心血管內科

胺碘酮抗心律失常治療指南(2008） 心血管病學分會 中國生物醫(yī)學工程學會心律分會 胺碘酮抗心律失常治療應用指南工作組 胺碘酮（amiodarone）是目前最常用的抗心律失常藥物之一，自2004年制定《胺碘酮抗心律失常治療應用指南》以來，又有不少新的相關指南和新的循證依據公布，且國內應用經驗也日益豐富，這此必須對原指南加以修訂，以便與當前的共識相一致。藥理與電生理作用機制 胺碘酮是以Ⅲ類藥作用為主的心臟離子多通道阻滯劑，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用。包括：（1）輕度阻斷鈉通道（Ⅰ類作用），與靜息態(tài)和失活態(tài)鈉通道親和力較大，與激活態(tài)鈉通道親和力小，使其從失活態(tài)恢復顯著延長，通道開放概率減少，表現電壓和使用依賴阻滯（在較小負向鉗制電壓、較快除極頻率時阻滯作用加強）[2]，但沒有Ⅰ類抗心律失常藥物的促心律失常作用。（2）阻斷鉀通道（Ⅲ類作用）。胺碘酮可同時抑制慢、快成分的延遲整流鉀電流（IKs、IKr），特別是開放狀態(tài)的IKs。此外，胺碘酮還可阻滯超快激活的延遲整流鉀電流（IKur）和內向整流鉀電流（IKl）。（3）阻滯L型鈣通道（Ⅳ類作用），抑制早期后除極和延遲后除極。（4）非競爭性阻斷α和β受體，擴張冠狀動脈，增加其血流量，減少心肌耗氧，擴張外周動脈，降低外周阻力。胺碘酮有類似β受體阻滯劑的抗心律失常作用（Ⅱ類作用），但作用較弱，因此可與β受體阻滯劑合用。就整體電生理而言，胺碘酮延長動作電位時程，但基本不誘發(fā)尖端扭轉型室性心動過速（室速）。這是因為胺碘酮雖可延長心房和心室的動作電位時程，但不誘發(fā)后除極電位，不增加復極離散。胺碘酮阻滯肥厚心肌細胞INa、IKs的敏感性大于正常心肌細胞，阻滯ICa-L、Ito、IKl的敏感性又低于正常心肌細胞。胺碘酮對電重構的肥厚心肌細胞急性電生理反應有利于其在抗心律失常中的應用[3]。靜脈注射胺碘酮顯示，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類的藥理作用較快，Ⅲ類藥理起效時間較長。 胺碘酮的電生理作用主要表現在抑制竇房結和房室交界區(qū)的自律性，減慢心房。房室結和房室旁路傳導，延長心房肌、心室肌的動作電位時程和有效不應期，延長旁路前向和逆向有效不應期。因此它有廣泛的抗心律失常作用，可抗心房顫動（房顫）和心室顫動（室顫），可治療房性心動過速（房速）和室速，也可治療房室結折返性心動過速和房室折返性心動過速等。盡管胺碘酮延長QT/QTc間期，但尖端扭轉型室速不常見（發(fā)生率＜1%）[4-5]。胺碘酮的多種電生理作用使其成為一廣譜抗心律失常藥。 胺碘酮藥代動力學復雜?？诜锢枚绕骄鶠?0%（變化范圍22%～86%），血藥濃度和劑量呈線性相關。胺碘酮具有高度脂溶性，廣泛分布于肝、肺、脂肪、皮膚及其他組織，分布容積大（可達60L/kg）[6]；主要通過肝臟細胞色素P450系統(tǒng)代謝，經糞便排泄；幾乎不經腎臟清除（尿排泄＜1%），故可用于腎功能減退的患者且無需調整劑量。胺碘酮口服起效及清除均慢，口服需數天至數周起效。靜脈注射后由于胺碘酮從血漿再分布于組織中，血漿中藥物濃度下降較快。胺碘酮清除半衰期長，長期用藥在停藥后3～10d血濃度降低至初始濃度的50%。之后隨著組織儲存藥物的排出進入較長的終末半衰期，可持續(xù)13～142d[6]。胺碘酮主要代謝產物去乙基胺碘酮亦具有藥理活性，且比胺碘酮的清除半衰期更長。胺碘酮和去乙基胺碘酮的血藥濃度與治療有效性和副作用之間沒有相關性[5]。臨床應用一、在房顫和心房撲動（房撲）中的應用 房顫是最常見的心律失常，而且患病率隨著年齡增長。中國房顫患者在年齡分布、病因及相關因素、房顫類型、腦卒中危險因素等流行病學特點與國外報道相似[7-8]。房顫雖不即刻導致生命危險，但可造成程度不同的癥狀及血流動力學障礙，尤其伴有明顯器質性心臟病時可能使心臟功能惡化，出現低血壓、休克或心力衰竭（心衰）加重。在有危險因素的患者中易發(fā)生血栓栓塞。房顫根據發(fā)作情況分為初發(fā)性、陣發(fā)性、持續(xù)性及永久性。 房顫的藥物處理策略為：（1）將房顫轉復并維持竇性節(jié)律（節(jié)律控制）；（2）不轉復房顫，控制心室率（室率控制）。近年來非藥物治療房顫不斷取得進展，但藥物仍是多數房顫患者的主要治療措施。雖然四類抗心律失常藥對房顫都能起到不同的治療作用，但以胺碘酮循證醫(yī)學的資料最豐富。與其他藥物或安慰劑對比，胺碘酮對房顫的轉復、防止復發(fā)、維持竇性心律（竇律）的總體療效較其他藥物為好，且負性肌力作用和促心律失常作用少，故適用于多種臨床情況。多中心臨床試驗證明，在急性心肌缺血、急性心肌梗死或心功能不全時，當其他抗心律失常藥屬于禁忌時，推薦應用胺碘酮，故此成為重癥情況合并房顫時的首選藥物[9]。 1．用于轉復房顫：已經有多項臨床研究證實，胺碘酮可轉復新近發(fā)生的房顫，其轉復作用優(yōu)于安慰劑[7,9-10]，房顫持續(xù)時間超過48h者益處更明顯[10]。但就即刻轉復房顫的作用，胺碘酮并不優(yōu)于多非利特、氟卡尼或普羅帕酮[11-18]。因此房顫指南中將其作為轉復房顫的備選藥物（Ⅱa類推薦、證據水平A）[9]。需在短時間轉復房顫者，可選用靜脈胺碘酮。血流動力學穩(wěn)定、已超過48h的房顫，可選胺碘酮口服。房顫已超過7d以上者，藥物轉復成功率降低，此時胺碘酮常用作電復律的準備用藥，通常選靜脈或口服胺碘酮。