補(bǔ)充缺失或不足的酶（α-GalA）。酶替代治療，即定期補(bǔ)充人工合成的α-GalA酶，替代體內(nèi)缺陷的酶，已經(jīng)成功用于臨床?；蛑委煼椒ㄒ惨呀?jīng)成功開展了臨床研究，這一方法是把患者所缺陷的基因搭載在腺病毒上，腺病毒帶著這段基因感染患者，把它整合進(jìn)患者自己的基因中去，從而彌補(bǔ)基因缺陷。女性法布雷病患者或攜帶者在生育時(shí)，可以到有條件做第三代試管嬰兒的生殖中心，進(jìn)行胚胎植入前單基因病遺傳學(xué)篩查（PGT-M）干預(yù)，從而阻斷致病基因的遺傳。法布雷病如果未能及時(shí)有效治療，往往導(dǎo)致過(guò)早死亡，預(yù)期壽命可減少數(shù)十年。因此，早診早治是關(guān)鍵。當(dāng)一個(gè)患者被診斷出法布雷病時(shí)，鑒于法布雷病是一種X連鎖遺傳病，其男性和女性親屬都有患有法布雷病的可能，他們可能正被各種疾病困擾，卻不知道自己到底患了什么病。另外，還存在很多“遲發(fā)型”法布雷患者，雖然目前的生活和常人無(wú)異，但是大多在40歲后，出現(xiàn)心臟、腎臟、腦/神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。如果沒(méi)有早診早治，也會(huì)造成不可挽回的后果。國(guó)外家系篩查的數(shù)據(jù)顯示，圍繞一名最先被確診的患者，平均有5名家庭成員被診斷出患有法布雷病。所以，確診一名法布雷病患者，對(duì)所有家族成員都應(yīng)進(jìn)行篩查。確診后，有些可以先監(jiān)測(cè)暫不治療，有些需要及時(shí)開展酶替代療法，以避免更嚴(yán)重的臟器損害的后果。2024年04月03日173
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韓連書主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 中國(guó)365例mut型甲基丙二酸血癥患兒的臨床、生化、基因型和預(yù)后分析梁黎黎、凌詩(shī)穎、于玥、帥瑞雪、邱文娟、張惠文、沈凌花、毋盛楠、衛(wèi)海燕、陳永興、楊池菊、徐鵬、陳習(xí)貴、鄒卉、封紀(jì)珍、牛婷婷、胡海利、龔珠文、陳婷、占霞、顧學(xué)范、韓連書通訊作者：韓連書上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所，兒內(nèi)分泌遺傳代謝科200092【摘要】背景：甲基丙二酸血癥（Methylmalonicacidemia，MMA）是常見的遺傳性有機(jī)酸代謝性疾病，由甲基丙二酰輔酶A變位酶（mut型）或其輔因子缺陷引起的。本研究旨在調(diào)查中國(guó)患者mut型MMA的表型和基因型。方法：我們招募了365例mut型MMA患者，研究了他們的疾病發(fā)病、新生兒篩查（NBS）狀況、生化代謝物水平、基因變異和預(yù)后，并探討表型與基因型關(guān)聯(lián)性。結(jié)果：152例患者通過(guò)串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS）新生兒篩查計(jì)劃被診斷，209例患者因疾病發(fā)病而未進(jìn)行NBS被診斷，4例患者因兄弟姐妹診斷而被診斷。發(fā)病年齡中位數(shù)為15天，癥狀多樣且無(wú)特異性。治療后，尿甲基丙二酸和甲基檸檬酸（MCA）水平下降。關(guān)于預(yù)后，152例接受NBS患者中，50.6%健康，30.3%有神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙，13.8%死亡。在209例未接受NBS的患者中，15.3%健康，45.9%有神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙，33.0%死亡。在MMUT基因中共檢測(cè)到179種變異，包括52種新變異。c.729_730insTT、c.1106G＞A、c.323G＞A、c.914T＞C和c.1663G＞A是五種最常見的變異。c.1663G＞A變異導(dǎo)致表型較輕，預(yù)后更好。結(jié)論：MMUT基因中變異廣泛，包括幾種常見變異。盡管mut型MMA的整體預(yù)后較差，但參與MS/MS擴(kuò)展的NBS、維生素B12反應(yīng)性和晚發(fā)病是預(yù)后的有利因素。1.引言甲基丙二酸血癥（MMA）是某些氨基酸（異亮氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸和纈氨酸）、奇鏈脂肪酸或膽固醇酯代謝受損引起的遺傳性有機(jī)酸代謝障礙病，由于甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)或其輔助因子腺苷鈷胺素上缺陷導(dǎo)致。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)至少14個(gè)與MMA相關(guān)的基因，包括MMUT、MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、HCFC1、LMBRD1、MCEE、SUCLG1、SUCLG2、ABCD4、CD320、ACSF3和ALDH6A1。除了HCFC1遵循X連鎖隱性遺傳模式外，其余遺傳方式為常染色體隱性遺傳。MMA的全球發(fā)病率在1:20000到1:125000之間不等，不同種族之間的差異很大。在中國(guó)，越來(lái)越多的地區(qū)正在實(shí)施串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）新生兒篩查計(jì)劃，這表明中國(guó)MMA的發(fā)病率在地區(qū)之間存在顯著差異。在山東省濟(jì)寧市，各類MMA的總發(fā)病率為1/5589，河南省為1/6032，在江蘇省徐州市為1/16883，上海市為1/38667，在江蘇省蘇州市為1/40166，浙江省為1/46531。根據(jù)生化表現(xiàn)，MMA可以分為合并型MMA（MMA合并同型半胱氨酸血癥）和單純型MMA。在中國(guó)，單純型MMA約占所有類型MMA的30%，該型主要是由MCM酶（由MMUT基因編碼）完全或部分缺乏引起的，少數(shù)是參與腺苷鈷胺素轉(zhuǎn)運(yùn)和合成的cblA、cblB、cblH及甲基丙二酰輔酶A異構(gòu)酶缺陷引起的。在中國(guó)人群中，MMUT基因缺陷占單純型MMA病例的93.5%。MMUT基因中存在多種變異。MMA的特點(diǎn)是體內(nèi)甲基丙二酸等有毒代謝物蓄積，可通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制導(dǎo)致各種臨床癥狀。例如，甲基丙二酸可以抑制呼吸鏈復(fù)合體活性和線粒體肌酸激酶活性，也能抑制乳酸脫氫酶活性。最新觀點(diǎn)認(rèn)為，甲基丙二?；姆g后修飾在MMA中是病理性的。PamelaSaraEHead等人發(fā)現(xiàn)，廣泛的甲基丙二?；种屏薓MA中尿素循環(huán)和甘氨酸裂解途徑中的酶。sirtuin5可以抵抗由賴氨酸突變?yōu)榫彼嵋鸬孽；?qū)動(dòng)抑制，控制MMA相關(guān)的翻譯后修飾的代謝。大多數(shù)MMA患者表現(xiàn)出不同的臨床癥狀，從早期嚴(yán)重發(fā)?。?歲前發(fā)?。┌楦咚劳雎实酵砥谳^輕發(fā)病（1歲后發(fā)?。憩F(xiàn)出較高的發(fā)病率。急性代謝性失代償可能間歇性發(fā)生，通常由分解代謝因素（如應(yīng)激和感染）誘發(fā)?？傮w預(yù)后較差，一些患者有神經(jīng)功能損害。MS/MS在NBS和臨床疑似病例中逐漸增多，使得可以正確和及時(shí)地診斷MMA。自1967年Oberholzer等人首次報(bào)道MMA以來(lái)，對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不斷提高。國(guó)內(nèi)對(duì)這種疾病的關(guān)注起步較晚，近年來(lái)相關(guān)報(bào)道逐漸增多，但由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)，mut型MMA患者可能被誤診或遺漏。在本研究中，我們調(diào)查了過(guò)去17年中國(guó)365名mut型MMA患者的大型隊(duì)列，并詳細(xì)回顧了他們的臨床數(shù)據(jù)，包括疾病發(fā)病和NBS狀況、生化代謝物水平、基因變異和結(jié)果，以探討該病的臨床表型和基因型，并為臨床醫(yī)生提供臨床經(jīng)驗(yàn)。2.材料與方法2.1患者納入2004年至2021年在上海市新華醫(yī)院診斷和/或治療的1940例MMA患者，部分患者是多家醫(yī)院轉(zhuǎn)診至新華醫(yī)院，其中365例攜帶mut型MMA患者。收集他們的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床病史、實(shí)驗(yàn)室檢查和基因檢測(cè)數(shù)據(jù)。本研究從監(jiān)護(hù)人處獲得書面知情同意。2.2新生兒篩查（NBS）在中國(guó)，有兩種類型的新生兒篩查（NBS）。