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妊娠期核苷(酸)類(lèi)似物的安全性研究進(jìn)展(轉(zhuǎn)載)
妊娠期核苷(酸)類(lèi)似物的安全性研究進(jìn)展(轉(zhuǎn)載)美國(guó)FDA按藥物妊娠安全性分為五級(jí)：A級(jí)指對(duì)照研究結(jié)果顯示無(wú)損害胎兒的風(fēng)險(xiǎn)或可能性極?。籅級(jí)指動(dòng)物研究結(jié)果顯示無(wú)損害胎仔的風(fēng)險(xiǎn)，但未做人類(lèi)研究；C級(jí)指動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示有胚胎致畸作用，但未做人類(lèi)對(duì)照研究；D級(jí)指有損害人類(lèi)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，但使用藥物獲益大于風(fēng)險(xiǎn)；X級(jí)藥物指有損害人類(lèi)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)大于獲益.1. 核苷（酸）類(lèi)似物的妊娠安全性問(wèn)題2. 核苷（酸）類(lèi)似物會(huì)影響蛋白質(zhì)代謝，對(duì)胚胎的發(fā)育和生長(zhǎng)有潛在風(fēng)險(xiǎn)。拉米夫定：美國(guó)FDA-C級(jí)。美國(guó)NIH-B級(jí)。一般來(lái)說(shuō)，其可通過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)胎盤(pán)，增加早期胚胎死亡率，妊娠早期不宜使用本藥，妊娠中晚期用藥時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。拉米夫定可經(jīng)乳汁排泄，哺乳婦女用藥期間應(yīng)停止哺乳。阿德福韋酯：美國(guó)FDA-C級(jí)藥物，如考慮臨床應(yīng)用應(yīng)權(quán)衡利弊。恩替卡韋：美國(guó)FDA-C級(jí)，有致畸性或胚胎毒性，可泌入乳汁。替比夫定：美國(guó)FDA-B級(jí)藥物，無(wú)動(dòng)物致畸性及對(duì)胚胎和胎仔發(fā)育不良作用，可通過(guò)胎盤(pán)。尚無(wú)對(duì)妊娠婦女的對(duì)照研究，但可在利益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮妊娠期間使用。其可通過(guò)乳汁分泌，哺乳婦女用藥時(shí)應(yīng)停止哺乳。替諾福韋酯：美國(guó)FDA-B級(jí)藥物，但尚未在我國(guó)批準(zhǔn)治療慢性乙型肝炎。由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到的藥物對(duì)胚胎和胎仔的毒性作用，不一定提示人類(lèi)有相同結(jié)果，因此如果臨床認(rèn)為藥物對(duì)于孕婦和胎兒的潛在利益大于風(fēng)險(xiǎn)，則可以考慮在孕婦中使用。美國(guó)NIH以及國(guó)際上一些學(xué)會(huì)更新的指南提出，核苷（酸）類(lèi)似物治療的育齡婦女發(fā)生妊娠時(shí)可以繼續(xù)使用或改用拉米夫定或替比夫定治療。這為臨床探索和解決核苷（酸）類(lèi)似物的妊娠安全性問(wèn)題提供了機(jī)遇和有效途徑。2. 核苷（酸）類(lèi)似物治療過(guò)程中發(fā)生妊娠的問(wèn)題核苷（酸）類(lèi)似物長(zhǎng)期治療的臨床實(shí)踐中，育齡患者或配偶在治療期間發(fā)生妊娠并不少見(jiàn)，主要見(jiàn)于未采取嚴(yán)格避孕措施而意外發(fā)生。其中包括接受治療的男性患者的配偶受孕或接受治療的女性患者妊娠。這種情況下孕婦和嬰兒的安全性如何以及應(yīng)如何處理是臨床迫切需要解決的問(wèn)題。由于現(xiàn)有研究所限，在對(duì)CHB患者接受核苷（酸）類(lèi)似物期間，仍應(yīng)告誡患者或其配偶采用可靠的避孕措施。對(duì)意外妊娠患者，應(yīng)當(dāng)明確告知潛在風(fēng)險(xiǎn)，由患者決定繼續(xù)或終止妊娠。由于終止核苷（酸）類(lèi)似物治療可能出現(xiàn)病毒反跳，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，甚至病情加重，而且不能排除用藥期間已經(jīng)發(fā)生損害胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦終止抗病毒藥物治療。