如不能轉復，施行電復律，由此增加電復律成功機會，并減少電除顫次數，復律后又可減少房顫復發(fā)，維持穩(wěn)定竇律。胺碘酮配合電復律為房顫復律的Ⅱa類推薦、證據水平B。 2．用于房顫后維持竇律：目前胺碘酮是用于房顫轉復后維持竇律的最常用的藥物。由于臨床試驗中所選房顫的類型、年齡、心臟病等情況及病程不同，胺碘酮在房顫復律后維持竇律結果的可比性差。多項臨床試驗及薈萃分析顯示，胺碘酮在維持竇律方面優(yōu)于其他抗心律失常藥物[14,19-21]。國內研究亦顯示，胺碘酮維持竇律的1年有效率為67.5%～71.8%[22-23]。AFFIRM亞組研究[13]顯示，在維持竇律方面，胺碘酮明顯優(yōu)于索他洛爾和Ⅰ類抗心律失常藥物。雖然藥物引起的不良反應比較常見，但在中途停藥及促心律失常方面，胺碘酮少于Ⅰ類抗心律失常藥物。房顫復律后是否長期用胺碘酮維持竇律，取決于多種因素。房顫頻發(fā)者或不用藥物不能保持竇律者，需長期用胺碘酮。對于初發(fā)房顫，不論自發(fā)終止或復律終止，都不主張加用胺碘酮。由于胺碘酮的心外副作用多，長期應用應先進行效益－風險評估。胺碘酮不用于房顫的一級預防。鑒于AFFIRM研究發(fā)現，在特定的人群中，節(jié)律控制與室率控制在腦卒中、生活質量、死亡率方面差異無統(tǒng)計學意義，故在應用抗心律失常藥物維持竇律時一定要衡量效益－風險比[24]。胺碘酮主要用于有明顯器質性心臟病、有癥狀房顫患者的竇律維持。房顫指南建議用于明顯左室肥厚和慢性心衰患者。若是應用某個維持量仍有發(fā)作，可在短期內適當增加劑量（再負荷），以后給予新的維持量。用胺碘酮期間，如果房顫僅偶有發(fā)作，發(fā)作時頻率不快，且持續(xù)時間不長，不應視為失敗，可以繼續(xù)用原劑量維持。 3．用于控制房顫心室率：房顫不能轉復為竇律或無需轉復時，應該將心室率控制到合理范圍。在無禁忌證患者，急性期首選的藥物是靜脈β受體阻滯劑或鈣拮抗劑。伴有心功能降低的重癥患者，洋地黃制劑及胺碘酮可以作為首選。靜脈應用胺碘酮控制房顫心室率與地爾硫卓療效相當，低血壓發(fā)生率較少[25]。在其他藥物控制無效或有禁忌時，靜脈胺碘酮為Ⅱa類推薦。口服胺碘酮不適宜作為一線藥物用于慢性房顫的室率控制。如果β受體阻滯劑、鈣拮抗劑或地高辛（單獨或聯(lián)合應用）無效，房室結消融加起搏器也可選擇[9]。口服胺碘酮，雖然也可以降低快速房顫的心室率，但長期應用可能有一定副作用，因此在歐美及我國處理房顫的建議中，實際推薦類別僅為Ⅱa。 4．在預激綜合征伴房顫中的應用：小規(guī)模研究表明，靜脈胺碘酮對于預激伴房顫有效，但應注意靜脈用藥后也有心室率加快導致室顫的報道[26-28]。由于靜脈胺碘酮起效相對慢，所以作用有限。此時電復律應作為首選。胺碘酮的長半衰期可能會影響心律失常病情判斷和介入治療決策的選擇[29]。對于長期治療，胺碘酮適用于合并器質性心臟病且不宜行射頻消融或其他措施無效時[29]。血流動力學穩(wěn)定的經旁路前傳的房顫患者應用胺碘酮為Ⅱb類推薦[9]。 5．在慢性心衰伴房顫中的應用：胺碘酮不加重心衰并且有可能使其改善[30]，產生促心律失常作用較其他藥物小。慢性心衰抗心律失常生存研究亞組分析（CHF－STAT）評價了胺碘酮對慢性心衰患者房顫的作用，胺碘酮治療組房顫轉復較對照組更多見，房顫未轉復者心室率明顯減慢。接受胺碘酮治療轉復為竇律組的生存改善?；€為竇律者應用胺碘酮可減少新發(fā)房顫的出現[31]。慢性心衰伴有癥狀性房顫，可考慮應用胺碘酮行節(jié)律控制，但屬二線治療，僅用于其他治療不成功的病例，對于重癥患者可靜脈給藥[32]。慢性心衰合并無癥狀的房顫，衡量效益－風險比，應選擇控制心室率的策略。 6．在急性心肌梗死伴房顫中的應用：房顫可并發(fā)于急性心肌梗死，心室率多較快。原有房顫者發(fā)生急性心肌梗死，因交感興奮和心功能不全也使心室率加快。二者室率控制都是基本治療。此時心肌對洋地黃較敏感，應慎用洋地黃控制心室率，僅作為Ⅱa類推薦，而此時靜脈應用胺碘酮減慢心室率為Ⅰ類推薦[33]。 7．與β受體阻滯劑聯(lián)合在房顫中的應用：胺碘酮與β受體阻滯劑合用，心臟性死亡、心律失常及猝死的相對危險均可能較單用其一者低。用藥后心率減慢程度不因合用β受體阻滯劑而更明顯，但應監(jiān)測心率變化。已有其他指征使用β受體阻滯劑的患者，發(fā)生房顫需要加用胺碘酮，一般無需停用β受體阻滯劑。 8．與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)合在房顫中的應用：臨床試驗發(fā)現，胺碘酮與血管緊張素受體拮抗劑厄貝沙坦合用，可使維持竇律者明顯增多，房顫未復發(fā)者的生存率明顯高于復發(fā)者[34]。其他血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑也應有類似的效應。 9．在房撲中的應用：房撲和房顫常合并存在，典型（Ⅰ型）房撲是大折返性房性心律失常，心房率為250～350次/min，常呈2：1房室傳導。房撲心室率較難控制，通常需要較高的藥物劑量，甚至兩種或多種房室結阻滯劑聯(lián)用。幾項研究已經證實胺碘酮對于房撲患者維持竇律的有效性和安全性，但治療的病例有限[35-36]。治療Ⅰ型房撲，射頻消融優(yōu)于胺碘酮和其他抗心律失常藥物[37-38]。二、在其他快速室上性心律失常中的應用 幾項小規(guī)模的臨床研究提示，胺碘酮可終止多源性房速[39]。