胰腺內(nèi)分泌腫瘤

.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)概述1.1定義與分類(lèi)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一類(lèi)起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。這些腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，包括肺、胃腸道、胰腺等。根據(jù)2022年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類(lèi)，NENs被分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECs)兩大類(lèi)。?NETs：這些腫瘤通常根據(jù)增殖情況被分為G1、G2和G3級(jí)。G1和G2級(jí)別的NETs被認(rèn)為是低級(jí)別腫瘤，而G3級(jí)別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NETs可以產(chǎn)生多種激素，包括肽類(lèi)激素和生物胺，這些激素的分泌可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征。?NECs：根據(jù)定義，NECs是高級(jí)別腫瘤，可以分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNEC)和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)。這些腫瘤的預(yù)后通常較差，因?yàn)樗鼈兙哂懈叨鹊那忠u性和轉(zhuǎn)移性。在NETs和NECs的區(qū)分中，Ki-67指數(shù)作為一個(gè)重要的生物標(biāo)志物，用于評(píng)估腫瘤細(xì)胞的增殖活性，從而幫助進(jìn)行分級(jí)和預(yù)后評(píng)估。1.2發(fā)病率與流行病學(xué)近40年來(lái)，全球各地區(qū)的NENs發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。在美國(guó)，1973年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為1.09/10萬(wàn)，而到了2012年這一數(shù)字升至6.98/10萬(wàn)，2020年歐洲NENs學(xué)會(huì)公布的美國(guó)2016年NENs的發(fā)病率已升至8.4/10萬(wàn)。在中國(guó)，基于癌癥監(jiān)測(cè)點(diǎn)數(shù)據(jù)，NENs的發(fā)病率已達(dá)到每10萬(wàn)人4.1例，5年生存率穩(wěn)定在50%左右。NENs的發(fā)病率在不同地區(qū)存在顯著差異。歐美國(guó)家的NENs發(fā)病率整體相對(duì)偏高，而亞洲各國(guó)發(fā)病率較低。例如，美國(guó)2016年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為8.4/10萬(wàn)，英國(guó)2013—2015年間NENs的發(fā)病率為8.6/10萬(wàn)，而日本2016年胃腸胰NENs標(biāo)化發(fā)病率為3.52/10萬(wàn)。不同年齡段的NENs發(fā)病率也存在明顯差異。隨著年齡的增長(zhǎng)，NENs的發(fā)病率逐漸上升。此外，NENs發(fā)病率存在明顯的種族差異，黑人人群的NENs發(fā)病率較高，為白人的1.73倍，為其他種族的2.3倍。綜上所述，NENs的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，且不同地區(qū)、年齡段和種族之間的發(fā)病率存在顯著差異。這些數(shù)據(jù)對(duì)于理解NENs的流行病學(xué)特征、制定預(yù)防和控制策略以及診療指南具有重要意義。2.臨床表現(xiàn)與診斷2.1功能性與非功能性NENs的臨床表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）根據(jù)其是否分泌激素及產(chǎn)生激素相關(guān)癥狀，可分為功能性和非功能性?xún)纱箢?lèi)。功能性NENs約占所有NENs的20%，而非功能性NENs則占80%左右。?功能性NENs的臨床表現(xiàn)：這類(lèi)腫瘤因分泌特定激素而引發(fā)一系列臨床癥狀。例如，胰島素瘤可引起低血糖癥狀，胃泌素瘤可導(dǎo)致卓-艾綜合征，表現(xiàn)為頑固性消化性潰瘍和腹瀉。小腸NENs可能伴隨類(lèi)癌綜合征，表現(xiàn)為皮膚潮紅、腹瀉等癥狀。此外，功能性NENs還可能分泌ACTH引起庫(kù)欣綜合征，或分泌生長(zhǎng)激素釋放激素引起肢端肥大癥。?非功能性NENs的臨床表現(xiàn)：大部分NENs為非功能性，可能多年無(wú)癥狀，常在體檢或其他疾病檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤體積增大或發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，可能出現(xiàn)壓迫、梗阻、出血等相關(guān)癥狀。非功能性NENs的診斷往往較為困難，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈μ禺愋耘R床表現(xiàn)。2.2實(shí)驗(yàn)室診斷與生物標(biāo)志物實(shí)驗(yàn)室診斷在NENs的診斷中扮演著重要角色，尤其是生物標(biāo)志物的檢測(cè)。?常用生物標(biāo)志物：包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），但它們的敏感性和特異性不高。對(duì)于功能性NENs，可通過(guò)檢測(cè)特定激素或激素代謝產(chǎn)物來(lái)協(xié)助診斷，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素等。?遺傳綜合征相關(guān)NENs：部分NENs與遺傳因素有關(guān)，如MEN1、VHL綜合征等，對(duì)于這些患者，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的基因突變檢測(cè)和遺傳咨詢(xún)。2.3影像學(xué)檢查與分子影像學(xué)影像學(xué)檢查對(duì)于NENs的定位、分期和療效評(píng)估至關(guān)重要。?常規(guī)影像學(xué)檢查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病變的首選成像方法，對(duì)于胸腺來(lái)源病變的定位診斷及判斷可切除性具有優(yōu)勢(shì)。MRI在軟組織分辨率高，對(duì)肝臟、胰腺病變的定位診斷及判斷可切除性較CT更具優(yōu)勢(shì)。US是甲狀腺和甲狀旁腺病變首選影像檢查。?分子影像學(xué)診斷：包括SPECT和PET。PET顯像有高靈敏度、高分辨率、病灶定位準(zhǔn)確等特點(diǎn)，已被廣泛用于NENs的診斷中。常用的正電子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的診斷和分期中發(fā)揮重要作用。特別是68Ga-SSAPET-CT，對(duì)于表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的NENs具有較高的診斷價(jià)值。