目前，對(duì)于意外妊娠患者的抗病毒治療的處理意見(jiàn)基本一致：對(duì)于堅(jiān)持要繼續(xù)妊娠的孕婦患者，可以考慮在加強(qiáng)觀察基礎(chǔ)上繼續(xù)拉米夫定或替比夫定治療或由正在使用的其他核苷（酸）類(lèi)似物改用拉米夫定或替比夫定治療；對(duì)于干擾素治療期間意外妊娠的患者也可改用拉米夫定或替比夫定治療。對(duì)于男性患者使用拉米夫定或替比夫定期間配偶受孕時(shí)，如配偶雙方愿意可選擇繼續(xù)妊娠；對(duì)于拉米夫定或替比夫定治療患者，未達(dá)治療終點(diǎn)卻又期望近期生育的患者可考慮在患者繼續(xù)治療時(shí)選擇是否妊娠。選擇妊娠的患者分娩后仍應(yīng)繼續(xù)治療，直至達(dá)到治療終點(diǎn)后才能考慮停藥觀察。3.妊娠期間肝炎發(fā)作時(shí)核苷（酸）類(lèi)似物治療的問(wèn)題育齡女性HBV感染或CHB患者妊娠期間出現(xiàn)肝炎發(fā)作，臨床并不少見(jiàn)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行及時(shí)有效的治療，其中抗病毒是重要治療方法。過(guò)去在臨床處理時(shí)僅采用護(hù)肝和對(duì)癥治療，由于不能有效抑制病毒，有的患者反復(fù)出現(xiàn)肝炎活動(dòng)，嚴(yán)重者甚至發(fā)生肝功能失代償，特別是在妊娠晚期。肝炎反復(fù)發(fā)作對(duì)孕婦自身和胎兒的安全均構(gòu)成威脅。因此，實(shí)施包括抗病毒在內(nèi)的治療非常重要?？共《局委煹乃幬镞x擇與患者是否繼續(xù)妊娠有關(guān)。對(duì)于堅(jiān)持繼續(xù)妊娠的患者，不應(yīng)推薦干擾素治療。由于干擾素的抗增殖作用，可能影響胚胎發(fā)育，妊娠期間禁忌使用。在權(quán)衡利弊和患者知情同意情況下，可以考慮選擇安全性較高的核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療。有限的證據(jù)表明，拉米夫定在妊娠期間，特別是在妊娠后期使用對(duì)胎兒是安全的。對(duì)于妊娠3個(gè)月以后的患者，可以推薦拉米夫定治療。由于替比夫定屬于妊娠安全性B級(jí)藥物，妊娠婦女使用替比夫定治療也可能是安全有效的。阿德福韋酯和恩替卡韋屬于妊娠C級(jí)藥物，可能對(duì)人類(lèi)妊娠或胎兒存有風(fēng)險(xiǎn)，不推薦初治的妊娠患者使用。使用拉米夫定或替比夫定治療的患者分娩后應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療，直至達(dá)到治療終點(diǎn)后才能停藥觀察。4．使用核苷（酸）類(lèi)似物阻斷母嬰HBV傳播的問(wèn)題母嬰HBV垂直傳播是高流行地區(qū)HBV傳播的主要方式，目前推薦的阻斷母嬰傳播方法是在嬰兒出生后盡早注射乙型肝炎疫苗或聯(lián)合使用乙型肝炎免疫球蛋白。但有報(bào)道，HBsAg陽(yáng)性且高病毒載量的孕婦的新生兒盡管經(jīng)常規(guī)方法預(yù)防發(fā)生垂直傳播者仍有26%~36%。其中發(fā)生母嬰垂直者主要是e抗原陽(yáng)性的高病毒載量的母親。是否可以考慮結(jié)合其他安全有效的方法來(lái)減少這部分人群的母嬰傳播率，如在妊娠晚期使用核苷類(lèi)似物降低病毒載量等方法，是近年關(guān)注的熱點(diǎn)。通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外的一些研究，有理由考慮是否應(yīng)當(dāng)對(duì)于HBsAg和HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA>6 log拷貝/ml、ALT正常的孕婦在知情同意情況下使用拉米夫定或替比夫定，以減少母嬰垂直傳播。最近在臺(tái)北召開(kāi)的2012APASL會(huì)議更新了慢性乙型肝炎治療指南[點(diǎn)擊下載指南全文]，其中推薦對(duì)HBV DNA>2×10^6 IU/mL的孕婦在妊娠晚期可使用替比夫定(II A)，以減少母嬰垂直傳播，也可選用替諾福韋(III A)。推薦意見(jiàn)中未詳細(xì)說(shuō)明停藥時(shí)間，以及停藥指征，也未詳細(xì)評(píng)估長(zhǎng)期安全性。目前一般認(rèn)為在妊娠最后3個(gè)月用藥，分娩后3個(gè)月停藥觀察。