一是于1983年源于新華醫(yī)院的NBS中心的常規(guī)NBS，近年來(lái)已在全國(guó)范圍內(nèi)實(shí)施，但僅篩查四種疾?。罕奖虬Y、先天性腎上腺增生癥、先天性甲狀腺功能減退癥和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥。二是串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）新生兒篩查計(jì)劃，通過(guò)質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)氨基酸和?；鈮A水平對(duì)于診斷數(shù)十種氨基酸代謝疾病、脂肪酸代謝疾病和有機(jī)酸代謝疾?。ò∕MA）有益。串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）新生兒篩查計(jì)劃也于2003年起源自上海新華醫(yī)院的新生兒篩查中心，并逐漸被國(guó)家推廣到越來(lái)越多的地區(qū)。至今，在中國(guó)246個(gè)NBS中心中約有60%（147/246）的中心提供此服務(wù)，出生后約14天即可獲得檢測(cè)報(bào)告。兩種NBS類型都是通過(guò)采集生后第3天足跟血滴在干濾紙上完成的。隨后，血樣被送到當(dāng)?shù)氐腘BS中心。中國(guó)有數(shù)百個(gè)NBS中心，從分娩醫(yī)院到NBS中心的距離差異很大。NBS中心通常在出生后第4-7天收到血樣。隨后在NBS中心進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果通常在新生兒出生后的第10至14天可用。2.3代謝物檢測(cè)通過(guò)MS/MS(API4000，AmericanBio-SystemsInc)對(duì)干血濾紙中酰基肉堿檢測(cè)，包括丙酰肉堿(C3)和乙酰肉堿(C2)水平。通過(guò)氣相色譜-質(zhì)譜法(GC-MS)檢測(cè)尿有機(jī)酸水平，包括甲基丙二酸和甲基枸櫞酸（島津制作所，QP2010）。2.4MMUT基因突變檢測(cè)與評(píng)估MMUT基因檢測(cè)采用Sanger測(cè)序或高通量二代測(cè)序進(jìn)行。該突變以正常人MMUT序列為參考（NM_000255.3）。利用ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)、HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)和以往的文獻(xiàn)來(lái)判斷該突變是否已報(bào)道。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院制定的序列變異解釋指南，對(duì)變異的致病性進(jìn)行了五級(jí)評(píng)估。2.5維生素B12有效性和預(yù)后評(píng)估共有182名患者使用了維生素B12，但只有部分患者進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)的維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)，而其他患者直接接受了維生素B12治療，未進(jìn)行維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)。在本研究中，我們參考了維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)的反應(yīng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷維生素B12治療的有效性。如報(bào)告所述，當(dāng)臨床癥狀改善，血C3/C2比值和尿甲基丙二酸水平在維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)后下降超過(guò)50%時(shí)，患者被認(rèn)為是“維生素B12有效”。當(dāng)血C3/C2比值和尿甲基丙二酸水平下降不到50%時(shí)，患者被定義為“維生素B12部分有效”。因此，對(duì)于錯(cuò)過(guò)維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)但接受了維生素B12治療的患者，如果治療后血C3/C2比值和尿甲基丙二酸水平下降，則定義為“治療有效”，否則，患者被認(rèn)為是“治療無(wú)效”的。如果只有血C3/C2比值或尿甲基丙二酸水平的數(shù)據(jù)，則使用唯一的數(shù)據(jù)來(lái)判斷治療效果。MMA的治療根據(jù)患者對(duì)維生素B12的反應(yīng)而有所不同。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)維生素B12無(wú)反應(yīng)的患者用左旋肉堿治療，并采用不含異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和蛋氨酸的飲食治療，而對(duì)維生素B12有反應(yīng)的患者則用維生素B12、左旋肉堿治療，并采用相同的飲食。我們的患者均采用上述兩種方法治療。一些患者使用維生素B12治療，一些患者缺乏是否使用維生素B12的數(shù)據(jù)。根據(jù)不同的預(yù)后，我們將患者分為四種情況:一、“健康”是指患者保持正常的身體和智力發(fā)育，過(guò)著正常的生活。二、“神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙”是指由于疾病的各種系統(tǒng)性并發(fā)癥導(dǎo)致生長(zhǎng)和/或智力延遲的患者。生長(zhǎng)延遲主要表現(xiàn)為在整個(gè)病程中出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙、步態(tài)不穩(wěn)定和行走障礙。智力遲緩是根據(jù)年齡發(fā)展表現(xiàn)、教育水平、職業(yè)就業(yè)結(jié)果和智力測(cè)試結(jié)果來(lái)判斷的。在Gesell發(fā)育量表評(píng)估中，DQ≥86為發(fā)育正常；DQ75-85提示可能存在神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙；DQ52-74提示輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙；DQ36-51提示中度神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙；DQ20-35提示重度神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙；DQ≤20提示極重度神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙。韋氏智力測(cè)試中，IQ≥80為智力正常；IQ70-79為智力邊緣;IQ55-69為輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙;IQ40-54為中度神經(jīng)認(rèn)知功能障礙;IQ＜40為重度神經(jīng)認(rèn)知障礙。第三、“死亡”。第四、“缺乏后續(xù)隨訪”。我們將每個(gè)病人的結(jié)果歸為四組中的一組。2.6統(tǒng)計(jì)分析非正態(tài)分布的測(cè)量數(shù)據(jù)通過(guò)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，并以中位數(shù)（范圍）呈現(xiàn)，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)通過(guò)Student‘st檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，并以X±SE呈現(xiàn)。比率的比較由卡方檢驗(yàn)確定。使用GraphPadPrism5軟件（GraphPadSoftwareInc.，圣地亞哥，加利福尼亞州，美國(guó)）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。p值＜0.05被認(rèn)為是兩組之間存在顯著差異。3.結(jié)果3.1發(fā)病特征本研究招募了來(lái)自中國(guó)26個(gè)省份的365名確診為mut型MMA患者，包括214名男孩和151名女孩。隨訪年齡中位數(shù)為7歲（2-36歲）。如圖1A所示，共有152名（41.6%）患者通過(guò)串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）新生兒篩查計(jì)劃被確診，稱為“NBS組”。其余213名患者因發(fā)病（209例，被稱為“非NBS組”）或因兄弟姐妹MMA診斷（4例，均無(wú)疾病發(fā)?。┒辉\斷?？偣?97例（NBS：88例，非NBS：209例）出現(xiàn)發(fā)病，發(fā)病年齡中位數(shù)為15天（生后1天到9歲）。