易栓癥

易栓癥可分為遺傳性和獲得性。遺傳性易栓癥常見于生理性抗凝蛋白——如抗凝血酶（antithrombin,AT）、蛋白C（proteinC,PC）、蛋白S（proteinS,PS）等基因突變導(dǎo)致蛋白抗凝血功能缺失，或促凝蛋白——如凝血因子VLeiden突變、凝血酶原G20210A基因突變等導(dǎo)致蛋白促凝功能增強(qiáng)，最終引起血栓栓塞。遺傳性易栓癥存在顯著的種族差異。歐美人群以凝血因子功能增強(qiáng)為主，包括F5Leiden和F2G20210A突變，這2種突變?cè)谖覈?guó)人群罕見；而我國(guó)和亞洲其他地區(qū)以抗凝蛋白缺陷為主，包括抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥、血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin,TM）缺陷癥等。?獲得性易栓癥主要發(fā)生于各種獲得性疾病或具有獲得性危險(xiǎn)因素的患者，因促凝蛋白水平升高、抗凝蛋白水平下降、改變了炎癥/自身免疫機(jī)制等使血栓栓塞傾向增加。獲得性易栓疾?。嚎沽字C合征、腫瘤性疾病、骨髓增殖性腫瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征、急性內(nèi)科疾病(充血性心力衰竭、嚴(yán)重呼吸疾病等)、炎性腸病等。獲得性易栓因素：手術(shù)或創(chuàng)傷、長(zhǎng)期制動(dòng)、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。?篩查時(shí)機(jī)VTE急性期和抗凝用藥會(huì)影響抗凝蛋白水平的檢測(cè)，此時(shí)抗凝血酶、蛋白C、蛋白S的檢測(cè)結(jié)果僅供排除性參考。因此，抗凝蛋白水平檢測(cè)應(yīng)在血栓急性期后、停止抗凝治療2周以上進(jìn)行。此外，抗凝蛋白活性水平還受其他獲得性因素影響出現(xiàn)一過性降低，因此不應(yīng)該僅憑一次實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果確診遺傳性抗凝蛋白缺陷。LA（狼瘡抗凝物），它的檢測(cè)應(yīng)在抗凝治療前或停用口服抗凝藥至少1周后進(jìn)行，陽性結(jié)果應(yīng)在12周后復(fù)測(cè)排除一過性異常。基因檢測(cè)可在任意時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，高通量測(cè)序的陽性結(jié)果需再次采集樣本用一代測(cè)序驗(yàn)證。篩查指征(1)發(fā)病年齡較輕(<50歲)；(2)有明確靜脈血栓栓塞(VTE)家族史；(3)一級(jí)親屬(父母或兄妹)易栓癥高風(fēng)險(xiǎn)；(4)復(fù)發(fā)性VTE；(5)特發(fā)性VTE(無誘因VTE)；(6)非再發(fā)危險(xiǎn)因素(如骨折、手術(shù)和長(zhǎng)期制動(dòng))相關(guān)的血栓病史；(7)少見部位(如下腔靜脈、腸系膜靜脈、腦、肝、腎靜脈等)的VTE；(8)女性口服避孕藥或絕經(jīng)后接受雌激素替代治療的VTE；(9)復(fù)發(fā)性不良妊娠(流產(chǎn)、胎兒發(fā)育停滯、死胎等)。?篩查流程目前仍有部分患者全面篩查也不能完全明確血栓病因。?易栓癥處理1.?遺傳性易栓癥目前尚無根治方法，治療主要針對(duì)血栓栓塞癥進(jìn)行抗栓治療；除了抗栓治療以外,獲得性易栓癥應(yīng)積極治療原發(fā)疾病，祛除和糾正誘發(fā)因素。2.?VTE的治療包括藥物抗凝（口服或胃腸外用藥）、溶栓（系統(tǒng)溶栓或?qū)Ч芙佑|溶栓）、介入治療和手術(shù)治療；預(yù)防措施包括基礎(chǔ)預(yù)防（下肢活動(dòng)、避免脫水等）、物理預(yù)防（腔靜脈濾器植入、分級(jí)彈力襪、足底靜脈泵、間歇性充氣加壓裝置等）和藥物抗凝預(yù)防。3.?對(duì)于尚未發(fā)生血栓事件的易栓癥，只需進(jìn)行基礎(chǔ)預(yù)防，通常無須采取預(yù)防性抗凝，但應(yīng)避免VTE誘發(fā)因素；在暴露于危險(xiǎn)因素時(shí)，如高齡、長(zhǎng)途飛行、大手術(shù)、使用特殊藥物或妊娠，應(yīng)預(yù)防性藥物抗凝，存在抗凝禁忌時(shí)考慮采用物理預(yù)防。4.?