3.病理學(xué)特征3.1組織學(xué)分類(lèi)與分級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的組織學(xué)分類(lèi)和分級(jí)是病理診斷中的關(guān)鍵步驟，它們直接影響治療方案的選擇和預(yù)后評(píng)估。?組織學(xué)分類(lèi)：根據(jù)2022年WHO的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，NENs主要分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）。NETs根據(jù)增殖活性進(jìn)一步細(xì)分為G1、G2和G3級(jí)。G1和G2級(jí)別的NETs具有較好的分化，而G3級(jí)別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NECs根據(jù)細(xì)胞形態(tài)分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNEC）和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）。?分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：NETs的分級(jí)主要依據(jù)核分裂象計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)。G1級(jí)NETs的核分裂象<2/10高倍視野（HPF）和/或Ki-67指數(shù)≤2%，G2級(jí)NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)3%-20%，而G3級(jí)NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)>20%。NECs的Ki-67指數(shù)通常大于55%，而G3級(jí)NETs的Ki-67指數(shù)通常在20%到55%之間。?預(yù)后相關(guān)性：腫瘤的分級(jí)與預(yù)后密切相關(guān)。高級(jí)別腫瘤（如G3NETs和NECs）通常預(yù)后較差，因?yàn)樗鼈兙哂懈叩那忠u性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)>55%的患者對(duì)鉑類(lèi)化療更敏感，而Ki-67指數(shù)<55%的患者對(duì)鉑類(lèi)化療敏感性較差，但生存期可能更長(zhǎng)。3.2免疫組化與分子檢測(cè)免疫組化和分子檢測(cè)在NENs的診斷和分類(lèi)中起著至關(guān)重要的作用。?免疫組化標(biāo)志物：常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、CD56等。這些標(biāo)志物有助于確認(rèn)NENs的神經(jīng)內(nèi)分泌分化。例如，突觸素和CgA在NETs中的表達(dá)率較高，而CD56在高級(jí)別NENs中的表達(dá)率較高。?分子檢測(cè)：分子檢測(cè)在NENs的診斷中也非常重要，尤其是在區(qū)分G3級(jí)NETs和NECs時(shí)。常用的分子標(biāo)記包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表現(xiàn)出p53基因突變和/或RB1基因缺失，而G3級(jí)NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突變。?遺傳綜合征相關(guān)檢測(cè)：部分NENs與遺傳綜合征相關(guān)，如多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN1）、VonHippel-Lindau綜合征（VHL）等。對(duì)于這些患者，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的基因突變檢測(cè)和遺傳咨詢(xún)。?治療相關(guān)生物標(biāo)志物：某些生物標(biāo)志物如生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）在NENs的診斷和治療中具有重要意義。SSTR的表達(dá)情況可以指導(dǎo)肽受體放射性核素治療（PRRT）的應(yīng)用。綜上所述，免疫組化和分子檢測(cè)為NENs的精確診斷和個(gè)體化治療提供了重要信息。通過(guò)這些檢測(cè)，病理學(xué)家能夠更準(zhǔn)確地對(duì)NENs進(jìn)行分類(lèi)和分級(jí)，從而為患者提供更有針對(duì)性的治療方案。4.治療策略4.1手術(shù)治療手術(shù)治療是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）治療的首選方法，尤其對(duì)于局限性、無(wú)轉(zhuǎn)移的NENs患者。手術(shù)可以完全切除腫瘤，達(dá)到根治效果。?手術(shù)適應(yīng)癥：對(duì)于直徑小于2cm的無(wú)功能胰腺NENs（pNENs），若無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部侵犯，可考慮手術(shù)切除。對(duì)于胃腸NENs（GI-NENs），內(nèi)鏡下的治療適用于局限于黏膜和黏膜下層，無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的低級(jí)別（G1/G2級(jí)）、分化好的NET。?手術(shù)效果：手術(shù)切除后，NENs患者的5年生存率平均為87%，而不典型類(lèi)癌的5年和10年生存率分別為70%、50%。對(duì)于SCLC患者，手術(shù)切除后5年生存不足5%，而對(duì)于LCNEC患者，5年生存率為15%-57%。?手術(shù)挑戰(zhàn)：對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的NENs，手術(shù)機(jī)會(huì)較少，因?yàn)樵\斷時(shí)多為局部進(jìn)展期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于這些患者，可能需要考慮減瘤手術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶介入治療。4.2藥物治療包括靶向治療與免疫治療藥物治療在NENs的治療中占有重要地位，尤其是對(duì)于晚期或不可手術(shù)切除的NENs患者。?靶向治療：針對(duì)NENs的特定分子靶點(diǎn)，如mTOR抑制劑依維莫司，已在晚期pNENs中顯示出生存期延長(zhǎng)的效果。此外，針對(duì)VEGF/VEGFR的靶向藥物如貝伐單抗和舒尼替尼也在NENs的治療中顯示出一定的療效。?免疫治療：免疫治療在NENs中的應(yīng)用仍處于探索階段。一些研究表明，NENs腫瘤細(xì)胞具有較高的PD-L1表達(dá)水平，提示免疫治療可能對(duì)部分NENs患者有效。?化療：對(duì)于高級(jí)別NENs，如SCNEC和LCNEC，化療是主要的治療手段。常用的化療方案包括依托泊苷+順鉑/卡鉑，這些方案在提高患者生存期方面顯示出一定的效果。