腫瘤科

艾領(lǐng)肝免 | 孫惠川教授專訪】 高級別循證證據(jù)成就“中國式”肝癌的治療優(yōu)選中國醫(yī)學(xué)論壇報今日腫瘤昨天導(dǎo)語2020年3月3日，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化PD-1單抗——卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。作為中國自主創(chuàng)新的原研PD-1單抗，卡瑞利珠單抗分別在2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）和2019年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）年會閃耀國內(nèi)外學(xué)術(shù)舞臺，這項(xiàng)卡瑞利珠單抗治療既往系統(tǒng)性治療失敗的中國晚期肝細(xì)胞癌的全國多中心II期臨床研究結(jié)果也于2020年2月26日在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）雜志全文在線發(fā)表，這也是中國首個登頂柳葉刀的肝癌免疫研究。本次肝癌適應(yīng)癥的獲批，實(shí)現(xiàn)了國產(chǎn)PD-1單抗在肝癌領(lǐng)域的首次突破，開啟了我國肝癌免疫治療新時代，或?qū)⒁I(lǐng)未來肝癌的系統(tǒng)治療。為此，本報特邀上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院孫惠川教授，解讀卡瑞利珠單抗肝癌適應(yīng)癥獲批對我國肝癌臨床實(shí)踐的意義。專家介紹Q1：卡瑞利珠單抗獲批用于接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌二線治療對患者意味著什么？孫惠川教授：中國是肝癌大國，防控形勢非常嚴(yán)峻。主要體現(xiàn)在兩個方面，其一，全世界新發(fā)病例幾乎有一半在中國，其二，與其他腫瘤相比，肝癌的五年生存率較低。盡管十幾年前里程碑藥物索拉非尼開始用于肝癌靶向治療，但目前系統(tǒng)治療的療效仍差強(qiáng)人意。隨著2017年免疫治療獲得FDA的批準(zhǔn)用于腫瘤領(lǐng)域，給整個治療思路帶來了很大的變化。我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗能夠獲批用于肝癌領(lǐng)域，令人欣喜，我國肝癌患者終于有了可及的免疫治療藥物。一方面卡瑞利珠單抗為我國自主研發(fā)藥物，價格上有優(yōu)勢，另一方面其有效性、安全性已經(jīng)得到多項(xiàng)臨床研究的證實(shí)，鑒于此，卡瑞利珠單抗獲批為我國肝癌患者提供了更優(yōu)的選擇。高級別循證證據(jù)夯實(shí)卡瑞利珠單抗獲益Q2：卡瑞利珠單抗的獲批是基于臨床醫(yī)生對其療效和安全性的驗(yàn)證，您認(rèn)為，該適應(yīng)癥的獲批對于臨床醫(yī)生有什么重要意義？孫惠川教授：盡管以前根據(jù)國外臨床試驗(yàn)的結(jié)果或藥物批準(zhǔn)情況在取得患者知情同意的情況下，我們也在臨床應(yīng)用，但目前卡瑞利珠單抗已經(jīng)獲得了國家監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，作為有相關(guān)適應(yīng)癥的藥物，醫(yī)生使用更合理合法。該藥物獲批所依據(jù)的研究結(jié)果發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志，循證證據(jù)級別很高，其數(shù)據(jù)能夠真實(shí)地反映藥物療效及不良反應(yīng)。這一研究共入組220例接受過至少一種系統(tǒng)治療失敗或不可耐受的肝癌患者，結(jié)果顯示，所有患者的客觀緩解率（ORR）為14.7%，12個月的總生存（OS）率為55.9%，中位OS為13.8個月。安全性數(shù)據(jù)顯示，卡瑞利珠單抗的總體安全性良好，不良反應(yīng)的發(fā)生情況與同類研究相似，3~4級不良反應(yīng)發(fā)生率為22%。