對(duì)于血栓初次發(fā)生的易栓癥患者，抗凝治療3～6個(gè)月，同時(shí)積極祛除誘發(fā)因素和糾正病因；若病因暫時(shí)無法祛除，應(yīng)延長(zhǎng)抗凝（如6～12個(gè)月），之后再次評(píng)估。5.?對(duì)于血栓反復(fù)發(fā)作且無明顯出血風(fēng)險(xiǎn)的易栓癥患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期/終生抗凝；小劑量艾多沙班（30mg每日1次）、阿哌沙班（2.5mg每日2次）可作為預(yù)防性抗凝的初始選擇，這些藥物可在不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下顯著降低VTE復(fù)發(fā)率。6.?某些特定的易栓癥在選擇抗凝藥物時(shí)應(yīng)予特殊注意：抗凝血酶缺陷患者使用普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）效果不佳，胃腸外抗凝可選擇阿加曲班等凝血酶直接抑制劑；蛋白C和蛋白S缺陷患者不能使用華法林等香豆類抗凝劑作為初始抗凝治療，因可引起血栓傾向加重、皮膚壞死；對(duì)于同時(shí)存在出血風(fēng)險(xiǎn)或圍手術(shù)期預(yù)防的患者，建議使用阿加曲班等半衰期短的抗凝藥物。7.?抗凝治療主要不良反應(yīng)是出血，嚴(yán)重者可致殘甚至危及生命，相對(duì)于歐美人群而言，我國(guó)人群普遍屬于較低凝或易出血體質(zhì)，需警惕出血風(fēng)險(xiǎn)。8.?對(duì)于危及生命的VTE事件（伴有休克的肺栓塞、嚴(yán)重顱內(nèi)壓升高的靜脈竇血栓形成、腸壞死風(fēng)險(xiǎn)的門靜脈/腸系膜靜脈血栓等），高出血風(fēng)險(xiǎn)的抗凝絕對(duì)禁忌可視為相對(duì)禁忌。9.?抗凝治療過程中VTE加重或抗凝預(yù)防過程中VTE復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮以下因素：評(píng)估VTE是否確實(shí)加重或復(fù)發(fā)；非血栓栓塞（如癌栓、細(xì)菌等栓子）；確認(rèn)患者用藥的依從性；發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（正在使用肝素或低分子量肝素）；用藥種類是否合適（如抗凝血酶缺陷癥使用低分子量肝素效果不佳）；用藥方案是否合適（如標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班需隨餐口服）；藥物相互作用降低抗凝藥物濃度；慢性腹瀉導(dǎo)致脫水以及影響口服藥物吸；存在附加的易栓癥因素因而高凝狀態(tài)較重（如合并惡性腫瘤或多種易栓癥相關(guān)基因突變），此時(shí)可考慮增加用藥劑量（如低分子量肝素每次增加1/4至1/3劑量）或更換抗凝藥物（如直接口服抗凝藥物替換為華法林）。10.?對(duì)于增加抗凝劑量甚至聯(lián)合溶栓的情況下VTE加重或復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮血管壁因素的易栓癥（如系統(tǒng)性血管炎）；此時(shí)再增加抗凝劑量只會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)卻不能有效控制血栓形成，應(yīng)加用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物聯(lián)合抗栓。?文章僅供參考,具體診療方案應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整

（一）概述靜脈血栓栓塞性疾病(VTD)是一種由環(huán)境、臨床和生物學(xué)危險(xiǎn)因素相互作用而形成的多因素疾病。Virchow三聯(lián)征是描述靜脈血栓栓塞發(fā)病機(jī)制的主要理論，提出靜脈血栓栓塞的發(fā)生是由于：血流停滯、血管內(nèi)皮損傷和血液成分的改變（即高凝）。生物學(xué)上的易栓癥（thrombophilia）是指存在一種或多種獲得性或遺傳的生物學(xué)危險(xiǎn)因素，使患者易患靜脈血栓栓塞癥(VTE)。自從首次發(fā)現(xiàn)遺傳性易栓癥以來，學(xué)者們已經(jīng)了解到不能孤立地解釋遺傳性易栓癥。