成人及兒童中已證實，胺碘酮可終止加速性交界區(qū)自主心律[40-41]。也可終止慢性持續(xù)性房速，并減少由此產生心動過速性心肌病的可能。胺碘酮終止房室結折返性心動過速和房室折返性心動過速有效[42]，但應選擇療效更快或毒性作用小的藥物。長期治療盡管有效，但難以控制復發(fā)，應選擇導管消融進行根治[43]。三、在快速室性心律失常的應用（一）用于快速室性心律失常的急性期治療 1．胺碘酮在血流動力學穩(wěn)定的單形性室速、不伴QT間期延長的多形性室速和未能明確診斷的寬QRS心動過速治療中應作為首選[44]。在合并嚴重心功能受損或缺血的患者，胺碘酮優(yōu)于其他抗心律失常藥，療效較好，促心律失常作用低。雖然有報道，胺碘酮可以使持續(xù)性室速終止，但室速持續(xù)時間過長或血流動力學不可耐受時，應進行電復律。本藥的主要功效是預防復發(fā)，這種作用可能需要數小時甚至數日才能達到[45]。當口服胺碘酮劑量過低而導致室性心律失常復發(fā)時，若病情緊急者，可行靜脈再負荷。再負荷后的靜脈維持用法與初始用法基本相同?？梢砸恢庇玫叫穆墒С？刂撇㈤_始新的口服維持量。 2．在心臟驟停中的應用：在電復律及注射腎上腺素無效的院外發(fā)生的心臟驟?；颊咧校返馔驯蛔C明可以改善電除顫效果，從而改善心肺復蘇患者的入院存活率[46]。胺碘酮的此種作用優(yōu)于利多卡因[47]。但現在還沒有改善出院存活率的證據。在無脈性室速或室顫造成心臟驟停時，經常規(guī)心肺復蘇、應用腎上腺素和電復律無效的患者，在堅持進行心肺復蘇的前提下應首選靜脈注射胺碘酮，然后再次電復律。 3．在“電風暴”中的應用：“電風暴”指持續(xù)室速或室顫、24h內發(fā)作≥2次，通常需要電轉復[48]。這種頑固的心律失常不但危及患者的生命，而且可使已置入的起搏除顫器（ICD）頻繁工作，造成電源快速耗竭和患者的痛苦。小規(guī)模非隨機研究證實，胺碘酮對于其他藥物治療無效的反復發(fā)作的持續(xù)性室性心律失常有效[48-49]。對心肌梗死后患者的電風暴，在應用交感神經阻滯劑之后使用胺碘酮比使用其他抗心律失常藥物更能降低短期病死率[50]。盡管研究病例有限，但胺碘酮合用β受體阻滯劑被認為是治療電風暴最有效的方法。（二）在缺血性及非缺血性心臟病心臟性猝死一級預防中的應用 對有器質性心臟病同時伴有頻發(fā)室性早搏（室早）和短陣室速的患者，特別是復雜室早伴有心功能不全者是發(fā)生猝死的高危人群。薈萃分析顯示，胺碘酮可使總病死率明顯下降[51]，但臨床試驗（如CAMIAT[52]和EMIAT[53]）沒有證實胺碘酮能夠減少這類患者的總病死率，但可明顯減少心律失常死亡。心肌梗死后心功能正常的患者應用胺碘酮作用非常有限。但有研究顯示，β受體阻滯劑能降低猝死及心肌梗死后總病死率[54]，故預防用藥首選β受體阻滯劑[55]。在缺血性心臟病猝死一級預防幾項前瞻性臨床研究中（MADITⅠ[56]、MUSTT[57]、MADITⅡ[58]、SCD-HeFT[59]），比較了ICD與抗心律失常藥物的應用。在非缺血性心肌病猝死一級預防中也進行了幾項研究（CAT[60]、AMIOVIRT[61]等）。以上研究均證實，在降低總死亡率方面，ICD明確優(yōu)于抗心律失常藥物。發(fā)生于器質性心臟病患者的非持續(xù)性室速，如果患者有明顯左心功能不全或電生理檢查誘發(fā)出伴有血流動力學障礙的持續(xù)性室速或室顫，應該首選ICD。沒有條件置入ICD者用藥物治療，首選胺碘酮。如果電生理檢查不能誘發(fā)持續(xù)性室速，治療主要針對病因和誘因。在此基礎上，應用β受體阻滯劑有助于改善癥狀和預后。對于上述治療措施效果不佳且室速發(fā)作頻繁、癥狀明顯者可用胺碘酮預防或減少發(fā)作。（三）在心臟性猝死二級預防中的應用在一項早期的臨床試驗中，心臟驟停幸存者經驗性應用胺碘酮與電生理試驗指導的傳統(tǒng)抗心律失常藥物減少室性心律失常的復發(fā)，改善院外發(fā)生心臟驟停后存活患者的長期生存[62]。但后來進行的AVID研究顯示，ICD較其他抗心律失常藥物顯著降低總死亡率。對于已經有惡性室性心律失常（無脈性室速、室顫）病史的患者，目前已明確心臟性猝死的二級預防應該首選ICD。在無條件或無法置入ICD的患者應該使用胺碘酮。單用胺碘酮無效或療效不滿意者可以合用β受體阻滯劑。即使不能完全控制心律失常的發(fā)作，但胺碘酮有可能使室速的頻率明顯減慢，變?yōu)檠鲃恿W可以耐受的室速。（四）作為ICD的輔助治療 置入ICD的患者通常伴有器質性心臟病，頻繁的心律失常發(fā)作會導致ICD反復放電，應該輔以藥物控制。有指征有條件的患者也可考慮導管射頻消融。Ⅰ類抗心律失常藥物相對禁忌，胺碘酮和索他洛爾較常用。胺碘酮加β受體阻滯劑較索他洛爾或β受體阻滯劑單獨應用減少ICD放電更有效[63]。關于胺碘酮對ICD除顫閾值的作用，見“藥物不良反應”節(jié)。四、在急性冠狀動脈綜合征和心衰中的應用急性冠狀動脈綜合征時，由于缺血性心電不穩(wěn)定可出現室早、室速、室顫或加速性室性自搏心律，也可出現各種室上性心律失常，胺碘酮是基本的選擇[64]。心衰時由于交感張力上升，腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)活動增加，導致心電活動不穩(wěn)定，因此發(fā)生房顫、室速或室顫的概率上升。如有心律失常發(fā)作，胺碘酮也是首選的藥物，其安全性高于其他抗心律失常藥物。