易栓癥

與易栓癥相關的一些凝血障礙和疾病高凝狀態(tài)或血栓形成傾向（易栓癥）是血液血栓形成的增加趨勢。凝血是血液系統(tǒng)的固有屬性，在健康條件下，正常的血液流動是由促凝和抗血栓因子之間的平衡來維持。高凝狀態(tài)和隨后的血栓栓塞是促凝因子過度活動或抗凝劑缺乏的結(jié)果。各種因素的相互作用是復雜的——凝血激活因子和抑制因子及其產(chǎn)生和降解（定量）和功能特性（定性）都影響血栓形成。Virchow在1856年描述的高凝狀態(tài)、血管淤滯和血管創(chuàng)傷三聯(lián)征仍然成立，并且仍然是血管血栓形成的先兆。動脈血栓形成是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂，周圍形成富含血小板的白色血栓。靜脈瓣后淤滯可形成靜脈血栓和紅色血栓。突變對凝血功能的影響取決于它們是雜合型還是純合型。一些凝血障礙包括：抗凝血酶III（ATIII）缺乏?？鼓窱II與內(nèi)皮細胞上的肝素結(jié)合，并與凝血酶形成復合物（凝血酶-抗凝血酶（TAT）復合物），從而抑制凝血。在一般人群中患病率可能為1/500。其缺乏可能表現(xiàn)為早期血栓形成（<50歲），并且在遺傳性血栓形成傾向患者中，發(fā)生血栓事件的風險最高。蛋白C缺乏?？稍谇嗌倌曛斜憩F(xiàn)為血栓形成。蛋白C和蛋白S缺乏可能是遺傳性的，但也可由肝功能障礙、維生素k拮抗劑、腎衰竭、DIC和活動性血栓形成誘發(fā)。蛋白S缺乏可分為I型（蛋白S數(shù)量減少）、II型（APC活性降低）和III型（與補體因子C4b結(jié)合增加導致游離蛋白S降低）。活化蛋白C。蛋白C與血栓調(diào)節(jié)蛋白相互作用成為活化蛋白C(APC)。APC具有抗凝、抗炎和細胞保護特性，已被提議用于治療膿毒癥。導致APC的信號級聯(lián)可通過許多導致APC抵抗的獲得性或遺傳性機制發(fā)生扭曲。活化蛋白C滅活凝血因子V和VIII。因子VLeiden突變是APC抵抗的常見原因，也是最常見的遺傳性血栓形成傾向。FVLeiden突變也被懷疑增加動脈血栓形成的風險。其他FV突變包括因子V劍橋和因子V香港。易栓癥最常見的遺傳危險因素是因子VLeiden突變。通過增強凝血酶生成增加血栓形成的風險。凝血酶原G20210A突變。凝血酶原是凝血酶的前體，即凝血因子II。凝血酶原G20210A突變是血栓形成的第二大常見遺傳性危險因素，可導致凝血酶原水平升高，這表明動脈和靜脈血栓事件的風險較高。這是由于單點突變。常見于白種人。高同型半胱氨酸血癥。與早發(fā)動脈粥樣硬化和血栓形成相關，并由蛋氨酸代謝途徑的缺陷引起。該途徑的輔助因子（如維生素B6、B12和葉酸）的缺乏或酶（如胱硫醚β-合酶（CBS）或亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR））的缺陷會降低同型半胱氨酸代謝的效率。因子VIII（FVIII）升高。會增加血栓形成的風險。非裔米國人的FVIII水平似乎較高，而O型血的人的FVIII水平往往較低。該因子的高水平也與急性期反應、雌激素使用、妊娠和有氧運動后相關。高FVIII水平可引起APC抵抗，但與FV突變無關相反，在血友病A患者中，低水平的FVIII與出血相關。纖溶異常。包括纖溶酶原缺乏癥、異常纖溶酶原血癥、組織纖溶酶原激活物（tPA）缺乏癥、纖溶酶原激活物抑制物（PAI）增加以及參與纖溶酶生成的因子XII缺乏癥。在青少年時期，纖溶酶原缺乏在臨床上表現(xiàn)與蛋白C缺乏伴血栓形成相似。PAI升高和tPA缺乏與糖尿病、炎癥性腸綜合征和冠狀動脈粥樣硬化相關。纖維蛋白原結(jié)構或功能改變（異常纖維蛋白原血癥）的患者可發(fā)生血栓形成或出血。血小板黏附綜合征。是一種常染色體顯性疾病，血小板與腎上腺素或二磷酸腺苷（ADP）接觸后反應誘發(fā)高凝狀態(tài)?？