但是如果患者HBV DNA已經(jīng)在檢測(cè)水平以下，則應(yīng)繼續(xù)用藥，直至達(dá)到公認(rèn)的停藥指征。有幾個(gè)問(wèn)題需提請(qǐng)臨床關(guān)注，一是減少垂直傳播的對(duì)象是ALT正常的免疫耐受者，常規(guī)劑量的核苷（酸）類(lèi)似物治療3個(gè)月左右并不一定都能抑制病毒到檢出水平以下，因此并不一定能完全阻斷垂直傳播；二是對(duì)分娩后停藥的患者應(yīng)密切觀察，以便及時(shí)對(duì)出現(xiàn)ALT明顯升高的患者實(shí)施再治療，避免停藥后可能出現(xiàn)病毒反跳導(dǎo)致肝炎嚴(yán)重發(fā)作；三是如果分娩后3個(gè)月患者HBV DNA在檢出范圍以下，甚至HBeAg已經(jīng)消失，則可以考慮繼續(xù)治療，直至達(dá)到治療終點(diǎn)。5. 核苷（酸）類(lèi)似物和妊娠安全性的臨床處理問(wèn)題核苷（酸）類(lèi)似物通過(guò)影響蛋白質(zhì)合成代謝，抑制病毒復(fù)制，可能對(duì)妊娠患者和胎兒發(fā)育有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。只有在權(quán)衡利弊之后，當(dāng)利益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可考慮使用。一般來(lái)說(shuō)，在使用核苷（酸）類(lèi)似物時(shí)，妊娠早期的風(fēng)險(xiǎn)大于妊娠中晚期；肝炎發(fā)作時(shí)治療利益大于單純預(yù)防母嬰傳播；妊娠B級(jí)藥物的安全性可能大于妊娠C級(jí)藥物。目前，需要臨床處理的常見(jiàn)妊娠安全性問(wèn)題可歸納為以下幾種情況：(1) 妊娠后治療：對(duì)于ALT/AST正?；蜉p微升高、HBV DNA高復(fù)制、期望近期生育的女性育齡患者，應(yīng)鼓勵(lì)患者先妊娠，以后再考慮抗病毒治療問(wèn)題。因?yàn)檫@類(lèi)患者暫無(wú)抗病毒治療指征或指征不明確，難以取得滿(mǎn)意療效，更難以達(dá)到治療終點(diǎn)。長(zhǎng)期治療可能存在藥物對(duì)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)難以滿(mǎn)足患者近期生育的需求。而患者病情基本處于穩(wěn)定階段，暫時(shí)不用藥也不一定會(huì)影響下一步治療。當(dāng)然，在患者妊娠期間應(yīng)密切觀察，一旦出現(xiàn)肝炎發(fā)作，ALT/AST明顯升高，特別是在妊娠3個(gè)月后應(yīng)實(shí)施抗病毒治療。這是把風(fēng)險(xiǎn)降低到最小，利益放到最大的考慮。(2) 治療后妊娠：對(duì)于ALT/AST明顯升高、HBV DNA活躍復(fù)制、期望近期生育的女性育齡患者，應(yīng)建議患者先接受抗病毒治療問(wèn)題，再考慮生育。這類(lèi)患者有抗病毒治療指征，不治療病情可能進(jìn)一步活動(dòng)、發(fā)展，同時(shí)也必然影響妊娠的安全性。當(dāng)然，抗病毒治療時(shí)應(yīng)盡量選擇療程短而確定、達(dá)到停藥指征可能性較大的藥物。達(dá)到停藥指征并停藥觀察3-6個(gè)月后可考慮妊娠。如果治療過(guò)程中病情穩(wěn)定，但不能達(dá)到停藥指征，則可在患者知情同意的情況下繼續(xù)或改用拉米夫定或替比夫定治療，同時(shí)可以讓患者選擇是否妊娠。(3) 妊娠期間治療：對(duì)于已經(jīng)接受抗病毒治療，病情穩(wěn)定，但未達(dá)到治療終點(diǎn)并在繼續(xù)治療的患者，如期望近期生育，可在與患者充分溝通和知情同意情況下，繼續(xù)或改用拉米夫定或替比夫定治療，同時(shí)讓患者選擇是否妊娠?；颊呷焉锲陂g應(yīng)密切觀察，分娩后繼續(xù)治療，直到達(dá)到停藥指征。(4) 妊娠后期治療：主要目的是減少母嬰垂直傳播，治療前應(yīng)與患者充分溝通，取得知情同意。適用對(duì)象主要是ALT/AST正常的免疫耐受患者，HBeAg陽(yáng)性和HBV DNA>7 log 拷貝/ml的未經(jīng)抗病毒治療的妊娠患者，藥物選擇是拉米夫定或替比夫定，也可選擇替諾福韋。治療時(shí)間一般是在妊娠末3個(gè)月至分娩后3個(gè)月。對(duì)少數(shù)病毒抑制，甚至已發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者可不停藥，直至治療終點(diǎn)。