4.3放射性核素治療與肽受體放射性核素治療(PRRT)放射性核素治療和PRRT是NENs治療中的重要手段，尤其適用于表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）的NENs患者。?PRRT原理：PRRT利用放射性標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（SSA），通過(guò)其與SSTR的結(jié)合，將放射性同位素導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮局部照射作用，破壞DNA達(dá)到殺傷腫瘤的目的。?PRRT效果：PRRT對(duì)于轉(zhuǎn)移性、不可手術(shù)切除的SSTR陽(yáng)性NENs患者，已成為一種系統(tǒng)、有效、安全的治療選擇。研究表明，PRRT可以顯著延長(zhǎng)患者的生存期，并改善癥狀控制和生活質(zhì)量。?PRRT適應(yīng)癥：PRRT適用于SSTR陽(yáng)性的NENs患者，尤其是對(duì)于那些對(duì)傳統(tǒng)化療不敏感或無(wú)法耐受的患者。PRRT的治療反應(yīng)率和生存期延長(zhǎng)效果與SSTR的表達(dá)水平密切相關(guān)。?PRRT新進(jìn)展：近年來(lái)，研究者們?cè)赑RRT領(lǐng)域取得了一系列進(jìn)展，包括開(kāi)發(fā)新型長(zhǎng)效SSTR激動(dòng)劑、優(yōu)化治療方案以及探索PRRT與其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用。這些研究為NENs患者提供了更多的治療選擇和更好的治療效果。5.預(yù)后與生存率5.1影響預(yù)后的因素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的預(yù)后受多種因素影響，包括病理類(lèi)型、分級(jí)、分期、功能性狀態(tài)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。?病理類(lèi)型與分級(jí)：根據(jù)WHO分類(lèi)，NENs分為NETs和NECs，其中NETs根據(jù)增殖活性進(jìn)一步分為G1、G2和G3級(jí)。G3級(jí)NETs和NECs的預(yù)后通常較差，因?yàn)樗鼈兙哂懈叩那忠u性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)是評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖活性的重要指標(biāo)，與NENs的預(yù)后密切相關(guān)。?分期：NENs的分期是影響預(yù)后的重要因素。局限期NENs患者的預(yù)后通常較好，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者預(yù)后較差。美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，局限期NENs患者的中位生存期常常超過(guò)30年，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者中位生存期分別縮短至10年和12個(gè)月。?功能性狀態(tài)：功能性NENs由于分泌激素可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征，如類(lèi)癌綜合征和庫(kù)欣綜合征，這些綜合征的存在可能影響患者的預(yù)后。?腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：腫瘤的大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也是影響NENs預(yù)后的重要因素。較大的腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在通常與較差的預(yù)后相關(guān)。?遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是NENs預(yù)后的不利因素。存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者總生存期較短，尤其是對(duì)于胰腺NENs患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的存在顯著降低了患者的生存期。?社會(huì)人口學(xué)因素：性別、年齡、種族、婚姻狀況和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等社會(huì)人口學(xué)因素也影響NENs的預(yù)后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在農(nóng)村地區(qū)、經(jīng)濟(jì)狀況差的患者的預(yù)后相對(duì)較差。5.2不同類(lèi)型NENs的預(yù)后比較不同類(lèi)型的NENs在預(yù)后上存在顯著差異，這些差異主要體現(xiàn)在腫瘤的生物學(xué)行為、治療響應(yīng)和生存率上。?NETs與NECs的預(yù)后比較：NETs通常比NECs有更好的預(yù)后，尤其是G1和G2級(jí)別的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性，預(yù)后較差。?不同分級(jí)NETs的預(yù)后比較：G1級(jí)NETs的預(yù)后最好，中位生存期最長(zhǎng)，平均16.2年；G2級(jí)NETs的預(yù)后稍差，平均8.3年；G3級(jí)NETs的預(yù)后最差，中位生存期僅約10個(gè)月。?不同原發(fā)部位NENs的預(yù)后比較：不同原發(fā)部位的NENs預(yù)后也存在差異。例如，直腸和闌尾部位的NENs預(yù)后最好，而胰腺和肺NENs的預(yù)后較差。?不同組織類(lèi)型NENs的預(yù)后比較：在同一部位的NENs中，不同組織類(lèi)型的患者預(yù)后也存在差異。例如，在肺NENs中，小細(xì)胞和大細(xì)胞NENs的中位生存期較短，而典型類(lèi)癌和非典型類(lèi)癌的中位生存期較長(zhǎng)。綜上所述，NENs的預(yù)后受到多種因素的影響，不同類(lèi)型和分級(jí)的NENs在預(yù)后上存在顯著差異。這些信息對(duì)于臨床醫(yī)生制定治療計(jì)劃和預(yù)測(cè)患者預(yù)后具有重要意義。6.研究進(jìn)展與未來(lái)方向6.1新靶點(diǎn)與新藥物研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的治療研究正在快速發(fā)展，新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和新藥物的研發(fā)為NENs患者帶來(lái)了新的希望。?新靶點(diǎn)研究：隨著對(duì)NENs分子機(jī)制的深入理解，新的治療靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)。例如，DLL3（Delta樣配體3）是Notch通路的抑制性配體，表達(dá)于80%的小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面，而在正常細(xì)胞上幾乎沒(méi)有表達(dá)，其過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)SCLC細(xì)胞生長(zhǎng)，增加遷移和侵襲的能力。目前正在開(kāi)發(fā)幾種DLL3靶向療法用于治療小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器（BiTE）和CAR-T細(xì)胞療法。?