沽字C合征（APS）。是最常見的獲得性血栓形成傾向，其中抗體針對細胞膜的天然成分磷脂。這些抗磷脂抗體（APLA）見于3%~5%的人群，可能導致動脈或靜脈血栓形成和妊娠丟失（自然流產(chǎn)）。最常見的血栓事件是深靜脈血栓形成。任何卒中和風濕病患者都應篩查抗磷脂抗體綜合征。惡性腫瘤。是第二常見的獲得性高凝狀態(tài)，通過產(chǎn)生促凝因子（組織因子和癌癥促凝物）以及腫瘤細胞與血液和血管內(nèi)皮的相互作用導致血栓前狀態(tài)。腫瘤壓迫、副蛋白血癥和細胞因子釋放造成的淤滯帶來了另外的風險。85%的癌癥患者存在癌性促凝血（CP）升高。這種酶能激活因子X從而引起癌癥患者的高凝狀態(tài)除了高黏稠度之外，真性紅細胞增多癥還具有血栓形成的風險。吸煙。吸煙者的動脈旁路移植術過早失敗。煙草含有各種毒素。尼古丁導致內(nèi)皮細胞損傷。組織纖溶酶原激活物（tPA）和組織因子途徑抑制物（TFPI）的釋放減少。一氧化碳增加內(nèi)皮對脂質(zhì)的通透性，從而導致動脈粥樣硬化的形成。Sin,Foyon運動。一般而言，運動可改善心血管風險，但在一些個體中觀察到的心臟性猝死促使研究者尋找原因。運動影響凝血、纖溶和血小板聚集。通常，這一過程保持平衡，但在一些個體中，運動后即刻的特征是因子8（內(nèi)在途徑激活）和血小板活化增加的高凝狀態(tài)。老年人攜帶更多的心血管危險因素，并且缺乏良好的訓練。因此，他們?nèi)菀自馐苓\動后暫時性高凝狀態(tài)的不利影響。在Tromso研究中，定期的中等強度運動未顯著影響血栓形成風險。總之，通過治療劑量的阿加曲班或依諾肝素抑制凝血酶抑制了凝血和凝血酶誘導的血小板活化，并增強了纖維蛋白溶解。劇烈運動可增強血小板和白細胞的活性，并增加血小板-白細胞聚集。運動也可以增強血液凝固和纖維蛋白溶解，但這些對立力量之間的平衡可以維持。阿加曲班和依諾肝素均不抵消運動誘導的血小板活化，表明凝血酶不參與應激誘導的血小板活化。晝夜節(jié)律模式。動脈血栓形成（心肌梗死和卒中）的發(fā)生遵循一種晝夜節(jié)律模式，最常發(fā)生在清晨。這一模式可以通過血壓和血小板活化的變化來解釋。血液流變學和凝血因子在白天的晝夜變化也有報道，并且可能受到飲食模式的影響。內(nèi)源性和外源性激素?？捎绊懩δ堋？诜茉兴幒图に靥娲委熓茄ㄐ纬珊托难苁录奈ｋU因素。睪酮治療可通過升高血壓、血紅蛋白、LDL膽固醇、高黏度和血小板聚集來影響血栓形成風險。妊娠。除了妊娠子宮壓迫引起的淤滯外，通過促凝劑（多種凝血因子和血小板數(shù)量）的增加和抗凝劑（PAI）的減少，妊娠期出現(xiàn)一個延長至產(chǎn)后2個月的高凝期。MEGA研究正在評估這一點，ALIFE研究正在檢測低分子肝素（LMWH）用于預防有遺傳性血栓形成傾向的孕婦流產(chǎn)。妊娠并發(fā)癥和血栓形成傾向之間的關系正在進行研究。妊娠是高凝狀態(tài)。血栓形成傾向（易栓癥）這一領域的研究已經(jīng)迅速發(fā)展，并與懷孕的許多方面有關。嚴重的妊娠并發(fā)癥，如重度子癇前期、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎盤早剝和死產(chǎn)已被證明與血栓形成有關。復發(fā)性流產(chǎn)也與血栓形成有關。最后，妊娠期的血栓栓塞與非妊娠期的血栓形成有關。肝素。是一種常用的抗凝劑。在某些情況下，動脈和靜脈血栓形成伴血小板減少是由于長時間使用肝素引起的，這被稱為肝素誘導的血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）。在I型HIT中，血小板顯示微弱的減少，幾乎沒有臨床后果。這與HIT-II.型的血小板大量減少和嚴重后遺癥形成了鮮明對比。肝素與血小板因子4結(jié)合后肝素構象的改變觸發(fā)肝素抗體的產(chǎn)生。