但要注意胺碘酮與某些抗心衰的藥物合用，尤其與利尿劑、洋地黃聯(lián)合應用，有可能表現出促心律失常作用，甚至發(fā)生尖端扭轉型室速。因此在心衰中應用胺碘酮要嚴觀察、勤隨訪，尤應避免發(fā)生低鉀血癥。五、在心臟圍手術期的應用 心臟手術（尤其是冠狀動脈旁路術）后，房顫發(fā)生率達20%～50%，多發(fā)生于術后2～3d。近年有臨床試驗在手術前后用胺碘酮可減少房顫或房撲、快速室性心律失常、腦卒中的發(fā)生，并減少住院天數[65-66]。大規(guī)模隨機對照臨床試驗發(fā)現，胺碘酮明顯降低術后快速房性心律失常[67]。由于短期服用毒副反應較小，術后房顫患者在接受β受體阻滯劑治療基礎上保留胺碘酮是合理的。若無長期使用的指征，為減少胺碘酮的不良反應，在術后6～12周應停用胺碘酮。使用方法與劑量的建議 由于胺碘酮的藥效學、電藥理學及藥代動力學有諸多復雜的特征，針對不同的心律失常，其用藥途徑、方法和劑量均有不同的要求。 國內外都沒有明確地統(tǒng)一過胺碘酮的使用劑量，這是因為該藥的個體反應差異很大。年齡（老年用量小）、性別（女性用量?。Ⅲw重（體重輕用量?。?、疾?。ㄖ匕Y心衰耐量?。?、心律失常類型（室上速、房顫用量小）及個體（相同條件的個體反應不同）均有差異，反映在使用劑量上也有差異。過去曾經使用較大的口服劑量（維持量在400～600mg/d），現在多偏向小劑量，以100～300mg/d維持，但在具體患者的治療中仍可調整。維持治療中沒有特殊的原因不要過于頻繁地調整劑量，每次調整需要較長（甚至達數月）的觀察時間才能確定療效和安全性。靜脈胺碘酮的使用劑量和方法也要因人而異。不同患者的劑量可有很大的差別，應根據心律失常的發(fā)作情況和患者的其他情況進行調節(jié)。靜脈胺碘酮的使用最好不要超過3～4d，應特別注意選用大靜脈，最好是中心靜脈給藥。胺碘酮靜脈使用必須給予負荷量靜脈注射，需要維持時應立刻給予靜脈滴注。單純使用小劑量靜脈滴注不能在短時間內發(fā)揮作用。 大多數靜脈應用胺碘酮的患者都需要繼以口服治療。目前沒有嚴格的藥理學試驗指導靜脈與口服的接替方法。原則上靜脈應用的時間越長，劑量越大，口服的開始劑量越小。鑒于靜脈使用胺碘酮的時間不宜太長，可以考慮從靜脈使用的當天就開始口服，從常規(guī)負荷量起始。如果患者的情況不允許（如氣管插管、意識不清等）可以延長靜脈的使用時間直至具備口服的條件。 以下根據現有的國內外文獻資料，提出不同的心律失常中胺碘酮口服和靜脈的用法和用量范圍，供臨床應用參考[9,44]。 1，室顫或無脈室速的搶救：在心肺復蘇中，如2～3次電除顫和血管加壓藥物無效時，立即用胺碘酮300mg（或5mg/kg）靜脈注射，以5%葡萄糖稀釋，快速推注，然后再次除顫。如仍無效可于10～15min后重復追加胺碘酮150mg（或2.5mg/kg），用法同前。注意用藥不應干擾心肺復蘇和電除顫。室顫轉復后，胺碘酮可靜脈滴注維持量。在初始6h以內以1mg/min速度給藥；隨后18h以0.5mg/min速度給藥；第一個24h內用藥總量（包括靜脈首次注射、追加用量及維持用藥）一般控制在2.0～2.2g以內。第二個24h及以后的維持量根據心律失常發(fā)作情況酌情減量。 2．持續(xù)性室速：對于血流動力學穩(wěn)定的持續(xù)性單形、多形性室速和未明確診斷的寬QRS心動過速，首劑靜脈用藥150mg，用5%葡萄糖稀釋后推注10min[66]。首劑用藥10～15min后如仍不見轉復可重復追加靜脈150mg再負荷，用法同前。若使用了胺碘酮數次負荷后室速未能很快轉復，應考慮電復律。此種持續(xù)室速有反復發(fā)作的可能，一般需要靜脈維持用藥，方法同前述室顫或無脈性室速。 3．惡性室性心律失常的預防：用于無可逆原因引起的室顫或室速，在復律后、β受體阻滯劑無效的非持續(xù)性室速、置入ICD后均需應用胺碘酮預防復發(fā)。起始負荷量800～1600mg/d分次服用、共2～3周，宜在住院期內開始應用[68]，也可參考房顫的治療用量。維持量一般不宜超過400mg/d，女性或低體重者可減至200～300mg/d維持。有惡性室性心律失常病史的患者，口服胺碘酮不應過分強調小劑量。對已置入ICD者，合并應用小劑量胺碘酮（200mg/d）可以減少室顫或室速發(fā)作次數，降低室速的頻率，使發(fā)作時的血流動力學變化易于耐受。 4．房顫的治療與預防復發(fā)：胺碘酮用于藥物轉復的口服劑量，住院患者1.2～1.8g/d分次口服，直至總量10g。院外患者600～800mg/d分次口服，直至總量10g。靜脈用量，5～7mg/kg靜脈注射30～60min，然后以1.2～1.8g/d持續(xù)靜脈滴注或分次口服，直至總量達10g?？诜A防陣發(fā)性房顫發(fā)作或進行電復律的藥物準備，可用較慢的負荷方法，如600mg分次服用、共7d，400mg分次服用、共7d，必要時增加劑量或延長負荷時間。電復律可在1周左右進行?？诜S持量一般為200mg，可根據病情減至100mg/d或200mg/d、每周服藥5d。胺碘酮控制房顫心室率時的靜脈用量方法與上述相似。 藥物不良反應 胺碘酮的藥理學特征復雜，作用多樣，故可引起多種不良反應（表1）[5-6,69-76]。由于半衰期長，胺碘酮潛在的器官毒性比半衰期短的藥物更嚴重，也更難處理。大多數不良反應經過減量或停藥可以逆轉。許多不良反應只要予以解釋，解除患者的顧慮，嚴密隨訪觀察即可。而重要臟器的毒性可能是嚴重的，需要更積極地處理。