新藥物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep兩項(xiàng)研究，是全球首個(gè)針對(duì)中國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的新藥Ⅲ期臨床研究，分別納入了pNET和ep-NET的中國(guó)患者，結(jié)果表明索凡替尼能夠顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），并且具有顯著的縮瘤效果。此外，LBL-024通過(guò)靶向PD-L1阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)，在晚期惡性腫瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤作用及安全性。6.2個(gè)體化治療與精準(zhǔn)醫(yī)療個(gè)體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療是NENs治療的未來(lái)方向，通過(guò)精確的生物標(biāo)志物檢測(cè)和分子分型，為患者提供定制化的治療方案。?個(gè)體化治療：基于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤關(guān)鍵抑癌基因MEN1狀態(tài)，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)基因分型指導(dǎo)的個(gè)性化治療。同時(shí)建立胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的蛋白組學(xué)分子分型，開(kāi)發(fā)多變量腫瘤亞型分類(lèi)器，通過(guò)藥物篩選，發(fā)現(xiàn)腫瘤亞型特異性的靶向藥物，實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)治療。?精準(zhǔn)醫(yī)療：核醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)診療一體化正成為研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的熱點(diǎn)。當(dāng)前，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)精準(zhǔn)診療的放射性藥物研究領(lǐng)域主要關(guān)注增加腫瘤攝取或提高攝取比、不同診療效能核素標(biāo)記、聯(lián)合應(yīng)用。我國(guó)在NEN顯像及核素治療方面已有一定的臨床積累，國(guó)家對(duì)核醫(yī)藥的發(fā)展亦日益重視。在吸收國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)，注意結(jié)合實(shí)際開(kāi)展應(yīng)用，高度重視、積極開(kāi)展自主研發(fā)與轉(zhuǎn)化。7.總結(jié)本章節(jié)綜合了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、病理特征、治療策略以及研究進(jìn)展，提供了一個(gè)全面的NENs研究綜述。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）會(huì)遺傳嗎？答案是：會(huì)！通常來(lái)說(shuō)，我們可以把胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為兩大類(lèi)——散發(fā)性pNET和遺傳相關(guān)pNET。這里所說(shuō)的遺傳相關(guān)pNET通常是指遺傳性綜合征相關(guān)的。約8-10%的pNET與遺傳性綜合征相關(guān)，比如多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤綜合征-1型（MEN-1型）、MEN-4型、VHL綜合征（LvonHippel-Lindau綜合征，希佩爾-林道綜合征）、I型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)和結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）。遺傳相關(guān)pNET患者往往攜帶遺傳綜合征相關(guān)的致病基因胚系突變，比如MEN1基因、VHL基因等。該部分患者往往伴有比較明顯的遺傳綜合征特征，多臟器累及，部分患者還有明確的遺傳綜合征家族史，比如患者同時(shí)出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)、胰腺NET、垂體瘤等，就要考慮MEN-1型綜合征的可能。臨床上我們會(huì)通過(guò)胚系基因檢測(cè)來(lái)進(jìn)一步明確患者是否攜帶相關(guān)致病基因突變。胚系基因檢測(cè)僅需要采集患者的外周血，對(duì)于高度疑似的患者我們會(huì)檢測(cè)常見(jiàn)pNET相關(guān)遺傳綜合征的基因突變，費(fèi)用很少，但對(duì)于患者及親屬的意義很大。對(duì)于既往認(rèn)為的散發(fā)性pNET（絕大多數(shù)患者可能屬于這一類(lèi)），他們的胚系基因突變的特征其實(shí)還缺乏深入的研究。但是越來(lái)越多的證也表明，臨床散發(fā)的pNETs也可能攜帶胚系致病突變，而且概率可能顯著高于我們的預(yù)期。我們?cè)谂R床中發(fā)現(xiàn)部分散發(fā)的pNET患者可能攜帶BRCA2/BRCA1、ATM、RECQL4等基因胚系突變，提示DNA損傷修復(fù)通路遺傳突變?cè)趐NET發(fā)生中發(fā)揮重要作用。最近一項(xiàng)非常有意義的研究為我們展示了一個(gè)最大pNET隊(duì)列（238例）胚系基因變異的特征，給了我們非常多的啟示。首先研究將所有患者分為2類(lèi)，高危隊(duì)列和未選擇隊(duì)列。高危隊(duì)列標(biāo)準(zhǔn)包括早發(fā)（年齡＜50歲）、個(gè)人或家族癌癥病史、伴有遺傳綜合征特征。這些標(biāo)準(zhǔn)都是在其他癌種中認(rèn)為與胚系致病變異相關(guān)的因素。未選擇隊(duì)列則不對(duì)這些高危因素進(jìn)行篩選。研究發(fā)現(xiàn)，高危隊(duì)列診斷的平均年齡為47.5歲，大多數(shù)患者為NETG2（59%）。33%患者具有致病/可能致病胚系變異。在所有攜帶胚系變異患者中，56%有MEN1突變，18%攜帶DNA修復(fù)通路突變，11%的患者存在VHL基因變異，7%存在MSH2基因突變。攜帶致病/可能致病患者平均年齡45歲，顯著年輕于陰性結(jié)果患者（平均年齡50歲）。在未經(jīng)選擇的隊(duì)列中，未經(jīng)選擇的隊(duì)列平均診斷年齡為53.5歲，21%的患者檢測(cè)出致病/可能致病胚系變異，其中有40%的胚系突變發(fā)生在DNA修復(fù)通路（重要?。?。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)年齡與是否攜帶胚系基因變異沒(méi)有明顯相關(guān)性。以上研究給了我們幾個(gè)啟示：①致病/可能致病胚系突變?cè)谂R床散發(fā)性pNET患者中普遍存在，且與高危特征無(wú)關(guān)。結(jié)合既往研究，目前認(rèn)為pNET的胚系變異率可能在16%-21%，顯著高于我們的預(yù)期，也提示對(duì)于所有pNET患者進(jìn)行遺傳篩查的必要性。②胚系突變檢測(cè)為pNET患者提供了更多的治療選擇，臨床上已有許多患者從配對(duì)的靶向治療中獲益。在未選擇隊(duì)列中，DNA損傷修復(fù)通路胚系突變檢出率達(dá)40%，提示可能對(duì)于含鉑化療方案及PARP抑制劑的潛在敏感性。Lynch綜合征相關(guān)基因（MSH2）突變可能適合免疫治療。攜帶VHL胚系突變的pNET患者對(duì)HIF-2α抑制劑貝組替凡治療有非常神奇的療效，瑞金醫(yī)院也在積極參與貝組替凡的引進(jìn)。③對(duì)pNET患者進(jìn)行常規(guī)胚系檢測(cè)也有助于其他癌癥（如乳腺癌或結(jié)腸癌）的篩查和降低風(fēng)險(xiǎn)，而這也是導(dǎo)致確診患者死亡的重要原因。同時(shí)也有助于家庭成員，進(jìn)行降低風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施?？偨Y(jié)一下，pNET患者致病/可能致病胚系突變檢出率顯著高于預(yù)期，而且許多變異是潛在可干預(yù)的。有條件的患者，尤其是晚期患者，建議進(jìn)行遺傳變異篩查。