遺傳性易栓癥和其他遺傳性及獲得性危險(xiǎn)因素之間的廣泛相互作用是發(fā)展為VTE的綜合性個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)的重要決定因素。其中，存在或不存在短暫的誘發(fā)危險(xiǎn)因素已被證明是VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的最重要決定因素，通常比遺傳性血栓形成患者具有更大的預(yù)后權(quán)重。因此，在評(píng)估VTE患者和決定是否需要長(zhǎng)期抗凝治療時(shí)，識(shí)別獲得性的危險(xiǎn)因素是至關(guān)重要的。暫時(shí)性或可逆性獲得性危險(xiǎn)因素一般包括手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng)、住院、留置導(dǎo)管和高雌激素水平。VTE發(fā)作時(shí)若存在這些因素，被稱作“誘發(fā)性（provoked）”VTE；無明顯原因的稱作“非誘發(fā)性（unprovoked）”VTE。原因不明、非手術(shù)引起和手術(shù)引起的VTE在1年的復(fù)發(fā)率約為10%、5%和1%。而此后的年復(fù)發(fā)率較低，分別為5%、2.5%和0.5%，基于此，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)關(guān)于靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）的治療指南對(duì)于是否延長(zhǎng)抗凝治療決定給出一下建議：1)具有主要暫時(shí)性危險(xiǎn)因素（例如手術(shù)、石膏）的患者：指南建議不要延長(zhǎng)治療時(shí)間，因?yàn)閺?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很低——5年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為3%。2)具有輕微危險(xiǎn)因素的患者（例如，雌激素治療、臥床時(shí)間少于3天、長(zhǎng)途汽車或飛機(jī)飛行后發(fā)生VTE）：指南不推薦延長(zhǎng)抗凝治療。這些患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為6%。3)對(duì)于具有持續(xù)危險(xiǎn)因素的DVT或無明顯原因的DVT，建議長(zhǎng)期抗凝。延長(zhǎng)抗凝治療的基本原理是，大約30%的無誘因DVT患者會(huì)在5年內(nèi)再次發(fā)生VTE。從指南中我們不難看出：抗凝持續(xù)時(shí)間依賴于有無誘發(fā)因素，而不是針對(duì)有無遺傳性易栓癥。因?yàn)楸M管遺傳性易栓癥患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)最高，但臨床表型差異很大；有些患者在年輕時(shí)就發(fā)展為嚴(yán)重或危及生命的VTE，而有些患者在一生中可能不會(huì)發(fā)展為VTE。獲得性易栓因素中要特別強(qiáng)調(diào)抗磷脂綜合征（APLS），無誘因的VTE患者如果同時(shí)罹患抗磷脂綜合征，則與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且可導(dǎo)致動(dòng)脈血栓形成。如果患者出現(xiàn)與APLS相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成，華法林將被強(qiáng)烈推薦作為一線治療。目前尚缺乏數(shù)據(jù)支持DOACs在此類患者中的療效。雖然三陽性APLS患者被認(rèn)為具有特別高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但單陽性或雙陽性患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)較少。盡管狼瘡抗凝物（LA）持續(xù)陽性的存在被認(rèn)為是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的唯一最強(qiáng)標(biāo)志，但有數(shù)據(jù)表明，單獨(dú)存在IgM水平升高的患者可能比其他實(shí)驗(yàn)室特征更少血栓原形成，低風(fēng)險(xiǎn)APLS還是可以選擇DOACS的。