這一結(jié)果的發(fā)表也為以后開展相關(guān)臨床研究提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上我們可以從外科醫(yī)生的角度去設(shè)計更多研究，探索其用于新輔助治療或者輔助治療的意義等。免疫聯(lián)合治療會成為肝癌治療未來的主流Q3：免疫聯(lián)合靶向治療是目前肝癌治療領(lǐng)域中的熱點(diǎn)，在這方面有哪些方向值得探索？孫惠川教授：肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，而聯(lián)合治療是未來肝癌治療的主流方向，我們相信，隨著系統(tǒng)藥物治療不斷發(fā)展，藥物治療聯(lián)合手術(shù)治療可使肝癌患者得到更多獲益。尤其在肝癌的術(shù)后輔助治療方面缺少標(biāo)準(zhǔn)方案，聯(lián)合治療的探索給術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者的輔助治療帶來新的希望。鑒于此，在卡瑞利珠單抗相關(guān)研究基礎(chǔ)上，我們可以設(shè)計更多的研究，探討更多的問題，如圍術(shù)期應(yīng)用免疫單藥或聯(lián)合治療能否降低復(fù)發(fā)率？對于可手術(shù)患者及具有潛在手術(shù)機(jī)會患者，術(shù)前免疫治療是否可增加患者手術(shù)機(jī)會或增強(qiáng)手術(shù)療效？基于這些問題的臨床研究，如聯(lián)合治療用于可手術(shù)肝癌患者的輔助治療以及潛在可切除肝癌患者新輔助治療的相關(guān)研究正在開展中。其中一項(xiàng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士牽頭的單中心、非隨機(jī)、開放、單臂探索性研究，探討阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗（卡瑞利珠單抗200mg Q3W+阿帕替尼 250mg/d，用藥至12個月）在中晚期肝細(xì)胞癌肝切除術(shù)后輔助治療的有效性，主要終點(diǎn)是RFS、OS。目前該研究已完成入組，期待其研究結(jié)果給我們的臨床實(shí)踐帶來更多啟示。相信未來會進(jìn)入診療規(guī)范Q4：《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019版）》已于近日更新，其中附錄也納入了PD-1及其與靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)研究。在您看來，未來規(guī)范的更新是否會考慮到這方面的因素？孫惠川教授：國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019版）》目前已經(jīng)開始在全國推行并引起了很大反響，藥物治療是其中很重要的部分。近年來藥物研發(fā)的推進(jìn)和使用給該規(guī)范的更新帶來了很多啟示，一方面，我們需要去學(xué)習(xí)藥物應(yīng)用相關(guān)知識，另一方面，指南或者規(guī)范也需要根據(jù)藥物的臨床研究或獲批情況進(jìn)行相應(yīng)的更新，并納入中國監(jiān)管部門已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物。相信隨著卡瑞利珠單抗真正用于臨床，為越來越多的肝癌患者帶來獲益，隨后各項(xiàng)相關(guān)指南和規(guī)范的更新中將會納入這一我國自主研發(fā)的免疫治療藥物，我們拭目以待！作為中國企業(yè)自主研發(fā)的PD-1單抗，卡瑞利珠單抗已在我國成功獲批首個肝癌適應(yīng)癥。希望卡瑞利珠單抗可以成為讓肝癌從不治之癥走向可治之癥的良方，從而徹底改變中國肝癌患者生存不良的狀態(tài)。（本文僅供與醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士學(xué)術(shù)交流使用）