化驗(yàn)：1.胰腺癌特異性標(biāo)志物：CEA、CA199；2.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特異性標(biāo)記物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、嗜鉻粒蛋白A(CgA)和胰多肽（PP）；3.還應(yīng)該檢測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能分泌的激素，如胰島素、胰島素原、胰高血糖素、胃泌素或血管活性腸肽等。影像檢查：1.增強(qiáng)CT：最常用的檢查，可發(fā)現(xiàn)直徑小至4mm的腫瘤，但與直徑較大的腫瘤相比，CT對(duì)直徑小于2cm的腫瘤敏感性降低，因此經(jīng)常會(huì)有CT漏診小神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的情況發(fā)生。2.增強(qiáng)磁共振：磁共振的分辨率雖然不如CT，但是它的定性診斷能力優(yōu)于CT，因此磁共振和CT聯(lián)合，對(duì)于小的病灶的檢出優(yōu)于單獨(dú)使用。而且由于MRI檢測(cè)肝轉(zhuǎn)移的敏感性高于CT，一些醫(yī)生首選MRI來(lái)評(píng)估肝臟轉(zhuǎn)移情況。3.超聲內(nèi)鏡（EUS）：EUS可提供高分辨率的胰腺影像，可檢出直徑小至2-3mm的病灶，由EUS引導(dǎo)的細(xì)針抽吸活檢常可對(duì)胰腺NET做出非手術(shù)性組織學(xué)診斷，因此可以用來(lái)進(jìn)行穿刺活檢，確定腫瘤的病理類(lèi)型。EUS的缺點(diǎn)是需要再胃鏡下進(jìn)行，操作繁瑣，痛苦，而且穿刺是有創(chuàng)傷操作，風(fēng)險(xiǎn)比其他檢查略高。4.PET-CT：普通的PET對(duì)分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤敏感性較差，因此對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，通常選擇生長(zhǎng)抑素受體顯像的PET-CT，常用的是68-Ga和18-F標(biāo)記。生長(zhǎng)抑素受體顯像和普通PET互相取長(zhǎng)補(bǔ)短，因此一般兩者都要做。PET的優(yōu)點(diǎn)是全身掃描，可以發(fā)現(xiàn)腫瘤的同時(shí)判斷是否有轉(zhuǎn)移，缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴，而且一般醫(yī)保是不報(bào)銷(xiāo)的。5.動(dòng)脈刺激靜脈采血：對(duì)于影像學(xué)表現(xiàn)較隱匿、傳統(tǒng)影像學(xué)檢查無(wú)法發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)激素功能性腫瘤，可能需要采用有創(chuàng)性檢查來(lái)定位腫瘤在胰腺的具體部位(例如，胰尾、胰體/胰頸、胰頭/鉤突)，以制定治療方案。由于術(shù)前影像學(xué)檢查的敏感性有所提高，特別是68-GaPET和EUS，上述操作已相對(duì)過(guò)時(shí)。6.術(shù)中定位技術(shù)：手術(shù)中超聲可對(duì)胰腺進(jìn)行高分辨率檢查，可以在手術(shù)中定位腫瘤困難的患者使用。????總之，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類(lèi)比較復(fù)雜的腫瘤，無(wú)論從診斷、治療還是復(fù)查，都應(yīng)該在專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

一句話科普：嚴(yán)重腹瀉你冤枉了胃腸道——胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的VIP。（4?）1VIP一般是貴賓的縮寫(xiě)，在這里不是貴賓，而是血管活性腸肽瘤的縮寫(xiě)。2腹瀉大部分都是胃腸道疾病引起的，有一種頑固性嚴(yán)重腹瀉，根本根本原因是胰腺的血管活性腸肽瘤，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種。3血管活性腸肽瘤（Verner-Morrison綜合征或WDHA/WDHH綜合征）是一種罕見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤，通常起源于胰腺的非β細(xì)胞，并且可能與遺傳因素有關(guān)。這種腫瘤由于分泌大量的血管活性腸肽（VIP），會(huì)導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的臨床癥狀，其中最顯著的是大量的分泌性腹瀉，4這種腹瀉即使在禁食72小時(shí)后也可能持續(xù)存在。其他癥狀包括體重下降、腹部痙攣和皮膚潮紅等。5診斷血管活性腸肽瘤通常需要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、血清VIP測(cè)定、影像學(xué)檢查（如B超、CT、MRI）以及病理檢查。特別是血清VIP濃度的測(cè)定是診斷該病的重要手段，但這個(gè)指標(biāo)在許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能無(wú)法測(cè)定。6治療血管活性腸肽瘤可能包括手術(shù)切除腫瘤、藥物治療（如生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物奧曲肽）以及補(bǔ)液治療來(lái)糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂。手術(shù)是治療的首選方法，尤其是對(duì)于直徑大于2厘米或可能惡變的腫瘤。此外，患者需要定期復(fù)診，監(jiān)測(cè)病情變化和潛在的復(fù)發(fā)。7由于血管活性腸肽瘤的發(fā)病率非常低，大約為1/1,000,000，因此很難預(yù)防。但是，提高對(duì)疾病的認(rèn)知和及時(shí)就醫(yī)有助于早期診斷和治療，從而獲得更好的預(yù)后。對(duì)于家族中有血管活性腸肽瘤病史的人群，更應(yīng)提高警惕，定期進(jìn)行體檢篩查。