動(dòng)脈血栓形成和VTE有共同的危險(xiǎn)因素，一級(jí)預(yù)防應(yīng)側(cè)重于生活方式的改變，如戒煙、保持健康體重、低膽固醇飲食和定期運(yùn)動(dòng)。（二）因子VLeiden突變因子V(FV)是一種促凝血因子，，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)創(chuàng)傷或血栓形成傾向的情況下，F(xiàn)V在凝血酶原或活化凝血因子X(FXa)的作用下，轉(zhuǎn)化成活化因子V（FVa），使得活化凝血酶原的產(chǎn)生速度大大提高，F(xiàn)Va與FXa等形成凝血酶原復(fù)合物，促進(jìn)凝血。APC作為一種有效的天然抗凝血?jiǎng)梢越到釬Va，減少凝血酶的產(chǎn)生。因子VLeiden基因（FVL）是凝血因子V基因點(diǎn)突變的結(jié)果（第1691位核苷酸由鳥嘌呤變?yōu)橄汆堰剩?，?dǎo)致了單個(gè)氨基酸的變化（第506位氨基酸由谷氨酰胺替代精氨酸）；FVL突變導(dǎo)致FVa不易被裂解失活，F(xiàn)Va一方面能繼續(xù)表達(dá)促凝活性，另一方面卻對(duì)APC的裂解作用大大降低，從而產(chǎn)生APC抵抗，APC不能有效水解和滅活FVa和FⅦa，使得凝血酶生成增多，導(dǎo)致體內(nèi)高凝狀態(tài)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增高。FVL突變是一種常染色體顯性疾病，在歐洲血統(tǒng)的人中是最常見的遺傳性易栓癥，在高加索人中的等位基因頻率約為4-6%。但只有大約11%的受影響者會(huì)經(jīng)歷VTE；絕大多數(shù)攜帶一個(gè)突變副本的人在他們的一生中永遠(yuǎn)不會(huì)經(jīng)歷VTE，因此，沒有跡象表明在普通人群中篩查FLV突變的必要性，它對(duì)VTE復(fù)發(fā)也沒有任何重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此也不足以影響常規(guī)抗凝持續(xù)時(shí)間的醫(yī)療決定。凝血酶原G20210A突變是僅次于FVL的第二常見遺傳性易栓癥傾向，在高加索人中總患病率約為2%。病例對(duì)照研究的證據(jù)表明，雜合型凝血酶原G20210A突變個(gè)體發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加了3至4倍，因此被認(rèn)為是輕度血栓形成傾向。FVL或PT20210A的純合性明顯遠(yuǎn)低于雜合性，約占VTE患者的1%。最近的研究證明純合子FVL、復(fù)合雜合子FVL、PT20210A以及嚴(yán)重AT缺陷患者妊娠期VTE通常存在高風(fēng)險(xiǎn)(＞2-3%)。盡管純合子患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加，但VTE的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍然非常低，在沒有先前VTE或短暫風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下，不建議常規(guī)抗凝。（三）天然抗凝物質(zhì)抗凝血酶（AT）、蛋白C(PC)和PS缺乏天然抗凝物質(zhì)AT、PC和PS的缺乏是由基因中大量不同突變引起的，導(dǎo)致合成減少（I型）或功能減少（II型）；致病突變多為雜合突變，純合性極其罕見。目前診斷通常借助于功能分析，值得注意的是，PS的正常范圍比其他天然抗凝物質(zhì)更寬，而且PS的功能分析存在技術(shù)特點(diǎn)，使其在建立遺傳性PS缺乏的診斷方面不太可靠。因此，游離PS抗原水平的測(cè)定是診斷PS缺陷的最佳方法。要注意的是，PC、PS和AT的功能水平可能受到某些臨床因素的影響：急性血栓形成可能降低水平，肝素可能降低AT，服用口服避孕藥和懷孕期間的婦女的PS水平大幅下降；因此，在這些情況下對(duì)遺傳性PS缺乏癥的診斷需要慎重下結(jié)論。AT是遺傳性易栓癥患者中最少見的，在普通人群中的患病率約為0.02-0.2%。AT缺乏癥首次VTE發(fā)作的優(yōu)勢(shì)比(oddsratio；OR)最高，約為16?！