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黃振校副主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科 【概述】 Osler-Weber-Rendu?。∣WRD）是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，影響全身血管（導(dǎo)致血管發(fā)育不良），并導(dǎo)致出血傾向。（這種情況也被稱為遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥[Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia，HHT]；這兩個(gè)術(shù)語在本文中交替使用）。預(yù)后因癥狀的嚴(yán)重程度而不同；一般來說，只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)并充分控制出血，該病預(yù)后良好。 HHT表現(xiàn)為皮膚黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張和動(dòng)靜脈畸形（AVM），這是一個(gè)潛在的嚴(yán)重的發(fā)病率和死亡率的來源。病變可累及鼻咽、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、肺、肝、脾，以及泌尿道、胃腸道、結(jié)膜、軀干、手臂和手指。反復(fù)和嚴(yán)重的鼻出血是最常見的表現(xiàn)，經(jīng)常導(dǎo)致嚴(yán)重貧血，需要輸血。 胃腸道出血也很普遍。癥狀的出現(xiàn)可能會(huì)推遲到生命的第四個(gè)十年（約90%的患者在40歲之前表現(xiàn)出來）或更晚。 【病因?qū)W】 HHT是由涉及TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因突變引起的。至少有四個(gè)基因的缺陷與它的發(fā)育有關(guān)如下： ENG（編碼內(nèi)皮膠蛋白）的突變-這些突變是HHT 1型的特征，位于9號(hào)染色體9q33-34。 ALK1（編碼ALK-1）的突變，也被稱為ACVRL1（活化素A受體激酶II型like 1），這些突變與HHT 2型有關(guān)，位于染色體12的12q13。 5號(hào)染色體（5q31.1-32）突變-這些突變不同于遺傳性良性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（HBT），后者是RASA1（染色體5q14）的基因缺陷。 SMAD4/MADH4（編碼SMAD4）的突變?cè)谇嗌倌晗⑷獠≈丿B綜合征（juvenile polyposis overlap syndrome ，JPHT）中有描述，也是常染色體顯性遺傳，位于18號(hào)染色體，并結(jié)合HHT和青少年息肉病的臨床表現(xiàn)。 前兩種（HHT類型1和2）約占85%的病例。 【流行病學(xué)】 美國(guó) OWRD（即HHT）在北美很少見。報(bào)告的發(fā)病率為每年每10萬人中有1-2例。據(jù)估計(jì)，總體流行率約為每10000人中有1-2例。然而，患病率可能被低估，因?yàn)樵S多病例可能沒有癥狀。在佛蒙特州，估計(jì)發(fā)病率為每16500人中有1例。 國(guó)際統(tǒng)計(jì) 在歐洲和日本，全世界的流行率為每5000-10000人中有1例，估計(jì)頻率在5000-8000人中有1例。丹麥人群中HHT的患病率從1974年的13.8例/100000人增加到1995年的15.6例/100000人。 年齡、性別和種族相關(guān)的人口統(tǒng)計(jì) HHT可能發(fā)生在兒童中，出血傾向可能是其第一癥狀。然而，這在青春期或成年期更為常見。該綜合征最常在第二或第三個(gè)十歲時(shí)出現(xiàn)，盡管臨床上也可能是無癥狀的。肺動(dòng)靜脈畸形可能是先天性的，因此可能在出生后一年內(nèi)出現(xiàn)。50歲以上的患者發(fā)生胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。 HHT在男性和女性中發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度相同。雖然它最常見于白人，但它有著廣泛的地理分布，在亞裔、非洲裔和阿拉伯裔中都有描述。 這種頻率在人群中可能有很大的差異。在非裔加勒比人口中，荷屬安的列斯群島的部分地區(qū)發(fā)病率最高，庫(kù)拉索和博內(nèi)爾地區(qū)的患病率為每200人1例和每1331人1例。在法國(guó)Ain部門，患病率為每2351人有1例；在法國(guó)，總的來說，患病率為1/8345。其他例子包括丹麥的富南島（每3500人中有1人）和英格蘭北部（39216人中有1人）。 【臨床表現(xiàn)】 HHT患者的臨床表現(xiàn)頻率如下： 自發(fā)性、復(fù)發(fā)性鼻出血-90% 皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張癥-75% 肝或肺受累（動(dòng)靜脈畸形[AVMs]）-30% 胃腸道出血-15% 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變 鼻出血 鼻血可能每天發(fā)生，也可能每月一次。