隨后，單核細胞被激活并攻擊血管內(nèi)皮，導致血栓事件。炎癥和凝血系統(tǒng)之間存在相互作用。炎癥引發(fā)高凝狀態(tài)。內(nèi)毒素激活補體系統(tǒng)，導致血小板減少和高凝狀態(tài)。臨床上可以在紫癜、血管炎和膿毒性血栓栓塞癥患者中觀察到炎癥和凝血之間的關系。凝血有助于限制感染的擴大，而一些細菌利用纖維蛋白溶解特性來對抗這種反應。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性血小板減少性紫癜、結(jié)節(jié)性多動脈炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、炎癥性腸病、白塞綜合征等自身免疫性疾病增加血栓事件的發(fā)生風險。巨細胞病毒通過改變細胞脂質(zhì)代謝和白細胞粘附與動脈粥樣硬化形成相關。創(chuàng)傷。是另一種獲得性高凝狀態(tài)。促凝血因子失衡在受傷后的最初24小時內(nèi)更為明顯，女性患者亦如此。創(chuàng)傷后呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的發(fā)病與組織因子升高有關。其他與高凝狀態(tài)相關的疾病。包括骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、心力衰竭。左心耳內(nèi)皮組織因子和纖溶酶原激活物抑制物表達高于右心耳。左心耳的這一固有血栓前特性加上心房顫動的血流障礙會導致血栓栓塞事件。相關背景信息：對出血的正常和健康反應以維持止血包括形成穩(wěn)定的血凝塊，這個過程稱為凝血。高凝狀態(tài)描述的是過度凝血或無出血的凝血病理狀態(tài)。血液的不同成分相互作用形成血栓。動脈血栓形成，如心肌梗死和卒中，不同于靜脈血栓形成，如深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。動脈和靜脈血栓形成的病理生理學和治療方法不同，但危險因素重疊。血栓栓塞是指局部血栓遷移到遠處導致管腔阻塞。不同的高凝狀態(tài)和血栓形成性疾病導致高凝狀態(tài)。早在1906年Wasserman等人就描述了抗磷脂綜合征。1965年，Egeberg等人發(fā)現(xiàn)抗凝血酶III缺乏癥。20世紀80年代，蛋白質(zhì)C（Griffin,1981）和蛋白質(zhì)S（Comp,1984）缺陷被介紹。Dahlb?ck在1993年發(fā)現(xiàn)了活化蛋白C耐藥，這通常是由因子VLeiden突變引起的。高凝狀態(tài)障礙是獲得性或遺傳性的。然而，實際血栓的發(fā)生是由于遺傳和環(huán)境因素的相互作用，遵循多重打擊假說，從而解釋了在遺傳突變患者中觀察到的個體差異?，F(xiàn)在可以在多達30%的VTE患者中確定遺傳因素，主要歸因于因子VLeiden和凝血酶原G2021A突變。這兩種血栓形成傾向提示血栓形成風險較低。其他遺傳性血栓形成傾向罕見，如抗凝血酶III、蛋白C和蛋白S缺乏（在一般人群中約1%），但血栓形成的風險較高。獲得性因素也會影響凝血級聯(lián)，包括手術、妊娠、激素替代治療、避孕、惡性腫瘤、炎癥、感染和肝素誘導的血小板減少癥。靜脈血栓栓塞癥是僅次于心肌梗死的第二大常見心血管疾病。它比中風更常見。在一般人群中，其發(fā)病率為每年1/1000至5/1000。發(fā)病率與年齡有關，兒童每年1/10萬，成人每年1/1000，老年人每年1/100。Thomas報告APS、APC抵抗、因子VIII升高的血栓形成傾向的發(fā)生率為25%~28%；蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、高同型半胱氨酸血癥和凝血酶原突變占5%~10%。高達4%的卒中是由高凝狀態(tài)障礙引起。