生后3個(gè)月內(nèi)發(fā)病164例，生后3-12個(gè)月發(fā)病53例，1-4歲之間發(fā)病30例，4歲以后發(fā)病8例；其余42名患者的具體發(fā)病時(shí)間不詳。因此，早發(fā)型（1歲前發(fā)?。┱?5.1%（217/255）。在NBS組中，有88例出現(xiàn)了發(fā)病，發(fā)病年齡中位數(shù)為7天（1天-2歲4個(gè)月），其中37例（24.3%，37/152）在通常獲得NBS檢測(cè)報(bào)告時(shí)間（出生后14天）內(nèi)發(fā)病，大約60.2%（53/88）的患者急性發(fā)病，癥狀無(wú)特異性，如嘔吐、腹瀉、嗜睡、抽搐和昏迷。其余39.8%（35/88）的患者表現(xiàn)為慢性疾病進(jìn)展，無(wú)急性發(fā)病，特征為進(jìn)行性神經(jīng)認(rèn)知障礙、食欲不振和乏力等癥狀。對(duì)于209例未接受串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）新生兒篩查計(jì)劃而通過(guò)臨床發(fā)病診斷的非NBS組患者，發(fā)病年齡中位數(shù)為為22天（1天-9歲4個(gè)月），其中89例（42.6%，89/209）在出生后14天內(nèi)發(fā)病，約78.9%（165/209）的患者經(jīng)歷了急性發(fā)病，21.1%（44/209）的患者表現(xiàn)為慢性疾病進(jìn)展。在MMA慢性疾病表現(xiàn)的患者中，22例（6.0%，22/365）出現(xiàn)了腎功能不全，3例出現(xiàn)肝功能不全，1例出現(xiàn)心肌病。在神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥方面，14.8%（54/365）的患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙，18.1%（66/365）的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。此外，10例患者（2.7%，10/365）出現(xiàn)眼科并發(fā)癥，包括6例斜視、3例弱視和1例無(wú)視覺(jué)或光感，其眼科檢查提示視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞發(fā)育不良。3.2生化特征統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)治療前后血C3水平、C3/C2比值、尿甲基丙二酸、甲基枸櫞酸水平作為生化指標(biāo)，見表1。治療前患者血C3水平、C3/C2比值及尿甲基丙二酸、甲基枸櫞酸水平均明顯高于正常范圍。治療后，尿中甲基丙二酸和甲基枸櫞酸水平顯著下降。然而，治療后血C3水平明顯升高。治療前后C3/C2比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.3基因分析本研究對(duì)所有365名患者進(jìn)行了MMUT基因測(cè)序。總體而言，348例患者有復(fù)合雜合或純合變異，其中3例患者在兩個(gè)等位基因中有三個(gè)變異，17例患者只有一個(gè)變異?？偣苍?13個(gè)等位基因中檢測(cè)到179種不同類型的716種變異(在線補(bǔ)充表1)。179種變異的具體變異和各自的比例如圖2所示，包括錯(cuò)義變異109個(gè)（60.9%）、無(wú)義變異25個(gè)（14.0%）、移碼變異24個(gè)（13.4%）、剪接變異14個(gè)（7.8%）、4個(gè)外顯子缺失和3個(gè)小缺失。最常見的變異是c.729_730insTT（11.17%），其次是c.1106G＞A（6.56%）、c.323G＞A（6.42%）、c.914T＞C（4.61%）、c.1663G＞A（4.47%）、c.1677–1G＞A（3.63%）、c.1280G＞A（3.49%）、c.755dupA（2.93%）、c.424A＞G（2.79%）和c.1630_1631delGGinsTA（2.23%）。共17名患者攜帶純合子變異。六名患者攜帶純合子c.729_730insTT變異，三名患者攜帶純合子c.323G＞A變異，兩名患者攜帶純合子c.1280G＞A（3.49%）變異。此外，攜帶c.1106G＞A、c.755dupA、c.424A＞G、c.1630_1631delGGinsTA、c.599T＞C和c.441T＞A純合子變異各1例?？偣舶l(fā)現(xiàn)52個(gè)新變異，包括31個(gè)錯(cuò)義變異、9個(gè)移碼變異、6個(gè)剪接變異、3個(gè)無(wú)義變異、2個(gè)外顯子缺失和1個(gè)小缺失（在線補(bǔ)充表1）。從地域分布上看，發(fā)病率最高的是山東省(107例)和河南省(63例)，占365例病例的46.6%，其次是浙江省(28例)、江蘇省(27例)、安徽省(27例)和河北省(21例)。山東省和河南省的三種最常見突變分別是c.729_730insTT、c.1106G＞A和c.1663G＞A。3.4治療有效性在我們的隊(duì)列中，一些患者接受了維生素B12、左卡尼汀和不含異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和甲硫氨酸的飲食治療，而另一些患者接受了左卡尼汀和相同飲食的治療，但沒(méi)有使用維生素B12。我們根據(jù)方法部分中描述的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷治療是否有效。182名患者在使用左旋肉堿和特殊飲食的同時(shí)還使用了維生素B12治療，1名患者從未使用過(guò)維生素B12,182名患者不清楚他們是否使用過(guò)維生素B12。在182名接受維生素B12治療的患者中（89名經(jīng)過(guò)NBS和93名未經(jīng)過(guò)NBS的患者），有100名患者對(duì)維生素B12治療有效，66名患者無(wú)效，16名患者因數(shù)據(jù)不完整無(wú)法分類。至于預(yù)后，100名對(duì)維生素B12有效的患者中，健康63例（63%），神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙28例（28%），死亡6例（6%），失訪3例。同時(shí)，66名對(duì)維生素B12無(wú)效的患者，健康21例（21/66,31.8%），神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙33例（33/66,50%），死亡8例（8/66,12.1%），失訪4例。對(duì)于其余不清楚他們是否使用過(guò)維生素B12的182名患者（63名經(jīng)過(guò)NBS和119名未經(jīng)過(guò)NBS的患者），治療有效31例，治療無(wú)效92例，59例因數(shù)據(jù)不完整無(wú)法分類。3.5預(yù)后我們對(duì)患者的健康狀況進(jìn)行了隨訪，直至2023年3月，預(yù)后如圖1所示。NBS組152名患者中，88例發(fā)病，59例未發(fā)病，5例失訪。后續(xù)發(fā)病的88名NBS組患者的預(yù)后，46例出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙，18例健康，21例死亡，3例失訪。后續(xù)未發(fā)病的59名NBS組患者健康狀況良好，無(wú)癥狀。NBS組152名患者總計(jì)77例健康（50.6%），46例出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙（30.3%），8例失訪（5.3%），21例死亡（13.8%），死亡年齡中位數(shù)為1個(gè)月（出生后6天-4歲4個(gè)月）。209名因發(fā)病并未進(jìn)行NBS的患者，32例(32/209,15.3%)健康，96例(96/209,45.9%)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙，12例(12/209,5.8%)失訪，(69/209,33.0%)死亡69例，死亡年齡中位數(shù)為1月齡（出生后3天至11歲）。4例因兄弟姐妹診斷而被發(fā)現(xiàn)的患者未發(fā)病，健康狀況良好。此外，由于神經(jīng)認(rèn)知障礙不明確，包括209名患者中納入的1例在弟弟通過(guò)NBS診斷時(shí)最終被診斷出來(lái)。152例NBS組患者與209例非NBS組發(fā)病患者的不同預(yù)后組成百分比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.0001)。對(duì)于智力測(cè)定，在隊(duì)列中共測(cè)定了63例患者。47例患者接受了Gesell發(fā)育量表評(píng)估。結(jié)果顯示，22例發(fā)育正常(DQ≥86)，6例可能存在神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙(DQ75-85)，19例存在不同程度的神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙(DQ＜74)。只有3個(gè)病人做了韋氏兒童智力測(cè)驗(yàn)。結(jié)果顯示，1例IQ101,1例IQ＜40,1例IQ45。