表1 胺碘酮的不良反應及處理不良反應器官 發(fā)生率 （%） 診斷處理肺 1～17 咳嗽和（或）呼吸困難，在高分辨CT掃描上可見局限性或彌漫性浸潤， 提 示間質性肺炎；CO彌散功能比用藥前降低＞15%需要停藥；考慮用糖皮質激素胃腸道 30 惡心，食欲下降，便秘減量可緩解癥狀肝 15～30 天冬氨酸轉氨酶和氨酸轉氨酶升高到正常的2倍如考慮肝炎，應除外其他原因＜3肝炎，肝硬化停藥或（和）肝活檢以明確是否有肝硬化甲狀腺 6 甲狀腺機能減退應用甲狀腺素＜3甲狀腺機能亢進一般需要停藥，治療可用糖皮質激素，丙基硫氧嘧啶或他巴唑，可能行甲狀腺次全切除皮膚＜10 呈藍色改變解釋，避光25～75光敏感避光神經3～30 共濟失調，感覺異常，末梢多發(fā)神經炎，睡眠障礙，記憶力下降，震顫一般與劑量相關，減量可以減輕或消除癥狀眼睛＜5光暈，特別是晚上角膜沉著是正?，F象，發(fā)生視神經炎時停藥≤1～2視神經病或視神經炎＞90畏光，視覺模糊，角膜微粒沉著心臟 5 心動過緩，房室傳導阻滯可能需安置永久起搏器，＜1致心律失常可能需要停藥 胺碘酮肺毒性的癥狀和體征缺乏特異性，起病隱匿，最短見于用藥后1周，多在連續(xù)應用胺碘酮3～12個月后出現。最早表現為咳嗽，但病情發(fā)展時可出現發(fā)熱和呼吸困難。X線胸片或高分辨肺CT掃描顯示局部或彌漫纖維化，一氧化碳彌散功能較用藥前降低＞15%，診斷可確定。支氣管鏡檢查有助于除外結核、腫瘤播散等其他疾病。一旦出現肺部不良反應，應予停藥，糖皮質激素治療胺碘酮的早期肺毒性可能有效。肺毒性的早期表現可以類似于慢性心衰，因此高度警惕這一毒性作用是必要的。未能早期診斷肺毒性反應可能導致生命危險。目前臨床實踐中主張使用小劑量維持，肺毒性的發(fā)生率大大降低。 消化系統(tǒng)的不良反應職惡心、食欲下降和便秘很常見，特別是在開始服用負荷量時容易出現，減量后服用維持量時癥狀通常可以緩解。最嚴重的消化系統(tǒng)不良反應是肝炎和肝硬化。靜脈應用發(fā)生肝臟損害較口服多見。如丙氨酸氨基轉移酶升高達2倍以上，應考慮肝炎的可能。診斷胺碘酮的肝臟毒性時應除外其他原因所致的肝功能異常，如其他藥物、病毒、酒精等。如果確診發(fā)生了胺碘酮肝臟毒性反應，應該停藥。胺碘酮引起的肝炎可能是致命的。 甲狀腺功能異常較常見。若僅有化驗異常，如T4、反T3、促甲狀腺激素（TSH）輕度升高、T3水平輕度降低而無臨床表現的患者，可加強監(jiān)測而不需要特殊處理。甲狀腺機能減退（甲減）的發(fā)生可能比較隱匿，其癥狀和體征易被誤診為其他原因所致，如心動過緩歸因于胺碘酮本身或其他藥物。隨訪中監(jiān)測TSH很重要，T3降低、TSH升高＞5μU/ml，應考慮為甲減；T3升高、TSH下降＜0.1μU/ml，應考慮為甲狀腺機能亢進（甲亢）[77]，但不同的化驗室采用不同的免疫化學發(fā)光設備，會有不同的結果。甲減用左旋甲狀腺易于治療，使TSH正?；?。而甲亢比較難處理。甲亢可加重房顫或出現快速室性心律失常，故應停用胺碘酮。由于腆化鈉的吸收被胺碘酮分子中的腆化物抑制，所以不能進行131I放射治療。胺碘酮所致的甲亢一般是甲狀腺炎，所以糖皮質激素可能有效。丙基硫氧嘧啶和他巴唑可以作為間歇治療措施。如果無法停用胺碘酮，可以考慮甲狀腺次全切除術，以逆轉甲亢。 皮膚藍灰色改變是長期服用胺碘酮的特征，通常在面部和眼睛周圍最明顯。這只表明有藥物的吸收，日曬可使之加重。如有日光過敏，要告訴患者避免日曬，使用防曬用品。神經系統(tǒng)異常有小腦性共濟失調、感覺異常（末梢神經炎）、睡眠障礙，偶爾有記憶力下降。往往與藥量有關，減量即可減輕或消除癥狀。 裂隙燈檢查可見角膜沉著，但僅反映藥物吸收。光暈也很常見，一般不影響視力，應向患者解釋，使之免除顧慮。最嚴重但很少見的合并癥是視神經炎，一旦發(fā)生，必須停藥。心臟的不良反應比較少見。服藥期間QT間期均有不同程度的延長，且可出現T波切跡、振幅下降，一般不是停藥的指征。胺碘酮引起的QT間期延長是藥物與組織結合的表現，不屬藥物不良反應，單純由胺碘酮引發(fā)尖端扭轉型室速不常見。如有扭轉型室速發(fā)生，多有誘因，如低血鉀、心動過緩或與其他可延長QT的藥物合用等，因此必須注意消除誘因。 心動過緩是藥物作用。對老年人或竇房結功能低下者，胺碘酮進一步抑制竇房結，竇性心律＜50次/min者，宜減量或暫停用藥。偶爾需要永久心臟起搏。心室率收縮功能不受影響。 胺碘酮常用于起搏器以及ICD置入術后的患者，以幫助控制房性和室性快速心律失常。服用胺碘酮不改變起搏閾值，但可使室速的心率減慢至ICD診斷的頻率閾值以下，并能提高除顫閾值。因此已經置入ICD的患者服用胺碘酮時，完成負荷量之后應進行必要的檢測，明確有無胺碘酮的不良影響，并及時調整ICD的相關參數。 靜脈使用胺碘酮的主要副作用是低血壓和心動過緩。減慢靜脈推注速度、補充血容量、使用升壓藥或正性肌力藥物可以預防，必要時采用臨時性起搏。少數患者可出現明顯的肝功能異常，需要停藥并給予保肝治療。靜脈推注可誘發(fā)靜脈炎，因此應選用大靜脈，稀釋后緩慢注射。用藥隨訪 靜脈使用胺碘酮時，應注意觀察療效和可能出現的副作用，并做好詳細的使用記錄，內容包括當日靜脈劑量、口服劑量、當日總劑量、累計劑量（從使用胺碘酮第一天開始累加的劑量）、血壓、心率、心電圖的重要指標（PR、QRS、QT、QTc間期等）以及一些重要的病情和實驗室檢查資料。定期進行各種化驗室檢查，特別注意復查肝功能。對于服用胺碘酮的患者，應進行合理的長期隨訪，進行效益－風險比的評價。注意發(fā)現和預防嚴重副作用，出現副作用后要積極處理并加強隨訪。藥物的副作用有一定程度的劑量相關性，且隨用藥時間的延長而增加。