易栓癥可分為遺傳性和獲得性。遺傳性易栓癥常見于生理性抗凝蛋白——如抗凝血酶（antithrombin,AT）、蛋白C（proteinC,PC）、蛋白S（proteinS,PS）等基因突變導致蛋白抗凝血功能缺失，或促凝蛋白——如凝血因子VLeiden突變、凝血酶原G20210A基因突變等導致蛋白促凝功能增強，最終引起血栓栓塞。遺傳性易栓癥存在顯著的種族差異。歐美人群以凝血因子功能增強為主，包括F5Leiden和F2G20210A突變，這2種突變在我國人群罕見；而我國和亞洲其他地區(qū)以抗凝蛋白缺陷為主，包括抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥、血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin,TM）缺陷癥等。?獲得性易栓癥主要發(fā)生于各種獲得性疾病或具有獲得性危險因素的患者，因促凝蛋白水平升高、抗凝蛋白水平下降、改變了炎癥/自身免疫機制等使血栓栓塞傾向增加。獲得性易栓疾?。嚎沽字C合征、腫瘤性疾病、骨髓增殖性腫瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征、急性內(nèi)科疾病(充血性心力衰竭、嚴重呼吸疾病等)、炎性腸病等。獲得性易栓因素：手術或創(chuàng)傷、長期制動、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。?篩查時機VTE急性期和抗凝用藥會影響抗凝蛋白水平的檢測，此時抗凝血酶、蛋白C、蛋白S的檢測結(jié)果僅供排除性參考。因此，抗凝蛋白水平檢測應在血栓急性期后、停止抗凝治療2周以上進行。此外，抗凝蛋白活性水平還受其他獲得性因素影響出現(xiàn)一過性降低，因此不應該僅憑一次實驗室檢測結(jié)果確診遺傳性抗凝蛋白缺陷。LA（狼瘡抗凝物），它的檢測應在抗凝治療前或停用口服抗凝藥至少1周后進行，陽性結(jié)果應在12周后復測排除一過性異常?；驒z測可在任意時間點進行，高通量測序的陽性結(jié)果需再次采集樣本用一代測序驗證。篩查指征(1)發(fā)病年齡較輕(<50歲)；(2)有明確靜脈血栓栓塞(VTE)家族史；(3)一級親屬(父母或兄妹)易栓癥高風險；(4)復發(fā)性VTE；(5)特發(fā)性VTE(無誘因VTE)；(6)非再發(fā)危險因素(如骨折、手術和長期制動)相關的血栓病史；(7)少見部位(如下腔靜脈、腸系膜靜脈、腦、肝、腎靜脈等)的VTE；(8)女性口服避孕藥或絕經(jīng)后接受雌激素替代治療的VTE；(9)復發(fā)性不良妊娠(流產(chǎn)、胎兒發(fā)育停滯、死胎等)。?篩查流程目前仍有部分患者全面篩查也不能完全明確血栓病因。?易栓癥處理1.?遺傳性易栓癥目前尚無根治方法，治療主要針對血栓栓塞癥進行抗栓治療；除了抗栓治療以外,獲得性易栓癥應積極治療原發(fā)疾病，祛除和糾正誘發(fā)因素。2.?VTE的治療包括藥物抗凝（口服或胃腸外用藥）、溶栓（系統(tǒng)溶栓或?qū)Ч芙佑|溶栓）、介入治療和手術治療；預防措施包括基礎預防（下肢活動、避免脫水等）、物理預防（腔靜脈濾器植入、分級彈力襪、足底靜脈泵、間歇性充氣加壓裝置等）和藥物抗凝預防。3.?對于尚未發(fā)生血栓事件的易栓癥，只需進行基礎預防，通常無須采取預防性抗凝，但應避免VTE誘發(fā)因素；在暴露于危險因素時，如高齡、長途飛行、大手術、使用特殊藥物或妊娠，應預防性藥物抗凝，存在抗凝禁忌時考慮采用物理預防。4.?對于血栓初次發(fā)生的易栓癥患者，抗凝治療3～6個月，同時積極祛除誘發(fā)因素和糾正病因；若病因暫時無法祛除，應延長抗凝（如6～12個月），之后再次評估。5.?