一句話科普：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述（2?）1胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PancreaticNeuroendocrineTumors,PNETs）是一種起源于胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，近年來(lái)患者人數(shù)顯著增加，可能與診斷技術(shù)的提升和發(fā)病率的上升有關(guān)。2是良性還是惡性？都不算良性。PNETs可分為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，包括三個(gè)級(jí)別G1,G2，G3。和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌NEC。3有啥臨床表現(xiàn)？很多是無(wú)功能的腫瘤，沒(méi)有不舒服，靠體檢發(fā)現(xiàn)。有功能的要依據(jù)分泌的不同激素有不同的表現(xiàn)，比如，低血糖發(fā)作，比如腹瀉，比如紅斑，等。4咋診斷？分為定性診斷，和定位診斷，定性診斷抽血查激素，定位診斷看磁共振和CT。5咋治療？沒(méi)有轉(zhuǎn)移的手術(shù)切除是治療功能性和非功能性PNETs的唯一治愈方法。轉(zhuǎn)移的根據(jù)具體情況姑息切除加抗腫瘤綜合治療。與其他腫瘤不同的是，可以選擇生長(zhǎng)抑素治療?？傊?，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是，性質(zhì)不同，表現(xiàn)不同，預(yù)后不同，治療不同，等非常復(fù)雜的一大類(lèi)神神經(jīng)經(jīng)神神秘秘的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腫瘤。

一句話科普：?jiǎn)滩妓沟恼鎸?shí)死因——不是死于胰腺癌（1）。喬布斯死于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤個(gè)胰腺癌從發(fā)生發(fā)展預(yù)后治療等完全不同，是兩個(gè)完全不同的疾病。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是非常復(fù)雜的一類(lèi)腫瘤，包括多種類(lèi)型，多種惡性程度，多種臨床表現(xiàn)，多種結(jié)局。蘋(píng)果公司是一個(gè)非凡的公司，為人類(lèi)帶來(lái)很多高科技產(chǎn)品。他的創(chuàng)始人史蒂夫·喬布斯（SteveJobs）2011年不幸去世，被很多新聞?wù)J為死于胰腺癌。其實(shí)喬布斯不是死于胰腺癌，而是死于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2003年10月，喬布斯被診斷出患有胰島細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。他最初對(duì)現(xiàn)代主流醫(yī)學(xué)持有抵觸心理。直到2004年7月31日，才在斯坦福大學(xué)醫(yī)療中心接受了腫瘤切除手術(shù)，手術(shù)后也沒(méi)有采取輔助治療。2009年，喬布斯疾病進(jìn)展，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移。選擇了肝移植治療。2011年10月5日不幸離世，享年56歲。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNETs）的病因目前尚不完全明確。然而，一些因素被認(rèn)為可能與這種腫瘤的發(fā)展有關(guān)。??1.基因突變：胰腺細(xì)胞的DNA發(fā)生變化，即基因突變，可能導(dǎo)致細(xì)胞快速增殖，形成腫瘤。這些突變可能會(huì)影響細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂過(guò)程，導(dǎo)致它們異常增殖。??2.細(xì)胞凋亡問(wèn)題：細(xì)胞凋亡是正常細(xì)胞死亡的過(guò)程。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，這一過(guò)程可能受到干擾，使得異常細(xì)胞能夠繼續(xù)存活并積累。??3.神經(jīng)遞質(zhì)和生長(zhǎng)因子：這些物質(zhì)在細(xì)胞信號(hào)傳遞和生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮作用，可能也在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)展中起作用。??4.胃腸激素：可能與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生有關(guān)。??此外，某些胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與遺傳因素有關(guān)。例如，多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤1型（MEN1）、vonHippel-Lindau?。╒HL）、1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）和結(jié)節(jié)性硬化癥等遺傳綜合征與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。??胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNETs）的診斷與治療涉及多個(gè)方面。以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)：??＃＃＃診斷1.血液和尿液檢測(cè)：這些檢測(cè)可以顯示激素水平異常或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的其他跡象。?2.影像學(xué)檢查：包括X光、MRI、CT掃描和正電子發(fā)射斷層成像（PET掃描）。這些檢查有助于確定腫瘤的位置和大小。?3.內(nèi)鏡超聲檢查：通過(guò)將帶有超聲波裝置的內(nèi)鏡插入胃部，生成胰腺及其周?chē)M織的圖像。?4.活檢：取出組織樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，以確定是否為癌癥。??＃＃＃治療?1.外科手術(shù)：對(duì)于局限于胰腺內(nèi)的腫瘤，手術(shù)是主要治療方法。手術(shù)方式取決于腫瘤的位置，可能包括胰十二指腸切除術(shù)或遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)。?2.肽受體放射性核素治療（PRRT）：通過(guò)注入靜脈的放射性物質(zhì)靶向攻擊癌細(xì)胞。?3.靶向治療：使用藥物攻擊癌細(xì)胞中的特定化學(xué)物質(zhì)。?4.射頻消融術(shù)：使用能量波升溫并殺死癌細(xì)胞。?5.放射療法：利用能量束殺死癌細(xì)胞。?6.化療：使用藥物殺死癌細(xì)胞。??對(duì)于已經(jīng)擴(kuò)散至肝臟的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，治療方法包括部分肝臟切除、減慢肝動(dòng)脈血流以及射頻消融術(shù)。??需要注意的是，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療策略應(yīng)根據(jù)腫瘤的具體情況（如功能性、大小、位置、分級(jí)和分期）以及患者的整體健康狀況來(lái)定制。??