此外，13例患者進(jìn)行了韋氏學(xué)前智力測(cè)驗(yàn)。結(jié)果顯示，8例智力正常(IQ≥80)，3例智力邊緣(IQ70-79)，2例智力落后(IQ＜69)。由于患者數(shù)量少，未對(duì)預(yù)后不同的患者進(jìn)行語(yǔ)言和操作IQ分析。根據(jù)發(fā)病年齡，我們將NBS組和非NBS組分別分為“生后14天內(nèi)發(fā)病”和“生后14天后發(fā)病”的亞組，如圖1所示，這樣可以更好地描述每組的預(yù)后。在NBS組中，有37例在生后14天內(nèi)發(fā)病，25例在生后14天后發(fā)病。在非NBS組中，有89例在生后14天內(nèi)發(fā)病，104例在生后14天后發(fā)病。對(duì)于在生后14天內(nèi)發(fā)病的患者，NBS組的死亡率為43.2%（16/37），低于非NBS組的55.0%（49/89）。同時(shí)，對(duì)于在生后14天后發(fā)病的患者，NBS組的死亡率為4.0%（1/25），也低于非NBS組的9.6%（10/104）。然而，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)計(jì)算，在生后14天內(nèi)發(fā)病和在生后14天后發(fā)病的患者，NBS組和非NBS組之間的結(jié)果差異不顯著。有126例（37例進(jìn)行NBS和89例未進(jìn)行NBS）在生后14天內(nèi)發(fā)病，死亡率為51.6%（65/126），36.5%（46/126）的患者出現(xiàn)發(fā)育遲緩。同時(shí)，有129例（25例進(jìn)行NBS和104例未進(jìn)行NBS）在生后14天后發(fā)病，死亡率為8.5%（11/129），58.1%（75/129）的患者出現(xiàn)發(fā)育遲緩。疾病發(fā)病越早，死亡率越高?？傊?，整個(gè)隊(duì)列的整體預(yù)后為：142例（142/365，38.9%）出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙，113例（113/365，31.0%）健康生活無(wú)癥狀，90例（90/365，24.6%）死亡，20例（20/365，5.5%）失訪。至于生存率，非NBS組的早期死亡率高于NBS組，如圖1所示。我們分析死亡患者的發(fā)病時(shí)間、死亡時(shí)間、維生素B12使用和反應(yīng)性、治療前生化標(biāo)志物（C3、C3/C2、MMA、甲基枸櫞酸）以及變異，如在線補(bǔ)充表2、3所示。從在線補(bǔ)充表2中可以看出，NBS組14例在出生后3天內(nèi)發(fā)病。8例（38.1%）在出生后14天內(nèi)死亡，多數(shù)患者來(lái)不及正確診斷并使用維生素B12測(cè)定維生素B12反應(yīng)性?；蜃儺惙植紡V泛，c.729_730insTT變異在7個(gè)等位基因中發(fā)現(xiàn)，占16.67%（7/42），這一比例高于本研究中所有患者中c.729_730insTT變異的整體比例（11.17%）。同樣，在非NBS組中，如在線補(bǔ)充表3所示，46例在出生后3天內(nèi)發(fā)病，24例在出生后14天內(nèi)死亡（34.8%），其中大多數(shù)患者沒(méi)有時(shí)間診斷和使用維生素B12。變異分布仍廣泛，非NBS組中，c.729_730insTT變異在18個(gè)等位基因中發(fā)現(xiàn)，占13.0%（18/138）也略高于其在該隊(duì)列中的總體百分比。值得注意的是，我們的隊(duì)列中有21名患者接受了肝移植，年齡中位數(shù)為3.5歲（6個(gè)月到10歲）。移植前，均有急性代謝性酸中毒的反復(fù)發(fā)病，其中20例合并有神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙，僅有1例智力正常。移植后，大多數(shù)兒童的代謝性酸中毒發(fā)病和住院頻率顯著減少，但仍需要限制蛋白質(zhì)攝入和左卡尼汀治療。與移植前相比，20例有認(rèn)知障礙的患者在移植后智力發(fā)展有所改善，但仍落后于同齡兒童；移植前智力正常的1名患者在移植后繼續(xù)保持正常的心理發(fā)展。3.6基因型-表型相關(guān)性基因型-表型相關(guān)性分析是基于最常見的變異或純合子患者中的變異進(jìn)行的：c.729_730insTT、c.1106G＞A、c.323G＞A、c.1663G＞A、c.1280G＞A、c.424A＞G、c.1630_1631delGGinsTA和c.755dupA。我們分析了不同變異患者治療前后生化指標(biāo)的變化、治療總體有效性、維生素B12反應(yīng)性和預(yù)后，詳細(xì)描述見在線補(bǔ)充表4和表2。生化指標(biāo)方面，8種變異組治療前血C3水平、C3/C2比值和尿甲基丙二酸和甲基枸櫞酸水平均超出正常范圍。c.1663G＞A攜帶組的增幅相對(duì)較小，而其他7種變異組的增幅較顯著。治療后，c.729_730insTT攜帶組、c.1280G＞A攜帶組、c.323G＞A攜帶組和c.1630_1631delGGinsTA攜帶組的血C3水平增加而非減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比之下，c.729_730insTT攜帶組、c.1106G＞A攜帶組和c.323G＞A攜帶組治療后的尿甲基枸櫞酸水平降低。具體來(lái)說(shuō)，c.1663G＞A變異組與治療前相比，治療后血C3、C3/C2比值和尿甲基丙二酸和甲基枸櫞酸水平均顯著降低。詳細(xì)數(shù)據(jù)見在線補(bǔ)充表4。關(guān)于治療效果，100名對(duì)維生素B12有效的患者中，31名攜帶c.1663G＞A變異，15名攜帶c.729_730insTT變異，12名攜帶c.323G＞A變異，11名攜帶c.1106G＞A變異，7名攜帶c.755dupA變異，5名攜帶c.424A＞G變異。在66名對(duì)維生素B12無(wú)效的患者中，14名攜帶c.729_730insTT變異，11名攜帶c.323G＞A變異，7名攜帶c.1280G＞A變異，5名攜帶c.1106G＞A變異，4名攜帶c.755dupA變異，4名攜帶c.424A＞G變異。所有攜帶c.1663G＞A變異的患者使用維生素B12均有效(100%，31/31)，而攜帶其他變異的患者治療有效或無(wú)效的比例不同。除了c.1663G＞A變異外，7種變異（c.729_730insTT、c.1106G＞A、c.323G＞A、c.1280G＞A、c.424A＞G、c.1630_1631delGGinsTA、c.755dupA）均為純合子。為了追蹤這些變異的表型，我們分析了這些變異純合子患者的發(fā)病、治療反應(yīng)和預(yù)后，詳細(xì)數(shù)據(jù)見表2。以c.729_730insTT變異組為例，有6名純合子患者，發(fā)病年齡中位數(shù)為4.9個(gè)月（3天-13個(gè)月）。4例治療無(wú)效，1例治療有效，1例數(shù)據(jù)不詳。關(guān)于預(yù)后，5例出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙（5/6），1例死亡（1/6）。這一發(fā)現(xiàn)表明攜帶c.729_730insTT變異的患者的治療有效率低，預(yù)后差。表2顯示，c.1106G＞A、c.323G＞A、c.424A＞G和c.755dupA變異組也顯示出類似的現(xiàn)象和結(jié)論。相比之下，c.1663G＞A攜帶組的表型不同，有32名攜帶c.1663G＞A變異的患者，與其他MMUT基因突變復(fù)合雜合，發(fā)病年齡中位數(shù)為15個(gè)月（3天-3歲），31例對(duì)維生素B12有效并得到有效治療，1例由于兄弟姐妹診斷而被診斷，目前健康，未使用維生素B12。關(guān)于預(yù)后，26例健康，4例出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙，2例患者失訪。2024年03月15日438