對于血栓反復發(fā)作且無明顯出血風險的易栓癥患者應進行長期/終生抗凝；小劑量艾多沙班（30mg每日1次）、阿哌沙班（2.5mg每日2次）可作為預防性抗凝的初始選擇，這些藥物可在不增加大出血風險的情況下顯著降低VTE復發(fā)率。6.?某些特定的易栓癥在選擇抗凝藥物時應予特殊注意：抗凝血酶缺陷患者使用普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）效果不佳，胃腸外抗凝可選擇阿加曲班等凝血酶直接抑制劑；蛋白C和蛋白S缺陷患者不能使用華法林等香豆類抗凝劑作為初始抗凝治療，因可引起血栓傾向加重、皮膚壞死；對于同時存在出血風險或圍手術期預防的患者，建議使用阿加曲班等半衰期短的抗凝藥物。7.?抗凝治療主要不良反應是出血，嚴重者可致殘甚至危及生命，相對于歐美人群而言，我國人群普遍屬于較低凝或易出血體質(zhì)，需警惕出血風險。8.?對于危及生命的VTE事件（伴有休克的肺栓塞、嚴重顱內(nèi)壓升高的靜脈竇血栓形成、腸壞死風險的門靜脈/腸系膜靜脈血栓等），高出血風險的抗凝絕對禁忌可視為相對禁忌。9.?抗凝治療過程中VTE加重或抗凝預防過程中VTE復發(fā)，應考慮以下因素：評估VTE是否確實加重或復發(fā)；非血栓栓塞（如癌栓、細菌等栓子）；確認患者用藥的依從性；發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥（正在使用肝素或低分子量肝素）；用藥種類是否合適（如抗凝血酶缺陷癥使用低分子量肝素效果不佳）；用藥方案是否合適（如標準劑量利伐沙班需隨餐口服）；藥物相互作用降低抗凝藥物濃度；慢性腹瀉導致脫水以及影響口服藥物吸；存在附加的易栓癥因素因而高凝狀態(tài)較重（如合并惡性腫瘤或多種易栓癥相關基因突變），此時可考慮增加用藥劑量（如低分子量肝素每次增加1/4至1/3劑量）或更換抗凝藥物（如直接口服抗凝藥物替換為華法林）。10.?對于增加抗凝劑量甚至聯(lián)合溶栓的情況下VTE加重或復發(fā)，應考慮血管壁因素的易栓癥（如系統(tǒng)性血管炎）；此時再增加抗凝劑量只會增加出血風險卻不能有效控制血栓形成，應加用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物聯(lián)合抗栓。?文章僅供參考,具體診療方案應根據(jù)患者情況進行調(diào)整

（一）概述靜脈血栓栓塞性疾病(VTD)是一種由環(huán)境、臨床和生物學危險因素相互作用而形成的多因素疾病。Virchow三聯(lián)征是描述靜脈血栓栓塞發(fā)病機制的主要理論，提出靜脈血栓栓塞的發(fā)生是由于：血流停滯、血管內(nèi)皮損傷和血液成分的改變（即高凝）。生物學上的易栓癥（thrombophilia）是指存在一種或多種獲得性或遺傳的生物學危險因素，使患者易患靜脈血栓栓塞癥(VTE)。自從首次發(fā)現(xiàn)遺傳性易栓癥以來，學者們已經(jīng)了解到不能孤立地解釋遺傳性易栓癥。遺傳性易栓癥和其他遺傳性及獲得性危險因素之間的廣泛相互作用是發(fā)展為VTE的綜合性個體風險的重要決定因素。其中，存在或不存在短暫的誘發(fā)危險因素已被證明是VTE復發(fā)風險的最重要決定因素，通常比遺傳性血栓形成患者具有更大的預后權重。因此，在評估VTE患者和決定是否需要長期抗凝治療時，識別獲得性的危險因素是至關重要的。暫時性或可逆性獲得性危險因素一般包括手術、創(chuàng)傷、制動、住院、留置導管和高雌激素水平。VTE發(fā)作時若存在這些因素，被稱作“誘發(fā)性（provoked）”VTE；無明顯原因的稱作“非誘發(fā)性（unprovoked）”VTE。原因不明、非手術引起和手術引起的VTE在1年的復發(fā)率約為10%、5%和1%。