緝?yōu)勢(shì)比（OddsRatio，OR）又稱機(jī)會(huì)比、比值比，在病例-對(duì)照研究中，優(yōu)勢(shì)比指病例組中暴露與非暴露人數(shù)的比值（a/b）和對(duì)照組中暴露與非暴露人數(shù)的比值（c/d）的比，得出OR=ad/bc，所以又稱交叉乘積比，該值表示暴露者患某種疾病的危險(xiǎn)性較無暴露者高的程度）】。當(dāng)一個(gè)年輕的病人首次不明原因發(fā)生的近端DVT或PE，不愿意接受長(zhǎng)期抗凝治療時(shí)，AT缺陷的存在就強(qiáng)烈支持他一定要接受無限期抗凝，尤其是存在明顯的家族史的情況下。PC和PS的缺乏的VTE的優(yōu)勢(shì)比分別約為7.5和5.4。PC缺乏的患病率為0.2-0.4%，而PS缺乏的患病率估計(jì)為0.03-0.5%。此外，在無誘因（unprovoked）VTE患者中，AT缺乏似乎具有更大的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其比值比為3.6，而PC缺乏的比值比為2.9，PS缺乏的比值比沒有明顯增加。存在PS缺乏并一般不改變臨床治療決策（如療程）。參考文獻(xiàn)：MoranJ,BauerKA.Managingthromboembolicriskinpatientswithhereditaryandacquiredthrombophilias.Blood.2020Jan30;135(5):344-350.doi:10.1182/blood.2019000917.StevensS,WollerS,KreuzigerL,etal.AntithromboticTherapyforVTEDisease:SecondUpdateoftheCHESTGuidelineandExpertPanelReport.CHEST.2021;160(6):2247-59;ElenaCampello,PaoloPrandoni.EvolvingKnowledgeonPrimaryandSecondaryPreventionofVenousThromboembolisminCarriersofHereditaryThrombophilia:ANarrativeReview.SeminThrombHemost.2022Sep2.doi:10.1055/s-0042-1753527.PabingerI,ThalerJ.HowItreatpatientswithhereditaryantithrombindeficiency.Blood.2019Dec26;134(26):2346-2353.doi:10.1182/blood.2019002927.

治療前自2013年至2020年共行IVF-ET術(shù)約10次，2013年因14周妊娠、未足月胎膜早破引產(chǎn)1次。2017年因孕40天自然流產(chǎn)1次，余7次未孕。2020年4月28日因雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)后行IVF-ET術(shù)，移植囊胚1枚，術(shù)后給予地屈孕酮20mgbid、補(bǔ)佳樂保胎治療。3+月前出現(xiàn)陰道流血，量少，咖啡色，繼續(xù)地屈孕酮及補(bǔ)佳樂治療，仍有陰道流血。3個(gè)月前因陰道流血較多，鮮紅色，有血塊加用黃體酮保胎治療，并給予止血藥物對(duì)癥支持治療，治療期間仍有陰道流血。血結(jié)果示蛋白S低，考慮易栓癥。2+月前因陰道流血多，鮮紅色，與月經(jīng)量相當(dāng)，給予止血藥物對(duì)癥支持治療，并給予免疫球蛋白治療3天，陰道流血減少。因易栓癥，給予低分子肝素治療。白帶結(jié)果示霉菌陽性，給予凱妮汀治療2次。后轉(zhuǎn)診我院，入院后完善相關(guān)輔助檢查。＆nbsp;治療中初步診斷：1.20+5周妊娠G3P0L0A2＆nbsp;＆nbsp;2.先兆流產(chǎn)3.胎膜剝離4.未分化結(jié)締組織??；5.IVF-ET術(shù)后6.子宮肌瘤7.易栓癥8.高齡初產(chǎn)9.反復(fù)種植失敗10.雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)后11.輕度貧血給予間苯三酚、免疫球蛋白、倍能抗感染、抗霉菌等對(duì)癥處理，期間復(fù)查超聲提示胎膜剝離，治療后復(fù)查超聲示胎膜剝離范圍變化不大，無活動(dòng)性出血治療后治療后180天于37周因胎膜早破剖宮產(chǎn)一健康女嬰。體重3100克。