鼻出血患者通常在出生后第二個(gè)十年前出現(xiàn)。10-30%的病人需要輸血，多達(dá)50%的病人需要手術(shù)治療。 目前，還沒有公認(rèn)的方法來衡量鼻出血的嚴(yán)重程度。Rebeiz設(shè)計(jì)了一個(gè)評(píng)分，鼻出血的嚴(yán)重程度如下： 輕度-每周幾次，無需輸血 中度-每天一到兩次發(fā)作，患者一生中需要輸血少于10次 嚴(yán)重-每天持續(xù)30分鐘以上，患者一生中需要輸血10次以上 目前，來自21個(gè)國(guó)家的900多名受訪者正在參與一項(xiàng)旨在為OWRD患者制定鼻出血嚴(yán)重程度評(píng)分的研究。 【體格檢查】 所涉及的身體區(qū)域決定了體檢時(shí)可能發(fā)現(xiàn)的跡象。OWRD（即HHT）最明顯的表現(xiàn)僅限于皮膚和黏膜。然而，許多其他器官也可能可以發(fā)現(xiàn)。常見的部位： 皮膚 鼻黏膜和口腔黏膜 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng) 胃腸道 肝臟 心血管系統(tǒng) 眼睛 常用的檢查手段： 鼻內(nèi)鏡檢查 動(dòng)脈血?dú)夥治?X線檢查 CT檢查 核磁共振檢查 血管造影 胃腸鏡檢查 基因檢測(cè) 超聲檢查 病理活檢 【診斷】 HHT的臨床診斷依據(jù)的是HHT Scientific Advisory Board于1999年6月制定的Cura?ao標(biāo)準(zhǔn)。四個(gè)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下： 1.鼻出血：自發(fā)性和復(fù)發(fā)性 2.毛細(xì)血管擴(kuò)張：多發(fā)，位于特征部位：嘴唇、口腔、手指、鼻子 3.內(nèi)臟病變：胃腸道毛細(xì)血管擴(kuò)張，肺、肝、腦或脊髓動(dòng)靜脈畸形 4.家族史（一級(jí)或直系親屬） 如果有三個(gè)或四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，則HHT診斷分為明確診斷；如果存在兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，則可能或可疑；如果少于兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，則不太可能診斷。 對(duì)OWRD患者及其家庭成員的基因檢測(cè)可以確認(rèn)相關(guān)基因中是否存在突變，最常見的是9號(hào)染色體的內(nèi)皮膠蛋白基因（ENG）或12號(hào)染色體上的激活素受體樣激酶I型（ALK-1）基因（分別涉及HHT 1型和2型）。ENG和ALK-1都編碼轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）超家族的假定受體，這些受體對(duì)血管的正常發(fā)育起著關(guān)鍵作用。 對(duì)家族成員進(jìn)行OWRD癥狀篩查是合理的，應(yīng)包括完整的病史、體檢、胸片和動(dòng)脈血?dú)鈾z測(cè)（測(cè)量分流分?jǐn)?shù)）。 HHT分為以下四種類型，但可能存在更多類型： HHT類型1 HHT類型2 HHT類型3 HHT-青少年息肉病重疊綜合征（juvenile polyposis overlap syndrome ，JPHT） HHT最常見的基因是endoglin基因（ENG；HHT 1型）和ALK-1基因（ALK1；HHT 2型）；其他基因較少涉及（參見病因?qū)W）。Endoglin和ALK-1是第三型和第I型TGF-β受體，它們都只在血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)。 【治療】 本文主要介紹鼻出血的治療 鼻出血經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，需要多次治療。中度和輕度鼻出血可通過藥物或鼻內(nèi)鏡止血；嚴(yán)重鼻出血需要鼻內(nèi)鏡止血或手術(shù)治療。 鼻出血的治療可包括： 補(bǔ)鐵 加濕 鼻腔填塞 輸血治療 雌激素療法 激光、雙極、射頻治療 免疫及靶向治療 鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療 其他 在更嚴(yán)重的情況下，由于失血過多，可能需要補(bǔ)充鐵。加濕環(huán)境空氣有助于減少黏膜出血量。激素療法，包括他莫昔芬的抗雌激素治療，對(duì)于HHT引起的鼻出血的治療已經(jīng)產(chǎn)生了良好的效果，盡管它的使用仍然存在爭(zhēng)議。當(dāng)纖維蛋白溶解導(dǎo)致出血時(shí)，抗纖溶藥（如氨基己酸）可用于加強(qiáng)止血。 雖然雌激素相關(guān)激素和抗纖維蛋白溶解藥物通常用于治療出血，但一些研究表明，這可能會(huì)增加OWRD肺動(dòng)靜脈畸形患者發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在開始治療前，患者應(yīng)接受肺動(dòng)靜脈畸形的篩查。 激光可用于鼻黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張的凝固。