而此后的年復發(fā)率較低，分別為5%、2.5%和0.5%，基于此，美國胸科醫(yī)師學會關于靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）的治療指南對于是否延長抗凝治療決定給出一下建議：1)具有主要暫時性危險因素（例如手術、石膏）的患者：指南建議不要延長治療時間，因為復發(fā)風險很低——5年內(nèi)復發(fā)風險約為3%。2)具有輕微危險因素的患者（例如，雌激素治療、臥床時間少于3天、長途汽車或飛機飛行后發(fā)生VTE）：指南不推薦延長抗凝治療。這些患者的復發(fā)風險約為6%。3)對于具有持續(xù)危險因素的DVT或無明顯原因的DVT，建議長期抗凝。延長抗凝治療的基本原理是，大約30%的無誘因DVT患者會在5年內(nèi)再次發(fā)生VTE。從指南中我們不難看出：抗凝持續(xù)時間依賴于有無誘發(fā)因素，而不是針對有無遺傳性易栓癥。因為盡管遺傳性易栓癥患者的VTE風險最高，但臨床表型差異很大；有些患者在年輕時就發(fā)展為嚴重或危及生命的VTE，而有些患者在一生中可能不會發(fā)展為VTE。獲得性易栓因素中要特別強調(diào)抗磷脂綜合征（APLS），無誘因的VTE患者如果同時罹患抗磷脂綜合征，則與復發(fā)風險增加相關，且可導致動脈血栓形成。如果患者出現(xiàn)與APLS相關的動脈血栓形成，華法林將被強烈推薦作為一線治療。目前尚缺乏數(shù)據(jù)支持DOACs在此類患者中的療效。雖然三陽性APLS患者被認為具有特別高的復發(fā)風險，但單陽性或雙陽性患者中復發(fā)風險的證據(jù)較少。盡管狼瘡抗凝物（LA）持續(xù)陽性的存在被認為是復發(fā)風險的唯一最強標志，但有數(shù)據(jù)表明，單獨存在IgM水平升高的患者可能比其他實驗室特征更少血栓原形成，低風險APLS還是可以選擇DOACS的。動脈血栓形成和VTE有共同的危險因素，一級預防應側(cè)重于生活方式的改變，如戒煙、保持健康體重、低膽固醇飲食和定期運動。（二）因子VLeiden突變因子V(FV)是一種促凝血因子，，當機體出現(xiàn)創(chuàng)傷或血栓形成傾向的情況下，F(xiàn)V在凝血酶原或活化凝血因子X(FXa)的作用下，轉(zhuǎn)化成活化因子V（FVa），使得活化凝血酶原的產(chǎn)生速度大大提高，F(xiàn)Va與FXa等形成凝血酶原復合物，促進凝血。APC作為一種有效的天然抗凝血劑，可以降解FVa，減少凝血酶的產(chǎn)生。因子VLeiden基因（FVL）是凝血因子V基因點突變的結(jié)果（第1691位核苷酸由鳥嘌呤變?yōu)橄汆堰剩?，導致了單個氨基酸的變化（第506位氨基酸由谷氨酰胺替代精氨酸）；FVL突變導致FVa不易被裂解失活，F(xiàn)Va一方面能繼續(xù)表達促凝活性，另一方面卻對APC的裂解作用大大降低，從而產(chǎn)生APC抵抗，APC不能有效水解和滅活FVa和FⅦa，使得凝血酶生成增多，導致體內(nèi)高凝狀態(tài)，血栓形成風險增高。FVL突變是一種常染色體顯性疾病，在歐洲血統(tǒng)的人中是最常見的遺傳性易栓癥，在高加索人中的等位基因頻率約為4-6%。但只有大約11%的受影響者會經(jīng)歷VTE；絕大多數(shù)攜帶一個突變副本的人在他們的一生中永遠不會經(jīng)歷VTE，因此，沒有跡象表明在普通人群中篩查FLV突變的必要性，它對VTE復發(fā)也沒有任何重要的預測價值，因此也不足以影響常規(guī)抗凝持續(xù)時間的醫(yī)療決定。凝血酶原G20210A突變是僅次于FVL的第二常見遺傳性易栓癥傾向，在高加索人中總患病率約為2%。病例對照研究的證據(jù)表明，雜合型凝血酶原G20210A突變個體發(fā)生VTE的風險增加了3至4倍，因此被認為是輕度血栓形成傾向。FVL或PT20210A的純合性明顯遠低于雜合性，約占VTE患者的1%。