呼吸內(nèi)科

由于革蘭陰性菌耐藥嚴(yán)重，可選用的抗菌藥物有限，而感染的患者往往具有多種基礎(chǔ)疾病，因而治療困難，病死率高。世界衛(wèi)生組織近期也將碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌（CRE）、碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌（CRAB）和碳青霉烯類耐藥的銅綠假單胞菌（CRPA）列為最嚴(yán)重的耐藥細(xì)菌。因此，如何合理應(yīng)用抗菌藥物治療耐藥革蘭陰性菌感染顯得日益重要。提示本文涵蓋下呼吸道感染常見的耐藥革蘭陰性菌、早期診斷與正確區(qū)分定植和感染、經(jīng)驗性治療與目標(biāo)性治療、優(yōu)化抗菌藥物使用、非抗感染綜合治療措施等內(nèi)容，本文僅就優(yōu)化抗菌藥物使用進(jìn)行闡述。優(yōu)化抗菌藥物使用CARES、CARSS及CHINET數(shù)據(jù)顯示，對鮑曼不動桿菌而言，敏感度較高的抗菌藥物為多黏菌素B（97%～100%）和替加環(huán)素（85%～100%）。銅綠假單胞菌對多黏菌素、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、頭孢他啶、美羅培南及亞胺培南的敏感度均在70%以上。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類（82%～98%）、酶抑制劑復(fù)合制劑（80%～96%）及阿米卡星（90%～97%）的敏感度較高。嗜麥芽窄食單胞菌對米諾環(huán)素（81%～94%）、左氧氟沙星（76%～90%）、磺胺甲噁唑/甲氧芐啶（67%～92%）的敏感度高。對于這些高度耐藥的革蘭陰性菌，使用抗菌藥物時應(yīng)遵循以下策略。1. 根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇敏感的抗菌藥物：根由于XDR革蘭陰性菌對大多數(shù)抗菌藥物均不敏感，故需要選擇中介或雖然耐藥但仍有一定抑菌圈或最低抑菌濃度（MIC）較接近敏感（或中介）折點的抗菌藥物大劑量聯(lián)合治療。這就要求微生物實驗室不能僅提供細(xì)菌是否敏感的定性結(jié)果，而必須提供每一種檢測藥物的MIC值，以供臨床醫(yī)生選擇。對那些雖然耐藥但MIC值接近敏感折點的藥物，可通過增加劑量、聯(lián)合治療以發(fā)揮協(xié)同作用來解決耐藥的問題。2. 聯(lián)合用藥：聯(lián)XDR革蘭陰性菌感染時敏感的藥物非常有限，對重癥患者而言即使細(xì)菌藥敏試驗結(jié)果顯示為敏感，通常也需要早期聯(lián)合治療，這樣既可以提高治療的成功率，還可以防止新的耐藥性（如異質(zhì)性耐藥）產(chǎn)生。聯(lián)合的原則是采用兩種作用機制不同且對不同病原菌可能有協(xié)同作用的藥物，其中至少有一種應(yīng)是對致病菌敏感的藥物。3. 根據(jù)藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）原理設(shè)定給藥方案：根對XDR革蘭陰性菌應(yīng)充分根據(jù)抗菌藥物的PK/PD原理，通過增加給藥劑量（特別是濃度依賴性藥物）、分次給藥（特別是時間依賴性藥物），延長某些抗菌藥物的滴注時間或持續(xù)靜脈滴注，以充分達(dá)到有效治療濃度和（或）更大的T>MIC比例（通常需要>4×MIC）。4. 充分的劑量和療程：在肝腎功能異常者、老年人、各種高新救治技術(shù)應(yīng)用（如持續(xù)腎臟替代治療）時，抗菌藥物的劑量應(yīng)適當(dāng)進(jìn)行調(diào)整。臨床醫(yī)生容易注意患者的器官功能不全，往往是降低劑量，但有可能導(dǎo)致治療不足而降低療效。在急性感染期，許多器官功能，特別是心血管功能可能處于高動力狀態(tài)，腎功能有可能處于高排泄?fàn)顟B(tài)，加上嚴(yán)重水腫、分布容積大以及低蛋白血癥等，反而有可能導(dǎo)致有效血藥濃度的不足而影響治療效果。因此，必須對患者進(jìn)行全面的分析，必要時應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以便更精準(zhǔn)地應(yīng)用抗菌藥物。5. 霧化吸入抗菌藥物：霧由MDR革蘭陰性菌所致的下呼吸道感染，在全身應(yīng)用抗菌治療的基礎(chǔ)上可同時給予吸入性抗菌藥物治療，但吸入的藥物僅限于選用那些系統(tǒng)給藥時，肺部炎癥部位的藥物濃度不足以達(dá)到有效濃度的抗菌藥物，并應(yīng)判斷該藥物對此次致病菌的敏感度。常用的吸入性抗菌藥物主要為黏膜不吸收的氨基糖苷類（包括妥布霉素、慶大霉素和阿米卡星）和多黏菌素類（包括多黏菌素E和B，前者臨床研究證據(jù)更豐富）。研究結(jié)果顯示，對于MDR菌引起的HAP和VAP，靜脈滴注聯(lián)合吸入多黏菌素比單用靜脈給藥的臨床有效率和微生物清除率高、病死率降低、機械通氣時間縮短，而腎毒性相仿。吸入性抗菌藥物的劑量和最佳給藥方式尚無定論，應(yīng)根據(jù)具體藥物確定。霧化吸入過程中需監(jiān)測有無氣道痙攣、血氧飽和度及患者的精神狀態(tài)等。吸入性抗菌藥物的局部不良反應(yīng)主要為咳嗽、喘息、咯血和呼吸困難，全身不良反應(yīng)主要是氨基糖苷類和多黏菌素可能損害腎功能，特別是已有腎功能不全者。6. 研發(fā)新藥：研發(fā)關(guān)鍵是探索解決碳青霉烯類耐藥的問題，目前主要依靠開發(fā)新型碳青霉烯酶抑制劑，如已經(jīng)問世的絲氨酸碳青霉烯酶抑制劑阿維巴坦，目前上市的有頭孢他啶/阿維巴坦。其他正在開發(fā)的有亞胺培南西司他丁鈉/relebactam等，期望能為臨床提供新的抗菌藥物。本文來源：施毅.中華結(jié)核和呼吸雜志, 2017,40（08）: 568-570.