由于胺碘酮清除很慢，長期口服胺碘酮后若出現副作用，消失的時間也比較長。服藥第一年應3個月隨訪一次，評價心律失常的控制是否穩(wěn)定、有無副作用發(fā)生；此后每6個月就診一次。 經治醫(yī)生應向患者介紹藥物的作用特點、相互作用、潛在毒性和隨訪計劃，特別要介紹正確的服藥方法，以使患者更好地配合。隨訪內容如下。 1．觀察病情：有無乏力、原因不明的咳嗽或呼吸困難、心悸、暈厥、視覺變化、皮膚、體重變化、感覺異?；驘o力。要詢問用藥后的改變，特別是加用其他抗心律失常藥、華法林抗、β受體阻滯劑和地高辛時注意藥物相互作用（表2）。注意是否新置入起搏器、ICD等。 胺碘酮與其他藥物的相互作用1.地高辛增加藥物濃度，加重對竇房結和房室結的抑制以及對消化系統(tǒng)和神經系統(tǒng)的毒性作用2.華法林增加藥物濃度和效應3.奎尼丁、普魯卡因酰胺、雙異丙吡胺增加藥物濃度、效應以及尖端扭轉型室速的發(fā)生率4.地爾硫卓、維拉帕米心動過緩、房室傳導阻滯5.β受體阻滯劑心動過緩、房室傳導阻滯6.氟卡尼藥物濃度增加，效應增強7.苯妥英鈉藥物濃度增加，效應增強8.麻醉藥物低血壓和心動過緩9.環(huán)孢菌素藥物濃度增加，效應增強2．體格檢查：記錄生命體征、皮膚顏色及其變化、脈搏節(jié)律性、甲狀腺有無腫大、肺啰音、肺動脈高壓和左心功能不全的體征、肝臟大小、有無神經系統(tǒng)表現（震顫、書寫困難或異常步態(tài)）。如有視覺變化，應請眼科醫(yī)生進行包括裂隙燈在內的全面檢查。3．常規(guī)實驗室檢查：用藥前要進行基線檢查，并在以后的隨訪中定期復查?；镜膶嶒炇覚z查包括血清電解質、肝功能、甲狀腺功能，必要時加肺功能檢查。隨訪內容應包括心電圖，至少每半年攝1次X線胸片、查1次甲狀腺功能和肝功能。4．非常規(guī)的實驗室檢查：如果出現提示某一器官系統(tǒng)毒性作用的癥狀，應當進行相關的實驗室檢查。發(fā)生新的心律失常時，進行遠程心電圖或Holter監(jiān)測。如果臨床情況有變化，需測試ICD或起搏器的閾值有無變化。服用胺碘酮的患者出現如腹瀉、嘔吐、大量利尿、飲食減少等情況應及時檢查電解質，以免發(fā)生低血鉀促發(fā)尖端扭轉型室速。5．轉診給專科醫(yī)生：在心律失常得以穩(wěn)定控制之前，可能需要?？漆t(yī)生進行監(jiān)護和電生理檢查、行消融治療、置入ICD或起搏器、進行程控等。如果經治醫(yī)生掌握胺碘酮的用量、副作用和隨訪的專門知識，并不一定需要心律失常?？漆t(yī)生隨訪。隨訪中將患者轉診給心律失常?？漆t(yī)生的主要的指征是心律失常惡化，其次是出現胺碘酮的毒性作用、需要調整劑量或停藥。結 語 胺碘酮是目前應用最廣泛的一個抗心律失常藥物，它屬Ⅲ類作用為主的多通道阻滯劑，能終止各種室上性和室性快速心律失常，無論對自律性增加、觸發(fā)活性或折返激動都有效。因其促心律失常作用小、不影響室內傳導、無負性肌力反應、不增加起搏閾值、有良好的抗顫作用，所以主要用于各種器質性心臟病、急性冠狀動脈綜合征、心肌肥厚、左室功能不全、室內傳導阻滯中抗快速心律失常。胺碘酮可作為有癥狀性房顫伴左室功能不全或慢性心衰的一線治療，可用于導致心臟驟停的惡性心律失常及血流動力學穩(wěn)定的室速，此外也可作為ICD的輔助用藥，減少放電次數。心臟外科圍手術期可預防性應用胺碘酮。胺碘酮全用β受體阻滯劑可有效控制電風暴。 胺碘酮是呋喃類結構含碘化合物，因此慢性應用可誘發(fā)甲減或甲亢，也能引起肺纖維化等心外副作用，因此應嚴格掌握適應證，并在應用中加強隨訪。急性靜脈應用中可出現低血壓、心動過緩、靜脈炎，因此需有心電和血壓監(jiān)護，并選用大靜脈滴注。 胺碘酮治療反應個體差異甚大。本指南的編寫根據國內外有關臨床應用指南、循證資料、臨床報告和薈萃分析，提出了不同心律失常中應如何使用胺碘酮。在臨床實踐中提倡既有證可循，又個體化地治療患者。（朱俊 楊艷敏 整理）工作組成員（按姓氏拼音首字母排序）：方 全 郭林妮 黃從新 黃德嘉 黃元鑄 蔣文平 李庚山 陸再英 馬長生 戚文航 任自文 吳 寧 向晉濤 楊艷敏 張 澍 朱 俊 指導審查：方 圻 高潤霖 胡大一

2010年急性心力衰竭診斷和治療指南 中華醫(yī)學會心血管病學分會 中華心血管病雜志編輯委員會前言 急性心力衰竭（心衰）臨床上以急性左心衰竭最為常見，急性右心衰竭則較少見。急性左心衰竭指急性發(fā)作或加重的左心功能異常所致的心肌收縮力明顯降低、心臟負荷加重，造成急性心排血量驟降、肺循環(huán)壓力突然升高、周圍循環(huán)阻力增加，引起肺循環(huán)充血而出現急性肺淤血、肺水腫并可伴組織器官灌注不足和心原性休克的臨床綜合征。急性右心衰竭是指某些原因使右心室心肌收縮力急劇下降或右心室的前后負荷突然加重，從而引起右心排血量急劇減低的臨床綜合征。急性心衰可以突然起病或在原有慢性心衰基礎上急性加重，大多數表現為收縮性心衰，也可以表現為舒張性心衰；發(fā)病前患者多數合并有器質性心血管疾病。對于在慢性心衰基礎上發(fā)生的急性心衰，經治療后病情穩(wěn)定，不應再稱為急性心衰。 急性心衰常危及生命，必須緊急施救和治療。近10余年，盡管對于慢性心衰的基礎和臨床研究已取得長足進步，但急性心衰的臨床工作仍存在以下問題：（1）臨床研究，尤其大樣本前瞻性隨機對照試驗很少，臨床證據匱乏，使得目前各國指南中關于治療的推薦多數基于經驗或專家意見，缺少充分的證據支持；（2）我國自己的研究嚴重滯后，缺少臨床資料，甚至基本的流行病學材料也不夠齊全；急性心衰的處理各地缺少規(guī)范，急性心衰的病死率雖有下降但仍是心原性死亡的重要原因，成為我國心血管病急癥治療的一個薄弱環(huán)節(jié)。