肝病科Ⅰ（二病區(qū)）

最近某著名肝病專家分享了一個臨床病例，令人感觸很深。一個70多歲的乙肝小三陽患者一直在該專家處按時復查十多年，病毒持續(xù)陰性，肝功能持續(xù)正常，只是乙肝表面抗原定量波動在4000~~5000IU之間，彩超提示肝臟未見明顯異常、脾臟未見腫大。持續(xù)隨訪十多年，明確診斷屬于非活動性乙肝表面抗原攜帶狀態(tài)，所以沒有給予任何治療，只是建議每4~~6個月定期復查。老先生3年前因為膽囊結石劇痛入院，做了腹腔鏡手術切除膽囊，手術中發(fā)現肝臟已經有很多大大小小的結節(jié)了，已經是肝硬化了。手術后給予口服抗病毒藥物，后又聯合干擾素治療兩次，半年前例行體檢發(fā)現甲胎蛋白升高至39，進一步磁共振增強掃描提示肝臟右葉0.8厘米占位，馬上聯系肝膽外科醫(yī)生手術切除肝臟占位，病理提示原發(fā)性肝細胞癌、中分化。該肝病專家在最后總結時，明確指出兩點：1、該患者長達十多年沒有查到HBVDNA陽性，不代表乙肝病毒不復制，不代表沒有肝病進展；2、彩超沒有提示肝硬化，沒有提示脾臟腫大趨勢，不能排除沒有肝硬化?？偠灾@個患者如果能夠盡早接受抗病毒治療，或許可以避免肝癌的發(fā)生。結合這個病例，談談我的體會，供大家參考。先從我親自診治的兩個患者說起。病例1、患者，男性，今年47歲。發(fā)現慢性乙肝病毒感染30多年，28歲時曾經有過肝炎嚴重發(fā)作，當時還出現了腹水，經過治療后很快恢復，腹水消退后一年，在當地縣醫(yī)院醫(yī)生指導下使用過四個月的干擾素治療。此后經人介紹長期到上饒市第二人民醫(yī)院綜合門診部隨訪。2012年10月相關檢查結果如下：谷丙轉氨酶ALT56，谷草轉氨酶AST40，甲胎蛋白4.65，血常規(guī)正常，乙肝表面抗原定量3000左右，HBVDNA定量＜100IU/ml,彩超提示肝硬化。以后每3~~4個月復查，HBVDNA定量始終是＜100IU/ml，所以一直沒有給予抗病毒治療。2015年4月做了一次高靈敏HBVDNA定量檢測，當時收費600元，比較貴，結果為＜20IU/ml，建議繼續(xù)定期復查。2016年3月復查發(fā)現HBVDNA定量升高至2.456E+03拷貝/ml,翌日到其他實驗室復查結果為3.174E+04拷貝/ml，從此開始規(guī)范抗病毒治療。一個月后復查HBVDNA＜100拷貝/ml，但是谷丙轉氨酶仍然長期波動在30~~70之間，考慮是合并了脂肪性肝炎，經過嚴格管理晚餐、改善飲食結構、增加運動量，其轉氨酶慢慢下降至30以下。目前堅持每天服用抗病毒藥物，每3~~4個月做肝癌篩查，自我感覺良好。該患者2012年至2016年期間，每3—4個月定期復查HBVDNA定量，病毒量均＜100拷貝/ml，還花費600元用高靈敏試劑做檢查，仍然是＜20IU/ml，這種情況真的沒有病毒復制嗎？不是的！病毒仍然在隱匿復制，病毒仍然在波動復制，病毒仍然在持續(xù)復制，肝炎仍然在持續(xù)緩慢進展！所謂的非活動性乙肝表面抗原攜帶狀態(tài)的患者中，估計存在相當數量的患者其乙肝病毒持續(xù)性、波動性、隱匿性在復制，這是造成肝炎進展成肝硬化、肝癌的重要危險因素。既往有過肝炎明顯發(fā)病、既往用過干擾素、合并脂肪性肝炎的HBeAg陰性慢性乙肝患者（小三陽或者小二陽）中，尤其容易出現這種現象。病例二、患者，女性，今年45歲，發(fā)現乙肝小三陽20多年，沒有肝硬化、肝癌家族史。每半年定期復查，肝功能持續(xù)正常，HBVDNA定量持續(xù)低于檢測下限，彩超提示肝臟、膽囊、胰腺、脾臟等未見明顯異常。最近幾年發(fā)現膽囊結石，患者咨詢相關醫(yī)生后，在沒有任何癥狀的情況下，做了膽囊切除手術，發(fā)現存在肝硬化跡象，術后的肝臟病理報告提示“結節(jié)狀肝硬化”。患者經人介紹找我診治，情緒很崩潰：“我最近20年，每半年定期復查，都是好的，怎么就肝硬化了？怎么就肝硬化了？會誤診嗎？”我告訴她：“手術中肉眼直接觀察存在肝硬化跡象，手術后肝臟病理報告提示肝硬化，可以確診肝硬化，不可能誤診！”我安慰她：“經過規(guī)范抗病毒、抗纖維化治療，乙肝相關的肝硬化大部分是有希望逆轉的。”她繼續(xù)問：“我的病毒一直是陰性的，沒有病毒復制也要抗病毒治療嗎？”我建議她多查幾次再說。國產試劑檢測HBVDNA定量＜100拷貝/ml，高靈敏試劑檢測結果為＜20IU/ml，一個月后復查結果為4.310E+01IU/ml(Cobas)。我告訴該患者：“其實您這20多年的乙肝病毒一直處于低水平病毒復制狀態(tài)，肝臟這20多年也是在持續(xù)存在慢性炎癥的，不明顯而已，轉氨酶正常不等于沒有肝炎。輕微的炎癥、輕微的纖維化，日積月累20多年，最后發(fā)展成肝硬化，您覺得奇怪嗎？”彩超對于早期肝硬化的診斷是不靈敏的，我國著名乙肝專家駱抗先教授曾經說過：“彩超最重要的功用是篩查小肝癌，使能進一步做檢查確診。當前肝癌能早期診斷，早期手術根除，彩超定期復查功不可沒。因為肝硬化很隱蔽，特別使輕度的肝硬化，100位這樣的患者，肝臟穿刺只能查出80位；CT和磁共振只能查出40位；彩超能夠發(fā)現的早期肝硬化就更少了。此外，所謂的早期肝硬化，必須做肝臟穿刺才能發(fā)現。“所謂的彩超提示肝臟未見明顯異常，所謂的肝功能正常，所謂的HBVDNA定量陰性，有時候并不完全可靠，乙肝不簡單！江西省上饒市第二人民醫(yī)院綜合門診部王春喜