在觀察到出血頻率或嚴(yán)重程度發(fā)生變化之前，可能需要進(jìn)行多達(dá)數(shù)次的后續(xù)治療。 關(guān)于鼻內(nèi)鏡下止血治療，北京同仁醫(yī)院周兵教授的經(jīng)驗(yàn)：激光可應(yīng)用于鼻黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張的凝固，但凝固作用不理想。低功率雙極電凝比較理想，鼻中隔穿孔并發(fā)癥發(fā)生率低；雙極電凝簡(jiǎn)單易行，對(duì)這種情況而言，是無奈但有效的選擇。此外，也可以應(yīng)用低溫等離子射頻，但易并發(fā)鼻中隔穿孔，因此在鼻中隔黏膜止血時(shí)應(yīng)注意。 一項(xiàng)來自德國(guó)的小樣本量前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)（26名患者）在氬離子束凝固治療復(fù)發(fā)性鼻出血患者后使用局部雌激素（0.5毫克0.1%雌三醇軟膏，每日兩次）表明，與使用軟膏的氬離子束凝固相比，治療效果更好。 雖然，只有少數(shù)病例被報(bào)道，但已發(fā)表的文獻(xiàn)與沙利度胺在降低HHT患者鼻出血的頻率和強(qiáng)度、改善其血紅蛋白水平從而減少輸血需求方面的潛在益處是一致的。 Lebrin等人在2010年觀察到，7名患者中有6名接受了100毫克/天的沙利度胺治療，導(dǎo)致1個(gè)月內(nèi)鼻出血的發(fā)生率降低，4名依賴輸血的患者在沙利度胺治療期間無一需要進(jìn)一步輸血。 沙利度胺降低了一小部分HHT患者鼻出血的嚴(yán)重程度和頻率，這表明沙利度胺有望成為一種治療方法。 未來的研究應(yīng)致力于確定沙利度胺的最低劑量，以長(zhǎng)期有效地控制HHT患者的出血癥狀，而不誘發(fā)血栓不良事件。這似乎是一個(gè)潛在的候選人治療嚴(yán)重的HHT相關(guān)鼻出血對(duì)傳統(tǒng)治療無效。 真皮中隔成形術(shù)可使鼻出血的嚴(yán)重程度降低75%。這個(gè)過程包括用自體皮膚移植替代鼻黏膜。然而，自體皮片上也可能發(fā)生毛細(xì)血管擴(kuò)張。真皮中隔成形術(shù)減少了重復(fù)激光消融的需要，但不能避免。鼻中隔切除聯(lián)合中隔真皮成形術(shù)也可能是嚴(yán)重輸血依賴性鼻出血患者的可行選擇。 血管栓塞治療嚴(yán)重急性鼻出血是另一種可以考慮的治療方式。接受血管栓塞治療的患者通常需要重復(fù)栓塞和外科手術(shù)。 N-乙酰半胱氨酸已被研究作為HHT患者復(fù)發(fā)性鼻出血的治療選擇。多個(gè)病例報(bào)告說明了貝伐單抗在HHT治療中的應(yīng)用，并且正在研究這種藥物對(duì)HHT鼻出血的治療效果。兩個(gè)病例報(bào)告記錄了在接受其他適應(yīng)癥治療的患者中使用干擾素α后OWRD病變的消退。 【預(yù)后】 總體而言，OWRD（即HHT）似乎縮短了預(yù)期壽命；然而，通過適當(dāng)?shù)暮Y查和積極的管理，大多數(shù)患者的預(yù)期壽命可能接近正常人群。與急性并發(fā)癥相關(guān)的死亡率在50歲時(shí)出現(xiàn)早期高峰，而在60-79歲出現(xiàn)晚期高峰。 預(yù)后高度依賴于疾病的嚴(yán)重程度，尤其是全身受累的程度，尤其是肺部、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受累程度。只有10%的患者死于HHT并發(fā)癥。 HHT1型患者的腦動(dòng)靜脈畸形患病率是普通人群（10萬分之10）的1000倍，而HHT2型患者的患病率則高出100倍。肺動(dòng)脈瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)動(dòng)靜脈瘤可能在晚年出現(xiàn)。肺動(dòng)靜脈畸形和胃腸道毛細(xì)血管擴(kuò)張的患者有可能發(fā)生危及生命的肺和胃腸道出血。其他出血部位可能包括腎臟、脾臟、膀胱、肝臟、腦膜和大腦。 中風(fēng)可能是出血性或缺血性中風(fēng)。在患有肺動(dòng)靜脈畸形的患者中，每年估計(jì)有2%的患者患有中風(fēng)，每年估計(jì)有1%的患者發(fā)生腦膿腫。視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈瘤很少發(fā)生。患者也有高排血量心力衰竭、偏頭痛和進(jìn)一步后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)。 頻繁的鼻出血和黑色素沉著可能是由鼻和胃腸道的毛細(xì)血管擴(kuò)張引起的。嚴(yán)重型HHT患者伴有大量出血，并由此導(dǎo)致缺鐵性貧血。部分患者反復(fù)鼻出血，引起血容量不足及嚴(yán)重貧血，繼發(fā)右心衰。復(fù)發(fā)性鼻出血在多達(dá)90%的病人中觀察到。一半的病人，隨著年齡的增長(zhǎng)，鼻出血變得更嚴(yán)重，10-30%的病人需要輸血。 參考文獻(xiàn)： https://emedicine.medscape.com/article/2048472-overview#a3 Clinical Practice Guideline: Nosebleed (Epistaxis)2020年07月18日
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