鑒于上述理由，中華醫(yī)學會心血管病學分會決定編撰我國的“急性心力衰竭的診斷和治療指南”，以提高對這一心臟病急重癥臨床處理的水平。 中華醫(yī)學會心血管病學分會心衰專業(yè)組組建了這一工作的撰寫組和專家組，并確定了對指南編寫的基本原則：（1）要充分汲取這一領域的新近展。新技術、新方法，借鑒國外主要心血管病學術組織近幾年制定和頒布的各種指南；（2）要根據我國的國情和臨床處理的傳統(tǒng)習慣以及已證實行之有效的方法與經驗，包括我國近幾年編寫的心衰及相關疾病的指南與專家共識，使其負荷我國國情；（3）為基礎單位和各級醫(yī)院臨床醫(yī)師提供能夠接受的樂意使用的指導性文件。本指南按國際通用的方式，標示了藥物和各種治療方法應用的推薦類別和證據水平分級。推薦類別：Ⅰ類為已證實和（或）一致認為有益和有效：Ⅱ類為療效的證據尚不一致或有爭議，其中相關證據傾向于有效的為Ⅱa類，尚不充分的為Ⅱb類；Ⅲ類為已證實或一致認為無用和無效，甚至可能有害。證據水平分級：證據來自多項隨機對照臨床試驗或多項薈萃分析為A級；證據來自單項隨機對照臨床試驗或非隨機研究為B級；證據來自小型研究或專家共識為C級。急性心衰的流行病學 美國過去10年中，因急性心衰而急診就醫(yī)者達1千萬例次。急性心衰患者中約15～20％為首診心衰，大部分則為原有的心衰加重。所有引起慢性心衰的疾病都可導致急性心衰。晚近，隨慢性心衰患者數量逐漸增加，慢性心功能失代償和急性心衰發(fā)作，業(yè)已成為心衰患者住院的主因，每年心衰的總發(fā)病率為0.23％～0.27％。急性心衰預后很差，住院病死率為3％，60d病死率為9.6％，3年和5年病死率分別高達30％和60％。急性心肌梗死所致的急性心衰病死率更高。急性肺水腫患者的院內病死率為12％，1年病死率達30％。我國對42家醫(yī)院1980、1990、2000年3個時段住院病歷所作回顧性分析表明，因心衰住院約占住院心血管病患者的16.3％～17.9％，其中男性占56.7％，平均年齡為63～67歲，60歲以上者超過60％；平均住院時間分別為35.1、31.6和21.8d。心衰病種主要為冠心病、風濕性心瓣膜病和高血壓病。在這20年時間中，冠心病和高血壓病分別從36.8％和8.0％增至45.6％和12.9％，而風濕性心臟病則從34.4％降至18.6％；入院時的心功能都以Ⅲ級居多（42.5％～43.7％）。此種住院患者基本為慢性心衰的急性加重。急性心衰的病因和病理生理學機制 一、急性左心衰竭的常見病因 1.慢性心衰急性加重。 2.急性心肌壞死和（或）損傷：（1）急性冠狀動脈綜合征如急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗塞伴機械性并發(fā)癥、右心室梗死；（2）急性重癥心肌炎；（3）圍生期心肌??；（4）藥物所致的心肌損傷與壞死，如抗腫瘤藥物和毒物等。 3.急性血流動力學障礙：（1）急性瓣膜大量反流和（或）原有瓣膜反流加重，如感染性心內膜炎所致的二尖瓣和（或）主動脈瓣穿孔、二尖瓣腱索和（或）乳頭肌斷裂、瓣膜撕裂（如外傷性主動脈瓣撕裂）以及人工瓣膜的急性損害等；（2）高血壓危象；（3）重度主動脈瓣或二尖瓣狹窄；（4）主動脈夾層；（5）心包壓塞；(6)急性舒張性左心衰竭，多見于老年控制不良的高血壓患者。 二、急性左心衰竭的病理生理機制 1.急性心肌損傷和壞死：缺血性心臟病合并急性心衰主要有下列3種情況：（1）急性心肌梗死：主要鑒于大面積的心肌梗死；有時急性心肌梗死也可首先表現為急性左心衰竭癥狀，尤其老年患者和糖尿病患者；（2）急性心肌缺血：缺血面積大、缺血嚴重也可誘發(fā)急性心衰，此種狀況可見于梗死范圍不大的老年患者，雖然梗死面積較小，但缺血面積大；（3）原有慢性心功能不全，如陳舊性心肌梗死或無梗死史的慢性缺血性心臟病患者，在缺血發(fā)作或其他誘因下可出現急性心衰。此外，一些以急性左心衰竭為主要表現的患者可能沒有明顯的胸痛癥狀，但當存在相應危險因素的情況下可能是缺血性心臟病所致。 心肌缺血及其所產生的心肌損傷使部分心肌處在心肌頓抑和心肌冬眠狀態(tài)，并導致心功能不全。當冠狀動脈血流及氧合恢復，冬眠心肌功能迅速改善，而頓抑心肌心功能不全仍繼續(xù)維持一段時間，當對正性肌力藥物有反應。嚴重和長時間的心肌缺血必將造成心肌不可逆的損害。 急性心肌梗死或急性重癥心肌炎等可造成心肌壞死，使心臟的收縮單位減少。高血壓急癥或嚴重心律失常等均可使心臟負荷增加。這些改變可產生血流動力學紊亂，還可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經系統(tǒng)，促進心衰患者病情加劇和惡化。上述病理生理過程可因基礎病變重篤而不斷進展，或在多種誘因的激發(fā)下迅速發(fā)生而產生急性心衰。 2.血流動力學障礙：急性心衰主要的血流動力學紊亂有：（1）心排血量（CO）下降，血壓絕對或相對下降以及外周組織器官灌注不足，導致出現臟器功能障礙和末梢循環(huán)障礙，發(fā)生心原性休克。（2）左心室舒張末壓和肺毛細血管楔壓（PCWP）升高，可發(fā)生低氧血癥、代謝性酸中毒和急性肺水腫。（3）右心室充盈壓升高，使體循環(huán)靜脈壓升高、體循環(huán)和主要臟器淤血、水鈉滯留和水腫等。 3.