1998年拉米夫定獲批用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療，從此人類抗擊乙肝進入新時代。2005年恩替卡韋獲批上市，這是首個強效、低耐藥的口服抗乙肝藥物，至今（2022年）已經有17年了，造福了數以千萬的乙肝患者。既往沒有使用過抗病毒藥物的乙肝患者初次服用恩替卡韋，每日0.5毫克（1片）治療兩年的耐藥率不到1%，3年的耐藥率僅僅1.7%。隨著高靈敏檢測方法的普及，服用恩替卡韋后的低病毒血癥的問題越來越多地引起人們的關注。服用恩替卡韋一年以上，如果采用高靈敏試劑檢測病毒量仍然波動在10~~2000IU/ml之間，就要考慮存在低病毒血癥，發(fā)生概率大約20%左右，這與持續(xù)存在肝臟低水平炎癥、肝臟纖維化進展、肝細胞癌風險增加密切相關。相關臨床研究顯示，治療前較低的轉氨酶水平、高HBVDNA水平（＞2.0E+07IU/ml）、高HBsAg定量（＞20000IU/ml）和高HBeAg定量、治療12周、24周病毒量下降的幅度等等，都與低病毒血癥密切相關。其他如是否每天規(guī)律服藥、服藥前后兩小時內是否空腹等，都是影響因素。盡量采用高靈敏試劑檢測HBVDNA定量，是及時發(fā)現服用恩替卡韋后低病毒血癥的主要方法，同時要關注治療后乙肝表面抗原精確定量、HBeAg定量下降的情況。發(fā)現出現低病毒血癥，應該及時換用或者加用替諾福韋或丙酚替諾福韋，也可以考慮換用替諾福韋或者丙酚替諾福韋后再聯合干擾素治療。江西省上饒市第二人民醫(yī)院綜合門診部主治醫(yī)師王春喜

小劉今年32歲，發(fā)現乙肝小三陽十多年了，肝功能和甲胎蛋白持續(xù)正常（谷丙轉氨酶一般波動在15~~26之間），彩超和肝臟硬度值檢查也是正常，但是HBVDNA定量一直波動在2次方~~4次方IU之間。小劉不屬于免疫控制期的范圍（一般病毒持續(xù)＜2000IU），因為他的病毒量是波動的，有時候＜2000IU/ml，有時候＞2000IU/ml。小劉也不屬于再活動期（一般谷丙轉氨酶會持續(xù)或者反復升高），因為他的轉氨酶是持續(xù)正常的。乙肝小三陽患者，既不是免疫控制期，也不是再活動期，這就是所謂的“不確定期”。慢性乙肝病毒感染的自然史根據自然病程一般可以人為劃分為4個期，即免疫耐受期（慢性乙肝大三陽攜帶狀態(tài)）、免疫清除期（HBeAg陽性慢性乙型肝炎，即俗稱的大三陽肝炎）、免疫控制期（非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)）和再活動期（HBeAg陰性慢性乙型肝炎，即俗稱的小三陽或者小二陽肝炎）。有研究結果顯示，大約40%的慢性乙肝患者不能明確歸于上述4個期，稱之為“不確定期”慢性乙肝病毒感染者，具體定義為：沒有接受抗病毒治療的慢性乙肝病毒感染者觀察一年，其HBVDNA和谷丙轉氨酶（ALT）模式不同于傳統的4個慢性乙肝病毒感染分期。值得注意的是，所謂的“不確定期”慢性乙肝病毒感染者仍然有一部分可能發(fā)展成肝硬化或者肝癌，因此在最近發(fā)表的《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》中明確指出：對于隨訪1年以上，HBVDNA和ALT（谷丙轉氨酶）模式難以確定的未經治療的“不確定期”慢性乙型肝炎患者，建議抗病毒治療。小劉就是屬于比較典型的“不確定期”慢性乙型肝炎患者，應該積極接受規(guī)范的抗病毒治療，以最大限度降低肝硬化和肝癌的發(fā)生率。江西省上饒市第二人民醫(yī)院綜合門診部主治醫(yī)師王春喜