肽受體放射性核素治療（PRRT）是NET重要治療方式。177Lu是目前使用最多、最廣的放射性治療核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大會(huì)中分別展示了177Lu-DOTA-TATE與高劑量奧曲肽長(zhǎng)效制劑（LAR）（NETTER-2）的療效及安全性等研究數(shù)據(jù)，具體研究設(shè)計(jì)及結(jié)果如下：NETTER-2試驗(yàn)是國(guó)際、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的III期研究，評(píng)估177Lu-DOTA-TATE一線治療初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。研究納入9個(gè)國(guó)家45個(gè)中心的226例未經(jīng)治療的新診斷為SSTR陽(yáng)性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。隨機(jī)(2:1)分為177Lu-DOTA-TATE組(n=151)（治療組）和高劑量奧曲肽LAR組(n=75)（對(duì)照組）。主要研究終點(diǎn)結(jié)果為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）PFS，次要研究終點(diǎn)結(jié)果為ORR和QoL。評(píng)估177Lu-DOTA-TATE治療新診斷的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。結(jié)果顯示：與高劑量奧曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一線治療晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，可顯著增加治療應(yīng)答，延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5個(gè)月，P<0.0001），且治療后83%患者有一定程度的腫瘤縮小。高劑量SSA一線治療G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)8.2個(gè)月存在一定的療效，且不同治療組間生活質(zhì)量QoL下降的時(shí)間無(wú)差異。圖1：177Lu-DOTA-TATEvs.高劑量奧曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性與高劑量奧曲肽LAR一致，兩組分別觀察到3/4級(jí)淋巴細(xì)胞（38.1%vs2.7%）、白細(xì)胞（4.1%vs0%）、中性粒細(xì)胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血紅蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出現(xiàn)即時(shí)血液毒性的患者中，血液學(xué)毒性首次出現(xiàn)中位時(shí)間為4.4個(gè)月。治療組與對(duì)照組之間感染率無(wú)顯著差異（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治療第一個(gè)周期后約14個(gè)月，觀察到一例患骨髓增生異常綜合征病例。在隨機(jī)治療期間發(fā)生5例致死性不良事件，這些時(shí)間事件都被認(rèn)為與治療無(wú)關(guān)，并歸因于GEP-NET進(jìn)展所引起。觀察到有14例（9.5%）導(dǎo)致177Lu-DOTA-TATE劑量中斷、2例（1.4%）患者減藥、3例（2.0%）患者出現(xiàn)停藥。在177Lu-DOTA-TATE組中，有65名應(yīng)答者ORR達(dá)到43%，中位腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR）（Q1、Q3）為5.7個(gè)月（4.1、8.3），大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在177Lu-DOTA-TATE的4個(gè)治療周期內(nèi)。該研究證實(shí)了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的療效及安全性，原發(fā)部位不限于中腸，并支持將其用于此類(lèi)患者人群的一線治療中，如PRRT治療不可及，高劑量生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物對(duì)于該類(lèi)腫瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE為代表的α粒子核素療法也在2024ENETS及ASCO大會(huì)上公布了新的數(shù)據(jù)。與β粒子相比，α粒子具有更短的路徑長(zhǎng)度和更高的線性能量傳遞，從而導(dǎo)致更頻繁的雙鏈DNA斷裂，特異性地靶向和殺死單個(gè)癌細(xì)胞，同時(shí)減少對(duì)周?chē)】到M織的毒性。一項(xiàng)全球、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽的Ib/3期研究ACTION-1顯示，在經(jīng)177Lu-DOTA-TATESSA后治療后出現(xiàn)進(jìn)展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治療后的ORR41.2%(1例完全緩解（CR），6例部分緩解（PR），其中僅有1例未達(dá)確認(rèn)時(shí)間，cORR為35.3%）；7例患者疾病穩(wěn)定（SD）；3例(17.6%）患者疾病進(jìn)展（PD），無(wú)劑量限制性毒性（DLTs），無(wú)因AEs導(dǎo)致的停藥，未出現(xiàn)治療相關(guān)SAEs，4例患者因AEs導(dǎo)致劑量調(diào)整、停藥和/或延遲治療21。ALPHAMEDIX02是一項(xiàng)II期、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心研究，評(píng)估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（隊(duì)列1，N=36）和PRRT難治性（隊(duì)列2，N=30）受試者中的安全性、耐受性和有效性。研究結(jié)果顯示：在隊(duì)列1的36例轉(zhuǎn)移性SSTR+GEP-NET受試者中，有20例患者得到了客觀緩解（ORR=55.62%），未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）。在I期研究中，80%受試者的DoR≥12個(gè)月,在正在進(jìn)行的II期研究隊(duì)列1中，到目前為止，20例確認(rèn)緩解的受試者中有17例DoR≥6個(gè)月，其中10例一名受試者的DoR≥12個(gè)月。在隊(duì)列1的受試者中，淋巴細(xì)胞減少癥是導(dǎo)致59%病例發(fā)生3級(jí)和4級(jí)AE的主要原因22。圖2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02隊(duì)列1的療效總結(jié)：核素治療是未來(lái)10年神經(jīng)內(nèi)分泌瘤領(lǐng)域系統(tǒng)治療最重要的方向，177镥為代表的PRRT治療將成為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的主要治療，尤其是NETTER-2試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布，該治療將成為Ki67>10%這部分被認(rèn)為增殖速度相對(duì)比較快，生長(zhǎng)抑素治療控制效果欠理想的NET的一線首選治療（SSTR陽(yáng)性表達(dá)），目前國(guó)內(nèi)以先通為代表的大批企業(yè)正在開(kāi)展相應(yīng)的研發(fā)，多項(xiàng)III期試驗(yàn)開(kāi)展。另外α核素相對(duì)于β核素具有明顯的優(yōu)勢(shì)，國(guó)外研究數(shù)據(jù)亮眼，備受關(guān)注，但受限于其產(chǎn)量，未來(lái)研究開(kāi)展的可及性是需要解決的問(wèn)題。