最近的研究證明純合子FVL、復合雜合子FVL、PT20210A以及嚴重AT缺陷患者妊娠期VTE通常存在高風險(＞2-3%)。盡管純合子患者發(fā)生VTE的風險增加，但VTE的絕對風險仍然非常低，在沒有先前VTE或短暫風險因素的情況下，不建議常規(guī)抗凝。（三）天然抗凝物質(zhì)抗凝血酶（AT）、蛋白C(PC)和PS缺乏天然抗凝物質(zhì)AT、PC和PS的缺乏是由基因中大量不同突變引起的，導致合成減少（I型）或功能減少（II型）；致病突變多為雜合突變，純合性極其罕見。目前診斷通常借助于功能分析，值得注意的是，PS的正常范圍比其他天然抗凝物質(zhì)更寬，而且PS的功能分析存在技術特點，使其在建立遺傳性PS缺乏的診斷方面不太可靠。因此，游離PS抗原水平的測定是診斷PS缺陷的最佳方法。要注意的是，PC、PS和AT的功能水平可能受到某些臨床因素的影響：急性血栓形成可能降低水平，肝素可能降低AT，服用口服避孕藥和懷孕期間的婦女的PS水平大幅下降；因此，在這些情況下對遺傳性PS缺乏癥的診斷需要慎重下結(jié)論。AT是遺傳性易栓癥患者中最少見的，在普通人群中的患病率約為0.02-0.2%。AT缺乏癥首次VTE發(fā)作的優(yōu)勢比(oddsratio；OR)最高，約為16?！緝?yōu)勢比（OddsRatio，OR）又稱機會比、比值比，在病例-對照研究中，優(yōu)勢比指病例組中暴露與非暴露人數(shù)的比值（a/b）和對照組中暴露與非暴露人數(shù)的比值（c/d）的比，得出OR=ad/bc，所以又稱交叉乘積比，該值表示暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度）】。當一個年輕的病人首次不明原因發(fā)生的近端DVT或PE，不愿意接受長期抗凝治療時，AT缺陷的存在就強烈支持他一定要接受無限期抗凝，尤其是存在明顯的家族史的情況下。PC和PS的缺乏的VTE的優(yōu)勢比分別約為7.5和5.4。PC缺乏的患病率為0.2-0.4%，而PS缺乏的患病率估計為0.03-0.5%。此外，在無誘因（unprovoked）VTE患者中，AT缺乏似乎具有更大的VTE復發(fā)風險，其比值比為3.6，而PC缺乏的比值比為2.9，PS缺乏的比值比沒有明顯增加。存在PS缺乏并一般不改變臨床治療決策（如療程）。參考文獻：MoranJ,BauerKA.Managingthromboembolicriskinpatientswithhereditaryandacquiredthrombophilias.Blood.2020Jan30;135(5):344-350.doi:10.1182/blood.2019000917.StevensS,WollerS,KreuzigerL,etal.AntithromboticTherapyforVTEDisease:SecondUpdateoftheCHESTGuidelineandExpertPanelReport.CHEST.2021;160(6):2247-59;ElenaCampello,PaoloPrandoni.EvolvingKnowledgeonPrimaryandSecondaryPreventionofVenousThromboembolisminCarriersofHereditaryThrombophilia:ANarrativeReview.SeminThrombHemost.2022Sep2.doi:10.1055/s-0042-1753527.PabingerI,ThalerJ.HowItreatpatientswithhereditaryantithrombindeficiency.Blood.2019Dec26;134(26):2346-2353.doi:10.1182/blood.2019002927.