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韓連書主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 遲發(fā)型cblC型甲基丙二酸血癥：臨床、生化及基因特征【摘要】背景：cblC型甲基丙二酸血癥是我國(guó)最常見的有機(jī)酸血癥。遲發(fā)型cblC型甲基丙二酸血癥（發(fā)病年齡＞1歲）臨床異質(zhì)性明顯，常易誤診。本研究旨在分析遲發(fā)型cblC型甲基丙二酸血癥的特征并評(píng)估該病的預(yù)后。方法：回顧性分析85例遲發(fā)型cblC型甲基丙二酸血癥的臨床表現(xiàn)、生化檢測(cè)結(jié)果、基因變異檢測(cè)結(jié)果、治療情況及預(yù)后。結(jié)果：患者發(fā)病年齡范圍為2歲至32.8歲（中位數(shù)8.6歲，平均年齡9.4歲）。發(fā)病至確診的時(shí)間間隔范圍為數(shù)天至20年（中位數(shù)2個(gè)月，平均時(shí)間為20.7個(gè)月）。68.2%患者以神經(jīng)精神系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，且多見于學(xué)齡期兒童或青少年。腎臟及心血管系統(tǒng)受累在學(xué)齡前期兒童較為常見，分別見于20%和8.2%的患者。除了首發(fā)表現(xiàn)外，絕大多數(shù)患者存在病情進(jìn)展，其中認(rèn)知功能減退是最常見的癥狀。治療后患者生化檢測(cè)指標(biāo)C3、C3/C2、甲基丙二酸、甲基枸櫞酸和同型半胱氨酸水平顯著下降（P＜0.001）。78例患者行基因檢測(cè)，共發(fā)現(xiàn)24種基因變異，其中有2個(gè)變異為新變異。c.482G＞A基因變異為最常見的變異位點(diǎn)。除16例患者恢復(fù)健康，其他患者在長(zhǎng)期隨訪中均存在不同程度并發(fā)癥。對(duì)76例患者的預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示發(fā)病至確診的時(shí)間是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.025,P=0.024）。結(jié)論：cblC型甲基丙二酸血癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，易漏診、誤診，從而影響患者預(yù)后。對(duì)于臨床工作中存在原因不明的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀或腎臟、心血管系統(tǒng)累及，甚至多系統(tǒng)損害的患者需考慮該病。c.482G＞A基因變異在遲發(fā)型患者中最常見。及時(shí)診治有助于改善預(yù)后。【關(guān)鍵詞】cblC型甲基丙二酸血癥；遲發(fā)型；甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥；神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀；預(yù)后?1.?研究背景及目的甲基丙二酸血癥是我國(guó)最常見的有機(jī)酸血癥，其中cblC型甲基丙二酸血癥約占70%。該病是由MMACHC基因變異引起鈷胺素代謝異常，導(dǎo)致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素合成缺陷。腺苷鈷胺素是線粒體中將甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A的甲基丙二酰輔酶a變化酶的輔助因子，甲基鈷胺素是蛋氨酸合成酶的輔助因子，在胞漿中催化同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。這兩種酶活性受損導(dǎo)致甲基丙二酸、同型半胱氨酸增加及蛋氨酸減少。cblC型甲基丙二酸血癥為常染色體隱性遺傳病。患者可在產(chǎn)前至成年任何年齡段發(fā)病，臨床表現(xiàn)可輕型無(wú)癥狀到嚴(yán)重型可致殘甚至危及生命，個(gè)體差異較大。根據(jù)發(fā)病年齡，可分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型患者多在1歲內(nèi)起病，主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、嗜睡、肌張力減低及合并神經(jīng)、眼部和血液等系統(tǒng)和臟器并發(fā)癥。晚發(fā)型患者可在1歲后任何年齡段發(fā)病，臨床異質(zhì)性明顯，主要包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、精神行為異常、腎病及血栓栓塞性疾病等。早期診斷和及時(shí)治療有助于改善患者的預(yù)后。本研究回顧性收集并分析新華醫(yī)院2010至2022年診治的85例遲發(fā)型cblC型甲基丙二酸血癥患者的臨床資料，擬探討cblC型甲基丙二酸血癥患者的臨床表現(xiàn)、生化特征及基因特征并評(píng)估患者的長(zhǎng)期預(yù)后情況。2.?臨床表現(xiàn)85例遲發(fā)型cblC型甲基丙二酸血癥患者中，男51例，女34例。所有患者均由發(fā)病確診，發(fā)病年齡范圍為2歲至32.8歲（中位數(shù)8.6歲，平均年齡9.4歲）。發(fā)病至確診的時(shí)間間隔范圍為數(shù)天至20年（中位數(shù)2個(gè)月，平均時(shí)間為20.7個(gè)月）。神經(jīng)精神癥狀為最常見的首發(fā)表現(xiàn)（58/85,68.2%），其次為腎臟受累、心血管系統(tǒng)表現(xiàn)及急性代謝異常。肺動(dòng)脈高壓、血尿/蛋白尿及腎小球疾病在學(xué)齡期前兒童較為常見。而抽搐、嘔吐、嗜睡/昏迷、認(rèn)知功能減退、步態(tài)異常/共濟(jì)失調(diào)、下肢乏力及精神異常等表現(xiàn)在學(xué)齡期及青少年患者較為常見。首發(fā)癥狀為神經(jīng)精神癥狀、腎臟受累、心腦血管系統(tǒng)表現(xiàn)及急性代謝異常的患者從發(fā)病到確診的中位時(shí)間分別為2.5月（平均15.8月，范圍0.2-240月），2月（平均37.8月，范圍0.2-149月），4月（平均5月，范圍0.2-146.8月）和1月（平均1.7月，范圍0.5-3.7月）除了首發(fā)癥狀外，絕大多數(shù)患者病情有進(jìn)展。在所有患者中，神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀是最常見的臨床癥狀。其中，認(rèn)知功能減退主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)成績(jī)、工作能力下降或反應(yīng)遲鈍，見于58.8%（50/85）的患者，為最常見的臨床表現(xiàn)。其中神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，如運(yùn)動(dòng)障礙（包括步態(tài)異常、共濟(jì)失調(diào)、下肢乏力及痙攣性截癱）、癲癇/抽搐、精神異常（包括社交退縮、失眠、極度興奮、焦慮、抑郁及幻聽）、嗜睡/昏迷、言語(yǔ)障礙、二便失禁、視覺(jué)障礙分別見于57.6%(49/85),28.2%(24/85),23.5%(20/85),22.4%?(19/85),12.9%(11/85),7.1%(6/85)and?5.9%(5/86)患者。腎臟系統(tǒng)受累見于23.5%（20/85）患者，包括血尿/蛋白尿（16.5%）、腎小球疾病（5.9%）、腎衰（5.9%）及溶血性尿毒癥綜合征（2.4%）。8例患者存在心血管疾病，包括肺動(dòng)脈高壓（5.9%）、心衰（4.7%）及心肌?。?.4%）。此外，8例患者存在貧血，3例有厭食癥，3例患者存在急性代謝異常（主要表現(xiàn)為嘔吐、呼吸異常及納差等）27例患者行頭顱MRI檢查，4例未見明顯異常改變，患者影像學(xué)表現(xiàn)主要有腦萎縮10例（37.0%）、腦室增大或腦溝增寬7例（25.9%）及腦白質(zhì)病變4例（14.8%）。其余影像學(xué)表現(xiàn)，包括腦積水、亞急性腦梗死、腦軟化、腦靜脈竇血栓形成及胼胝體變薄僅均見于1例患者。3.?患者長(zhǎng)期治療在隨訪期間，所有患者均正常飲食。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道及團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期的治療經(jīng)驗(yàn)，HCY不超過(guò)50μmol/L的患者代謝控制較好。因此，患者根據(jù)病情調(diào)整羥鈷胺的注射劑量，患者每次注射5-20mg，注射頻率為1天至3周。2例患者失訪。13例患者未接受口服藥物治療，僅單獨(dú)羥鈷胺治療。2例患者因癥狀改善在治療后5年及2年自行停止治療。其余68例患者接受羥鈷胺聯(lián)合口服藥物，包括甜菜堿、左卡尼汀和（或）葉酸的治療方案。此外，對(duì)于出現(xiàn)腎臟、心血管等并發(fā)癥的患者進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥治療。4.?生化特征cblC型甲基丙二酸血癥患者特征性生化代謝指標(biāo)為血C3、C3/C2比值、同型半胱氨酸、尿甲基丙二酸及尿甲基枸櫞酸。治療前患者的同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平均高于參考值，C3、C3/C2比值和甲基枸櫞酸正?；蛏?。治療后所有生化代謝指標(biāo)均顯著下降（P＜0.001），提示患者維生素B12治療有效。5.?基因特征78例患者行基因檢測(cè)。純合變異5例（2例為c.80A＞G純合變異，2例為c.394C＞T純合變異，1例為c.482G＞A純合變異），復(fù)合雜合變異73例。共檢測(cè)到24種MMACHC變異位點(diǎn)，其中c.482G＞A變異最常見，其次為c.609G＞A、c.80A＞G和c.394C＞T，占全部等位基因比例分別為25%、19.9%、13.5%和6.4%。c.396dupT和c.565C＞G為兩個(gè)新變異，經(jīng)Mutation?Taster、Polyphen-2及SIFT預(yù)測(cè)具有致病性。6.?