鼻咽癌的病因可能與下列因素有關(guān)： ①EB病毒感染 研究表明，EB病毒感染與鼻咽癌的發(fā)生密切相關(guān)，在大部分角化鱗狀細(xì)胞癌和幾乎所有未分化的鱗狀細(xì)胞癌都有EB病毒的存在。全世界大部分人在兒童時期均感染過EB病毒，但只有少部分人成年后有鼻咽癌的發(fā)生。EB病毒致病機(jī)理尚不完全清楚。機(jī)體免疫系統(tǒng)對EB病毒感染的控制作用及EB病毒逃避機(jī)體免疫應(yīng)答的機(jī)制，是研究的重點(diǎn)。機(jī)體免疫系統(tǒng)對EB病毒 感染的控制作用主要通過細(xì)胞免疫來實(shí)現(xiàn)，近幾年研究表明，EB病毒不僅能感染B淋巴細(xì)胞，還能感染T和／或NK細(xì)胞，并產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子I 。 ②環(huán)境與飲食 環(huán)境因素也是誘發(fā)鼻咽癌的一種原因，在廣東調(diào)查發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌高發(fā)區(qū)的大米和水中的微量元素鎳的含量較低發(fā)區(qū)高，在鼻咽癌患者的頭發(fā)中鎳的含量亦較低發(fā)區(qū)高。動物實(shí)驗(yàn)表明：鎳能促進(jìn)亞硝胺誘發(fā)鼻咽癌。生活中易接觸甲醛的人群也容易患鼻咽癌。也有報道說，食用咸魚及腌制食物是中國南方鼻咽癌高危因素，且與食咸魚的年齡、食用的期限額度及烹調(diào)方法也有關(guān)。 ③遺傳因素鼻咽癌病人有種族及家族聚集現(xiàn)象，如居住在其他國家的中國南方人后代仍保持著較高的鼻咽癌發(fā)病率，這提示鼻咽癌可能是遺傳性疾病。④職業(yè)性有害因素 甲醛作業(yè)、紡織業(yè)織布工和編織工、金屬冶煉、煉鋼(吹風(fēng)轉(zhuǎn)爐)和精煉爐工、鍋爐司爐工、刀鍛工、面包師傅、糕餅師傅制造糖果工人、焊工、火焰切割工、金屬磨工、磨光工、工具磨削工和機(jī)床操作工、接觸聯(lián)苯胺染料的皮革工人、接觸石棉工人、職業(yè)性接觸氯仿等均有相對較高的風(fēng)險。

1、不吃發(fā)霉的糧食及其制品?；ㄉ?、大豆、米、面粉、植物油等發(fā)霉后，可產(chǎn)生黃曲霉素，是一種強(qiáng)烈的致癌(特別是肝癌)物質(zhì)。 2、不吃熏制或腌制的食物，如熏肉、咸肉、咸魚、腌酸菜、腌咸菜等，這些食物中含有一種可能導(dǎo)致胃癌和食道癌的化學(xué)物質(zhì)。 3、不吸煙。香煙中的焦油等物質(zhì)是導(dǎo)致肺癌和鼻咽癌的致癌因素。最近研究證明，吸煙和婦女宮頸癌也有關(guān)系。 4、不酗酒，特別是不飲烈酒。濃度高的酒精會刺激口腔、食道壁和胃壁的上皮細(xì)胞并引發(fā)癌變。 5、不接觸或少接觸大煙囪里冒出的黑煙，被它污染的空氣里含有少量的致癌物質(zhì)。 6、不能用洗衣粉擦洗餐具、茶具或洗食物。 7、不要用有毒的塑料制品(聚氯乙烯)包裝食物。 8、不吃被農(nóng)藥污染的蔬菜、水果和其它東西。 9、飲用新鮮、清潔的水，不喝過燙的水，不吃過熱、過硬、燒焦或太咸食物。 10、多吃新鮮蔬菜，吃飯不要過飽，控制肉類食物攝入量，控制體重，這樣可以減少癌癥的發(fā)病率。 11、不要經(jīng)常吃有可能致癌的藥物，如激素類藥物、大劑量的維生素E等。 12、不論是否裝有空調(diào)設(shè)備，封閉式環(huán)境的空氣污染相當(dāng)嚴(yán)重。通風(fēng)的房子則對人體健康有益。沒有裝空調(diào)的房間，也必須每天開窗約1-2小時。 13、裝潢中不要用放射性的巖石和礦沙作為建筑材料，不用含有苯、四氯化碳、甲醛、二氯甲烷等致癌物質(zhì)的建筑材料。在空氣流通的情況下進(jìn)行室內(nèi)裝修。裝修完后，要把室內(nèi)的油漆味、膠水味、新家具的氣味經(jīng)開窗排放出去，待通風(fēng)30天左右后才能安全住人。 14、炒菜或油炸食品時，因油鍋太熱產(chǎn)生許多油煙對人體有害，所以炒菜油溫不能太高，不能讓油鍋冒油煙，盡量少用煎、炒、油炸、熏烤的烹調(diào)方法。提倡多用蒸、煮、涼拌、水氽、湯菜等烹調(diào)方法。 15、在廠礦、車間等工作的人員下班后，首先應(yīng)洗手或洗澡，不要把工作服帶回家中。 16、添新衣也應(yīng)注意是否有甲醛之類的污染物。購買織物服裝后，先用清水洗滌后再穿最好。 17、心情開朗，遇事不煩惱。 18、合理營養(yǎng)，飲食多樣化。