上期我們分享的“診室故事”中說到：小婷自然流產(chǎn)2次、人工授精失敗4次，經(jīng)過進一步的病因篩查，發(fā)現(xiàn)她APC抵抗、蛋白S活性持續(xù)低下，最終診斷為復發(fā)性流產(chǎn)、繼發(fā)不孕、易栓癥。結(jié)合病史，重新調(diào)整備孕方案，按計劃移植，于2021年7月足月分娩一健康嬰兒。什么是易栓癥？什么是APC抵抗？什么是蛋白S?以及產(chǎn)生APC抵抗的原因是什么？我們一起來看下吧~什么是易栓癥？易栓癥不一定發(fā)生血栓性疾病，但容易發(fā)生凝血-抗凝機制或纖溶活性失衡，特別是妊娠狀態(tài)，還有創(chuàng)傷、制動、口服避孕藥會誘發(fā)血栓風險增加。什么是APC抵抗？APC抵抗(APCR)是指正常情況下，在血漿中加入活化蛋白C(APC)，由于FVa和FⅧa失活，可使活化部分凝血活酶時間(APTT)延長。但如果想在靜脈血栓形成患者的血漿中獲得同樣的APTT延長時間，則必需加入更多的APC。APC抵抗在人群中發(fā)生率3~7%，靜脈血栓為主。發(fā)病年齡18~50歲。什么是蛋白S?蛋白S是存在于血管內(nèi)皮細胞或血小板膜上的一種蛋白質(zhì)。蛋白S作為細胞膜上APC受體或者與APC協(xié)同，促進APC清除凝血酶原激活物中的Ⅹa因子，發(fā)揮抗凝作用。目前認為，蛋白S是作為APC的輔酶而起作用的。產(chǎn)生APC抵抗的原因？體內(nèi)存在抗PC抗體、PS缺乏、抗磷脂抗體以及FV基因突變等。（1）抗磷脂綜合征：抗磷脂綜合征是一種自身免疫性疾病，血清中有高滴度抗磷脂抗體可抑制蛋白C的活化或抑制APC的活性，同時使蛋白S減少等作用，因而產(chǎn)生APC抵抗。（2）FV基因突變產(chǎn)生的APC抵抗：FV基因中第506位的精氨酸（Arg）被谷氨酰胺(Gln)取代，致FVa不易被裂解，失活突變的FVa不僅能繼續(xù)表達促凝活性，同時對APC的裂解作用大大減低，使得APC不能有效水解和滅活FVa和FⅦa，產(chǎn)生APC抵抗，使得凝血酶生成過多，導致體內(nèi)產(chǎn)生高凝狀態(tài)，形成血栓傾向。（3）蛋白S作為APC的輔酶，可促進APC清除凝血酶原激活物中的FⅩa，發(fā)揮抗凝作用。蛋白S缺乏也可產(chǎn)生APC抵抗；（4）抗PC抗體也可產(chǎn)生APC抵抗。易栓癥為何會誘發(fā)反復妊娠丟失？體內(nèi)高凝狀態(tài)會增加子宮螺旋動脈或絨毛血管微血栓形成、胎盤微血栓形成、胎盤梗死等等，胎盤灌注不良易發(fā)生多種妊娠不良結(jié)局，如胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)、妊娠期高血壓疾病、胎盤早剝等。