小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌指的是一種惡性程度較高，并且伴有內(nèi)分泌功能的癌癥。一般可以分布在胃腸道和呼吸道。癌細(xì)胞異常分泌內(nèi)分泌激素，導(dǎo)致體內(nèi)激素水平功能紊亂?；颊咴缙诳沙霈F(xiàn)轉(zhuǎn)移，并且患者進(jìn)行手術(shù)后也容易產(chǎn)生復(fù)發(fā)。建議患者術(shù)后需要在醫(yī)生指導(dǎo)下早期進(jìn)行放療和化療綜合治療。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括分化良好的NETs和分化不的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs），以及混合型神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（MiNEN）。大約80%-90%的NENs是分化良好的。本分享重點(diǎn)探討晚期或轉(zhuǎn)移性的分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤p-NETs。根據(jù)最新的WHO分級(jí)系統(tǒng)，根據(jù)有絲分裂率或Ki-67指數(shù)進(jìn)行分類(lèi)，將GEP-NET分為低級(jí)（G1）、中級(jí)（G2）和高級(jí)（G3）；最新的分類(lèi)將分化良好的NEC納入G3NET。對(duì)于G1-G3P-NET的一般治療推薦建議1.1初治的首選方案及疾病進(jìn)展后的治療選擇順序應(yīng)考慮患者及腫瘤特征，包括激素分泌、原發(fā)腫瘤部位、分級(jí)、腫瘤范圍及負(fù)擔(dān)、生長(zhǎng)速率、合并癥、生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）陽(yáng)性狀態(tài)等；并盡可能進(jìn)行多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）討論后進(jìn)行（類(lèi)型：非正式共識(shí)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。注釋?zhuān)?雖然局部治療選擇超出了本指南的推薦范圍，但可以仍考慮手術(shù)細(xì)胞減滅術(shù)（若可行，可實(shí)現(xiàn)腫瘤退縮>70%-90%）或其他類(lèi)型的肝臟定向局部治療（例如栓塞）；對(duì)于患有肝病的患者，最好在MDT的背景下進(jìn)行討論及決策。-?雖然使用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(SSA)進(jìn)行癥狀管理超出了本指南的推薦范圍，但提示SSA可長(zhǎng)期用于功能性NET患者。建議1.2所有治療決策均應(yīng)以涉及患者的共同決策方法作為指導(dǎo)，考慮患者的價(jià)值觀和選擇、潛在獲益和受害風(fēng)險(xiǎn)、患者特征及病情，其中可能包括合并癥、體能狀態(tài)、地理位置和就診機(jī)會(huì)（類(lèi)型：非正式共識(shí)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。建議1.3應(yīng)在基線時(shí)使用SSTR正電子發(fā)射斷層掃描（PET）以及68Ga-DOTA-TOC或64Cu-DOTATATE評(píng)估患者是否為SSTR陽(yáng)性（類(lèi)型：非正式共識(shí)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。轉(zhuǎn)移性G1-G2胰腺NETs的全身治療G1-G2panNETs的一線全身治療建議2.1推薦SSAs（奧曲肽或lanreotide）用于SSTR陽(yáng)性和/或功能性轉(zhuǎn)移性G1-G2胰腺NETs的治療（panNETs）（類(lèi)型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱）。限定性說(shuō)明：-?對(duì)于低體積轉(zhuǎn)移性G1-G2panNETs患者，以及具有無(wú)癥狀的腫瘤負(fù)荷或功能性腫瘤的患者，可考慮每3~6個(gè)月進(jìn)行一次觀察和定期解剖成像（CT或MRI），對(duì)于病情持續(xù)穩(wěn)定的患者可延長(zhǎng)至6~12個(gè)月。對(duì)于主要為骨轉(zhuǎn)移的患者，由于解剖成像對(duì)這些轉(zhuǎn)移瘤的敏感性有限，建議采用SSTR-PET成像進(jìn)行隨訪。-?支持SSA用于腫瘤控制的證據(jù)在低或中低級(jí)別SSTR陽(yáng)性腫瘤（Ki-67<10%）患者中最強(qiáng)。建議2.2推薦化療（如卡培他濱和替莫唑胺[CAPTEM]）用于G1-G2panNETs體積較大和/或具有與腫瘤負(fù)荷相關(guān)癥狀的患者（類(lèi)型：基于證據(jù)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱）。限定性說(shuō)明：-在罕見(jiàn)情況下，panNETs體積較大和/或具有與腫瘤負(fù)荷相關(guān)癥狀的患者不適合化療，這時(shí)可推薦對(duì)SSTR陽(yáng)性腫瘤患者進(jìn)行PRRT，或應(yīng)用舒尼替尼或依維莫司。建議2.3對(duì)于SSTR陰性的G1-G2panNETs患者，可給予化療（如CAPTEM）、依維莫司或舒尼替尼（類(lèi)型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱）。G1-G2panNETs的二線或后線全身治療建議2.4推薦肽受體放射性核素治療（PRRT）用于SSTR陽(yáng)性腫瘤，推薦化療（如CAPTEM）、依維莫司或舒尼替尼作為G1-G2panNETs患者的二線或后線治療，治療選擇取決于患者特征和治療目標(biāo)（類(lèi)型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：弱）。注釋?zhuān)?目前，對(duì)于G1-G2panNETs患者，沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦在SSAs進(jìn)展后的特定全身治療選擇順序；在推薦3.4中的選擇順序并不是為了建議一個(gè)特定的排序策略。限定性說(shuō)明：-除了PRRT，推薦繼續(xù)使用SSAs治療功能性腫瘤；沒(méi)有足夠的療效數(shù)據(jù)表明在疾病進(jìn)展的非功能性腫瘤患者中應(yīng)該繼續(xù)使用SSAs。-目前，關(guān)于在panNETs中應(yīng)用PRRT的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)尚未發(fā)表。-低轉(zhuǎn)移灶體積的患者應(yīng)該權(quán)衡PRRT的潛在益處和長(zhǎng)期骨髓毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。-依維莫司和舒尼替尼是細(xì)胞抑制劑，與腫瘤穩(wěn)定性有關(guān)，而化療和PRRT與腫瘤反應(yīng)有關(guān)。-在選擇治療方法時(shí)可考慮合并癥；不推薦舒尼替尼用于未控制的高血壓患者，依維莫司不推薦用于未控制的糖尿病患者。G3P-NETs的全身治療建議3.1以前關(guān)于G1-G2NETs的推薦中概述的全身治療選擇范圍可推薦用于分化良好的GEP-NETs（類(lèi)型：非正式共識(shí)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強(qiáng)度：弱）。注釋?zhuān)?G3P-NETs是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中一個(gè)相對(duì)新定義的種類(lèi)，其Ki-67增殖指數(shù)范圍較廣（即>20%）。正如討論中概述的那樣，目前正在進(jìn)行幾項(xiàng)試驗(yàn)，以期提供具體的治療方案，并可能用于將來(lái)為G3NETs患者亞組人群提供建議。限定性說(shuō)明：-在某些特定病例（即SSTR陽(yáng)性，腫瘤灶體積小，腫瘤相關(guān)癥狀負(fù)荷低，生長(zhǎng)速度較慢）中，可考慮將單獨(dú)使用SSAs作為一線治療。-對(duì)于SSTR陽(yáng)性G3P-NETs，且具有腫瘤生長(zhǎng)速度較慢、單用SSAs進(jìn)展后腫瘤體積較小的特點(diǎn)的患者，PRRT合并或不合并SSAs是潛在治療選擇。-化療可能對(duì)具有增殖指數(shù)和/或有絲分裂率較高、生長(zhǎng)速度快和體積大等特征的患者特別有效。細(xì)胞毒性化療治療panNETs的證據(jù)最為充分。來(lái)源：部分取材嘉議腫瘤公眾號(hào)