臨床預(yù)后至2023年2月，患者年齡為4.6至37.2歲，中位年齡15歲，隨訪中位時(shí)間為4.9年（平均5.1年，范圍0.5-13.4年）。2例患者失訪，其余患者存活。16例（18.8%）患者恢復(fù)健康。14例患者臨床表現(xiàn)改善但尚未恢復(fù)正常，其中5例患者存在心血管疾病，8例患者存在腎臟損害，1例患者有貧血。其余53例患者預(yù)后不良，存在不同程度的運(yùn)動(dòng)障礙，癲癇，智力障礙，慢性腎衰和肺動(dòng)脈高壓。剔除失訪和資料缺失的患者，對(duì)76例患者的預(yù)后影響因素進(jìn)行單因素和多因素logistic回歸分析。單因素分析結(jié)果顯示，發(fā)病年齡，發(fā)病至確診時(shí)間、首發(fā)癥狀為神經(jīng)精神系統(tǒng)表現(xiàn)或腎臟受累及攜帶c.482G＞A和c.80A＞G變異在預(yù)后正常和預(yù)后不良組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入logistic回歸分析，結(jié)果顯示發(fā)病至確診時(shí)間為預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.025,P=0.024）。7.?小結(jié)遲發(fā)型甲基丙二酸血癥臨床異質(zhì)性明顯，臨床診斷困難。神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀為最常見的臨床表現(xiàn)。臨床出現(xiàn)原因不明的病例，尤其是合并神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀、腎病、心血管疾病甚至多系統(tǒng)損害的患者需考慮該病。在遲發(fā)型甲基丙二酸血癥患者中，c.482G＞A基因變異最常見。提高該病的認(rèn)識(shí)，及時(shí)診治有助于改善預(yù)后。2024年03月13日382
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韓連書主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 中國(guó)28例全羧化酶合成酶缺乏癥患兒臨床、生化和遺傳分析凌詩(shī)穎、邱文娟、張惠文、梁黎黎、陸德云、陳婷、占霞、王瑜、顧學(xué)范、韓連書通訊作者：韓連書上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院、上海兒科研究所兒科內(nèi)分泌與遺傳代謝科，中國(guó)上海200092【摘要】目的：本研究旨在分析中國(guó)全羧化酶合成酶（HLCS）缺乏癥患者的臨床、生化和遺傳學(xué)特征，并研究突變譜及其與表型的潛在相關(guān)性。方法：回顧性分析2006年至2021年28名HLCS缺乏癥患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果。結(jié)果：在28名患者中，有6名進(jìn)行新生兒篩查，其中一人漏診。因此，共23名患者因臨床發(fā)病而被確診。在所有患者中，24人出現(xiàn)了不同程度的臨床癥狀，如皮疹、嘔吐、抽搐和嗜睡，僅4例患兒至今仍無(wú)臨床發(fā)病。患者血3-羥基異戊?；鈮A（3-hydroxyisovalerylcarnitine，C5-OH）和尿丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸的濃度均大幅升高。在及時(shí)補(bǔ)充生物素后，患者的臨床和生化癥狀均明顯緩解，隨訪期間幾乎所有患者的智力和身體均恢復(fù)正常?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)患者HLCS基因存在12個(gè)已知變異和6個(gè)新變異。其中，c.1522C＞T變異最為常見。結(jié)論：我們的研究擴(kuò)大了中國(guó)人群中HLCS缺乏癥的表型和基因型范圍，并表明及時(shí)進(jìn)行生物素治療，HLCS缺乏癥患者的死亡率較低，預(yù)后較好。新生兒篩查對(duì)早期診斷、治療和長(zhǎng)期預(yù)后至關(guān)重要。關(guān)鍵詞：全羧化酶合成酶缺乏癥，HLCS，新生兒篩查，串聯(lián)質(zhì)譜1.引言：全羧化酶合成酶(HLCS)缺乏癥(OMIM:253,270)是由于生物素代謝障礙引起的常染色體隱性遺傳病，屬于多種羧化酶缺乏癥(MCD)的一種。據(jù)報(bào)道，全球HLCS缺乏癥的發(fā)病率為1/200,000，中國(guó)發(fā)病率約為1/930,600。在日本，該病發(fā)病率較高，為1/100,000。HLCS催化生物素轉(zhuǎn)化為羧化酶，包括丙酰輔酶A羧化酶(PCC)、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶(MCC)、丙酮酸羧化酶(PC)和乙酰輔酶A羧化酶(ACC)。HLCS基因位于染色體21q22.1，長(zhǎng)度約240kb，包含14個(gè)外顯子。HLCS的缺陷會(huì)導(dǎo)致這些生物素依賴性羧化酶的活性降低，從而導(dǎo)致氨基酸、碳水化合物和脂肪酸的代謝失衡。HLCS缺乏癥也被稱為早發(fā)性MCD，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者在新生兒期或嬰兒早期臨床發(fā)病，癥狀多樣，包括皮膚損害、嘔吐、肌張力低下、嗜睡、癲癇發(fā)作、代謝性酸中毒、高氨血癥和發(fā)育遲緩。若不治療，患兒會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重的代謝性酸中毒，導(dǎo)致昏迷或死亡。早期診斷和及時(shí)生物素治療可以預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和臨床發(fā)病。因此，HLCS缺乏癥符合納入新生兒篩查計(jì)劃的標(biāo)準(zhǔn)。目前，許多國(guó)家通過(guò)對(duì)干血斑上升高的C5-OH進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)來(lái)進(jìn)行HLCS缺乏癥的新生兒篩查。由于上述羧化酶活性降低，尿有機(jī)酸可升高，如乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸等。本研究分析了28名HLCS缺乏癥患者的臨床、生化和遺傳特征，旨在總結(jié)目前中國(guó)HLCS缺乏癥患者的基因變異譜、相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和長(zhǎng)期預(yù)后。2.方法：2.1患者：共納入2006年至2021年上海新華醫(yī)院兒科內(nèi)分泌與遺傳代謝科住院的28例HLCS缺乏癥患者。收集其臨床數(shù)據(jù)，包括發(fā)病時(shí)的臨床癥狀和長(zhǎng)期隨訪期間的癥狀HLCS缺乏癥的診斷包括通過(guò)串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)血C5-OH升高，氣相色譜法檢測(cè)尿乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸水平升高及基因檢測(cè)HLCS變異。患兒父母或法定監(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書，批準(zhǔn)對(duì)其臨床記錄進(jìn)行分析，并根據(jù)相關(guān)國(guó)家立法機(jī)構(gòu)匿名公布其數(shù)據(jù)。該研究經(jīng)新華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)XHEC-D-2022-063）。2.2代謝物檢測(cè)：通過(guò)串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS；AppliedBiosystems，API4000，加利福尼亞州，美國(guó)）檢測(cè)干血斑上酰基肉堿水平，包括C5-OH、丙酰肉堿(C3)和乙酰肉堿(C2)，同時(shí)計(jì)算C3/C2和C5-OH/C3的比率。通過(guò)氣相色譜-質(zhì)譜法（GC/MS；島津制作所有限公司，QP2010，日本京都）測(cè)定尿有機(jī)酸的水平，包括丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸。2.3遺傳學(xué)檢測(cè)：根據(jù)制造商的說(shuō)明書使用DNA提取試劑盒（天根生物科技，北京，中國(guó)）從外周血中提取基因組DNA。對(duì)HLCS的14個(gè)編碼外顯子和側(cè)翼區(qū)域均使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)進(jìn)行擴(kuò)增，將PCR產(chǎn)物純化后在ABI3700測(cè)序儀（AppliedBiosystems，福斯特城，加利福尼亞州，美國(guó)）上進(jìn)行測(cè)序。利用ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)、HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)以及既往文獻(xiàn)來(lái)鑒定突變是否已被報(bào)道。新變異的致病性根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(ACMG)標(biāo)準(zhǔn)和指南進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于新的錯(cuò)義變異，通過(guò)MutationTaster、PolyPhen-2、PROVEAN和SortingIntolerantFromTolerant(SIFT)預(yù)測(cè)潛在致病性，并通過(guò)phyloP和phastCons分析氨基酸保守性。2.4治療：確診后立即開始治療，包括口服生物素和飲食調(diào)整。對(duì)于急性失代償期的患者，初始治療包括低蛋白飲食、補(bǔ)充生物素和左旋肉堿以及靜脈注射葡萄糖和電解質(zhì)液體療法。再根據(jù)他們對(duì)生物素的反應(yīng)和個(gè)人狀況進(jìn)行調(diào)整。終身使用生物素的推薦劑量為10-40毫克/天。2.5統(tǒng)計(jì)分析：未顯著偏離正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用不配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試。統(tǒng)計(jì)分析軟件為GraphPadPrism5（GraphPadSoftwareInc.，圣地亞哥，加利福尼亞州，美國(guó)）。3.結(jié)果：3.1臨床特征：本研究共納入了28名確診為HLCS缺陷的患者（17名男性，11名女性）。其中，6名患者接受了基于MS/MS的新生兒篩查，該檢測(cè)以血C5OH作為生物標(biāo)志物。然而，僅確診了5例（5/28，17.9%）患者，其中1例在第一次篩查結(jié)果陽(yáng)性后拒絕再次檢測(cè)，在19天時(shí)臨床發(fā)病確診。余四名嬰兒在生物素治療后仍未發(fā)病。在這些患者中，僅1例患者(P24)因新生兒篩查漏診，后出現(xiàn)面部、頸部、腋窩、軀干和尿布區(qū)域周圍的鱗屑性紅皮病、呼吸窘迫和乳酸性酸中毒等癥狀而被臨床診斷。因此，大多數(shù)患者（23/28，82.1%）是由于具有典型的臨床癥狀后通過(guò)MS/MS檢測(cè)相關(guān)代謝物確診。24名患者的發(fā)病年齡如表1所示。大多數(shù)患兒在1歲前出現(xiàn)代謝性酸中毒，發(fā)病年齡中位數(shù)為5月（7天-19月）?？傮w而言，2/3患者皮膚上出現(xiàn)不同程度的紅斑疹。其中，僅一名患者（P27）主要表現(xiàn)為臉頰復(fù)發(fā)性濕疹等輕微皮膚癥狀，并在接受外用皮質(zhì)醇和無(wú)乳制品飲食治療后無(wú)任何改善。最終通過(guò)MS/MS以及GC/MS對(duì)其代謝物檢測(cè)后診斷為HLCS缺乏癥。再開始生物素治療后，該患兒的皮損迅速恢復(fù)。HLCS缺乏癥患者最常見的臨床癥狀是皮損（66.7%，16/24）、嘔吐（62.5%，15/24）、腹瀉（37.5%，9/24）、呼吸衰竭（29.2%，7/24）、嗜睡（29.2%，7/24）、昏迷（20.8%，5/24）和癲癇（12.5%，3/24）。嗜睡、昏迷、癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也是患者常見的臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于早發(fā)型患者，臨床癥狀較嚴(yán)重。此外，三名患者（P1、P2和P5）均以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，生物素治療效果顯著，通常在給藥后幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)癥狀緩解。共有5名患者在頭顱MRI中出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為大腦或皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)減少或腦室擴(kuò)大。3.2治療前后代謝物檢測(cè)：如表2所示，本研究中所有患者的血C5OH水平均遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常范圍，而血C3水平和C3/C2比率在近一半的患者中略有升高。此外，大部分患者C5OH/C3比率升高。同樣，幾乎所有患者尿有機(jī)酸水平異常，丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸升高，表明HLCS缺乏。治療后，除8例患者血C5OH水平、4例尿甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸超出正常范圍外，余患者上述代謝物指標(biāo)均明顯下降。此外，所有患者治療后代謝物水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3.3遺傳學(xué)分析：對(duì)所有患者進(jìn)行HLCS基因檢測(cè)，結(jié)果在附加文件1：表S1中。共10名患者（35.7%）發(fā)現(xiàn)HLCS基因純合突變。本研究共檢測(cè)出17種不同突變，包括14種錯(cuò)義突變，占等位基因的89.3%(50/56)；1個(gè)無(wú)義突變和2個(gè)缺失。其中，最常見的是c.1522C＞T（p.R508W），占41.1%（23/56）。HLCS基因檢測(cè)到6個(gè)新突變，包括c.663_664delCA、c.1825C＞T(p.P609S)、c.1397G＞T(p.G466V)、c.1433C＞T(p.T478M)、c.2057T＞G(p.I686S)和c.1481G＞T(p.G494V)。五種新突變（P609S、G466V、T478M、I686S和G494V）的生物信息學(xué)特征如表3所示。3.4預(yù)后：在長(zhǎng)達(dá)15年的隨訪中，患兒總體預(yù)后較好。就目前的健康狀況而言，共有23例（82.1%）患兒發(fā)育正常，3例（10.7%）患兒死亡，2例（7.1%）患兒失訪。三名患者死亡原因均是未及時(shí)診斷及生物素治療而導(dǎo)致嚴(yán)重代謝性酸中毒，表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡和昏迷等。由于及時(shí)補(bǔ)充生物素，余23名患者均表現(xiàn)出代謝穩(wěn)定性，神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育正常。4.結(jié)論：本研究對(duì)28名HLCS缺乏癥患者的臨床癥狀、生化特征、預(yù)后和遺傳學(xué)結(jié)果進(jìn)行分析。HLCS缺乏癥患者主要臨床表現(xiàn)是皮膚損害和代謝性酸中毒。若及時(shí)生物素治療，能預(yù)防大部分患者臨床發(fā)病，有利于良好預(yù)后。此外，本研究結(jié)果表明c.1522C＞T是中國(guó)人群中最常見的突變，基于MS/MS的新生兒篩查有利于早期診斷及預(yù)后。2024年03月13日172
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 1.希特林蛋白缺乏癥是一種遺傳性代謝遺傳病，也是一種繼發(fā)性尿素循環(huán)障礙2.病人通常不喜歡含有大量碳水化合物的食物，如米飯、面條或蛋糕、面包。相反，他們喜歡含有脂肪和蛋白質(zhì)的食物，如肉類、牛奶、乳制品、油炸食品和堅(jiān)果。3.患者可以通過(guò)適當(dāng)?shù)娘嬍彻芾砗歪t(yī)生的監(jiān)測(cè)過(guò)正常的生活。4.由于這種疾病還存在著脂代謝異常，包括脂肪合成過(guò)多、脂肪酸氧化障礙，極有可能導(dǎo)致脂肪肝，甚至并發(fā)肝臟腫瘤。2024年02月26日344
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武蘇副主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 1.什么是極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥？?jī)和瘶O長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedisease，VLCADD)，是一種常見的常染色體隱性遺傳病，由ACADVL基因編碼的酶致病性突變引起線粒體脂肪酸氧化障礙，在能量分解代謝過(guò)程中代謝產(chǎn)物堆積及能量產(chǎn)生不足而出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的多臟器功能受累、臟器功能衰竭。該病在亞洲發(fā)病率范圍為1/1400000～1/380000，屬于罕見病。2.極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥有哪些臨床表現(xiàn)？VLCADD臨床表型存在異質(zhì)性，有種族差異，從病例報(bào)道看，亞洲報(bào)道的病例具有高死亡率且表型嚴(yán)重。根據(jù)起病年齡及器官系統(tǒng)受累的不同，VLCADD分為3型:(1)嚴(yán)重早發(fā)型（心肌病型）：該型多于新生兒期至嬰兒期起病，常出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟異常和多臟器功能衰竭。心臟異常表現(xiàn)主要包括肥厚性或擴(kuò)張性心肌病、心包積液、心律失常，也可出現(xiàn)四肢松軟、肝大和間歇性低血糖。(2)低酮癥性低血糖型（肝病型）：肝病型多于兒童期發(fā)病。由于感染或長(zhǎng)時(shí)間禁食誘發(fā)肝大、低酮性低血糖或肌張力低下。少有心臟受累，致死率低，但也有腦病或猝死的發(fā)生。(3)遲發(fā)型（肌病型）：肌病型多于青少年或成年后發(fā)病，是預(yù)后最好的類型。患者在劇烈運(yùn)動(dòng)、感染或長(zhǎng)期禁食后出現(xiàn)骨骼肌受累癥狀，表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力、肌顫、運(yùn)動(dòng)不耐受或橫紋肌溶解；少數(shù)可累及心肌和呼吸肌，通常不出現(xiàn)低血糖，但該型也有在1歲以后甚至新生兒期表現(xiàn)出肌酶水平升高的。3.極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥需要完善哪些實(shí)驗(yàn)室檢查？(1)生化提示低酮血癥性低血糖、肌酶及心肌酶增高，肝功能升高，高氨血癥；血?dú)夥治鎏崾靖哧庪x子間隙代謝性酸中毒；肌病型患兒可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異常或伴腎功能異常。(2)血串聯(lián)質(zhì)譜：C14∶1、C14、C14∶2、C16、C18、C14∶1/C10等，其中以C14:1升高最為明顯，真陽(yáng)性的預(yù)測(cè)值94％、54％、23％分別為C14∶1≥2.0μmol/L、≥1.0μmol/L和≥0.7μmol/L。(3)尿氣相色譜：己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等多種二羧酸升高可輔助診斷。(4)影像學(xué)檢查：心肌病型和肝病型患者超聲檢查可顯示肥厚性、擴(kuò)張性心肌病及肝大；反復(fù)低血糖患者頭顱核磁共振可發(fā)現(xiàn)腦灰白質(zhì)異常改變。(5)基因檢測(cè)：ACADVL基因突變是確診VLCAD缺乏癥的重要依據(jù)。(6)其他：1)淋巴細(xì)胞酶學(xué)及活性檢測(cè)：成纖維細(xì)胞中棕櫚酰輔酶A氧化率反映VLCAD殘余酶活性，是一種有價(jià)值和快速的檢測(cè)方法，用于新生兒篩查中陽(yáng)性患兒的VLCADD診斷。2)長(zhǎng)鏈脂肪酸β氧化測(cè)量無(wú)癥狀患兒長(zhǎng)鏈脂肪酸β氧化流量是輔助診斷方法。3)體外探針測(cè)定分析可以間接評(píng)估線粒體脂肪酸的β-氧化能力和缺陷部位。4)Western印跡法完善ACADVL蛋白檢測(cè)：基因檢測(cè)到的位點(diǎn)均為臨床意義不明，或僅檢測(cè)到1個(gè)突變位點(diǎn)時(shí)，協(xié)助分析基因突變位點(diǎn)的致病性，可與基因檢測(cè)結(jié)果互為補(bǔ)充。4.極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥如何治療？(1)急性期治療：主要目的是維持患者水電解質(zhì)及酸堿平衡，維持血糖，補(bǔ)充足夠熱量；堿化尿液、適當(dāng)補(bǔ)充左卡尼汀等治療。(2)穩(wěn)定期治療：規(guī)范的飲食和營(yíng)養(yǎng)管理是關(guān)鍵，原則是避免長(zhǎng)時(shí)間饑餓、感染、疲勞和運(yùn)動(dòng)過(guò)度，給予高碳水化合物、低脂飲食，補(bǔ)充MCT，對(duì)癥處理及預(yù)防并發(fā)癥。1)飲食和營(yíng)養(yǎng)管理方案：需要專業(yè)的營(yíng)養(yǎng)科團(tuán)隊(duì)參與制定食譜，根據(jù)年齡和有無(wú)癥狀制定MCT和LCT的比例。2)藥物：a.左卡尼?。喝绻橛坞x肉堿水平下降，可適當(dāng)補(bǔ)充左卡尼汀（50~100mg·kg-1·d-1）；b.苯扎貝特：為過(guò)氧化物酶體增殖激活受體激動(dòng)劑，可減少肌病發(fā)作頻率，飲食控制后仍然反復(fù)發(fā)作的肌酶升高及橫紋肌溶解患者建議使用；c.三庚酸甘油脂：一種類似于MCT的三酰甘油，能顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)，降低低血糖的發(fā)生率，提高運(yùn)動(dòng)的耐受力和生活質(zhì)量。(3)隨訪：1)指標(biāo)：臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo):體格發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)狀況及神經(jīng)精神狀況等；生化:肝腎功能、血糖、肌酸激酶、脂溶性維生素（25-羥維生素D3、維生素E和維生素A）、血游離肉堿及?；鈮A譜、必需脂肪酸（血漿和紅細(xì)胞膜脂肪酸譜）等。2)頻率：1歲以內(nèi)患兒每3個(gè)月1次，1~6歲患兒每6個(gè)月1次，6歲以后患兒每年1次。心電圖、超聲心動(dòng)圖、肝臟彩超、肌電圖等一般建議每年1次。(4)運(yùn)動(dòng)：適度體育運(yùn)動(dòng)，避免長(zhǎng)跑、登山、軍訓(xùn)等長(zhǎng)時(shí)間高負(fù)荷運(yùn)動(dòng)。建議患者在長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)時(shí)可以補(bǔ)充復(fù)雜的碳水化合物和MCT（0.15~0.2g/kg），以提高運(yùn)動(dòng)耐受性，預(yù)防橫紋肌溶解的發(fā)生；建議運(yùn)動(dòng)30~45min，休息15~30min。(5)其他注意事項(xiàng)：避免使用阿司匹林、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。丙泊酚和依托咪酯注射液均為脂肪乳溶液，VLCADD患者涉及圍手術(shù)期麻醉盡量避免使用。合并癲癇患者慎用丙戊酸類藥物，以免加重肝損害。5.極長(zhǎng)鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥的預(yù)后怎么樣？VLCADD是可防可治的遺傳代謝病。不同臨床分型的患兒預(yù)后不同，嚴(yán)重早發(fā)型（心肌病型）較為兇險(xiǎn)，死亡率高。肝病型和肌病型患兒預(yù)后相對(duì)較好，具有潛在致死性，反復(fù)發(fā)作的低血糖、能量代謝障礙、肝功能異?；驀?yán)重心律失常是導(dǎo)致死亡的主要原因。早期規(guī)范治療的患兒大多生長(zhǎng)發(fā)育正常，極少數(shù)因?yàn)閲?yán)重低血糖或能量代謝障礙損傷大腦。6.極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥的遺傳咨詢VLCADD為常染色體隱性遺傳病，先證者父母再次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%。參考文獻(xiàn)：極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥篩診治專家共識(shí)；浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）.2022,51(1),122-128.兒童極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥診療新進(jìn)展；天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2022,28(5),572-576.2024年01月02日278
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遺傳代謝病相關(guān)科普號(hào)
韓蓓醫(yī)生的科普號(hào)
韓蓓 副主任醫(yī)師
南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院
內(nèi)分泌遺傳代謝科
575粉絲1.8萬(wàn)閱讀
沈雁文醫(yī)生的科普號(hào)
沈雁文 醫(yī)師
醫(yī)生集團(tuán)-福建
兒科
967粉絲17.3萬(wàn)閱讀
張也醫(yī)生的科普號(hào)
張也 主治醫(yī)師
廣東省婦幼保健院
兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科
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