神經內分泌激活：交感神經系統(tǒng)和RAAS的過度興奮是機體在急性心衰時的一種保護性代償機制，當長期的過度興奮就會產生不良影響，使多種內源性神經內分泌與細胞因子激活，加重心肌損傷、心功能下降和血流動力學紊亂，這又反過來刺激交感神經系統(tǒng)和RAAS的興奮，形成惡性循環(huán)。 4.心腎綜合征：心衰和腎功能衰竭常并存，并互為因果臨床上將此種狀態(tài)稱之為心腎綜合征。心腎綜合征可分為5種類型；1型的特征是迅速惡化的心功能導致急性腎功能損傷；2型的特征為慢性心衰引起進展性慢性腎?。?型是原發(fā)、急速的腎功能惡化導致急性心功能不全；4型系由慢性腎病導致心功能下降和（或）心血管不良事件危險增加；5型特征是由于急性或慢性全身性疾病導致心腎功能同時出現衰竭。顯然，3型和4型心腎綜合征均可引起心衰，其中3型可造成急性心衰。5型心腎綜合征也可誘發(fā)心衰甚至急性心衰。 5.慢性心衰的急性失代償：穩(wěn)定的慢性心衰可以在短時間內急劇惡化，心功能失代償，表現為急性心衰。其促發(fā)因素中較多見為藥物治療缺乏依從性、嚴重心肌缺血、重癥感染、嚴重的影響血流動力學的各種心律失常、肺栓塞以及腎功能損傷等。 三、急性右心衰竭的病因和病理生理機制 急性右心衰竭多見于右心室梗死、急性大塊肺栓塞和右側心瓣膜病。 右心室梗死很少單獨出現，常合并于左心室下壁梗死?；颊咄胁煌潭鹊挠倚氖夜δ苷系K，其中約10％～15％可出現明顯的血流動力學障礙。此類患者血管閉塞部位多在右冠狀動脈開口或近段右心室側支發(fā)出之前。右心室梗死所致的右心室舒縮活動障礙使右心室充盈壓和右心房壓升高；右心室排血量減少導致左心室舒張末容量下降、PCWP降低。 急性大塊肺栓塞使肺血流受阻，出現持續(xù)性嚴重肺動脈高壓，使右心室后負荷增加和擴張，導致右心衰竭；右心排血量降低導致體循環(huán)和心功能改變，出現血壓下降、心動過速、冠狀動脈灌注不足；對呼吸系統(tǒng)的影響主要是氣體交換障礙；各種血管活性藥物的釋出，使廣泛的肺小動脈收縮，增加了缺氧程度，又放射性促進肺動脈壓升高，形成惡性循環(huán)。右側心瓣膜病所致急性右心衰竭不常見，且多為慢性右心衰竭，只有急性加重時才表現為急性右心衰

近年來，循證醫(yī)學中關于他汀類藥物在動脈粥樣硬化疾病防控及治療中，有大量的證據證明他汀類藥物的作用不可替代。 減少靜脈血栓栓塞 他汀對靜脈血栓事件的預防作用尚存爭議。今年公布的JUPITER研究是“健康人群”他汀一級預防的大規(guī)模前瞻性試驗，隨訪1.9年的結果顯示，應用他汀可預防靜脈血栓栓塞的發(fā)生。 靜脈血栓栓塞較常見，診斷困難、費用高，且預后不良，防治工作意義重大。JUPITER研究中hsCRP>5 mg/L者靜脈血栓栓塞有增多趨勢，但hsCRP的預測價值有限。他汀的抗靜脈血栓栓塞作用與其抗炎作用關系不大。 他汀預防靜脈血栓栓塞的機制可能為：他汀抑制異戊二烯化信號蛋白，通過減少組織因子表達和凝血酶生成延緩纖維蛋白原的清除，激活因素Ⅴ和Ⅶ等途徑，起到抗栓作用。他汀還可增加轉錄因子KLF-2的轉錄活性，促進內皮細胞血栓調節(jié)素的表達，進而增強蛋白C抗凝通路的活性。 然而，JUPITER研究僅以癥狀性靜脈血栓栓塞作為終點事件，事實上臨床無癥狀者更為常見，其結果可能低估了靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率。該研究針對基本健康人群，對低危人群的預防作用能否推廣至高危人群?他汀的量效比、效益風險比如何?他汀抗動脈血栓與靜脈血栓的機制有何不同?均待進一步明確。 預防圍手術期心梗發(fā)生 圍手術期心肌梗死是PCI的重要并發(fā)癥，發(fā)生率達30%，嚴重影響患者預后。2005年，美國心臟病學會/美國心臟學會（ACC/AHA）指南將血管手術列為他汀治療適應證。大量研究證實，在圍介入治療期或圍手術期進行他汀強化治療，可顯著降低不良終點事件發(fā)生率，使患者獲益。 逆轉斑塊再添新證 ASTEROID及COSMOS[IVUS在日本人群中評定他汀類藥物對冠脈粥樣硬化影響]研究證實，對不同種族人群進行積極調脂治療，可逆轉斑塊進展。 另一項小規(guī)模臨床研究，首次應用VH-IVUS評價了他汀類藥物對非肇事冠脈粥樣硬化斑塊進展的影響，但該研究為非隨機雙盲研究，病例數相對少，血脂水平高者因倫理問題被排除，其結論尚待驗證。 ARBITER 6-HALTS研究再次證實了降低血管殘余風險的重要性。以往研究顯示，即使采用積極的LDL-C干預治療，仍有2/3心血管事件不能被預防。致動脈粥樣硬化性脂蛋白譜（包括TG水平升高、小而密LDL增多、HDL-C水平降低）是血管殘余風險的危險因素。煙酸可升高HDL-C水平，與他汀聯(lián)用可逆轉斑塊、減少心血管事件。而他汀與依折麥布聯(lián)用強化降LDL-C方案對心血管事件的防治是否有益，進行中的急性冠脈綜合征（IMPROVE-IT）研究將給予回答。 腎衰透析患者能否獲益? 4D試驗（Deutsche糖尿病透析研究）顯示，他汀并未減少伴糖尿病透析患者的不良心血管事件。AURORA研究（他汀類藥物常規(guī)血液透析患者生存和心血管事件評估研究）共納入2776例ESRD并接受血液透析的患者，平均隨訪3.5年發(fā)現，他汀不能預防此類患者心臟事件。 CKD患者血脂異常與心血管疾病的關系復雜 CKD患者的血脂異常主要表現為TG升高和HDL-C降低，LDL以小而密LDL顆粒和氧化型LDL為主，而當患者無蛋白尿時LDL-C水平并不升高，故ESRD患者的血脂譜對血管壁的危害與單純心血管疾病不同。 另外，CKD患者存在許多其他心血管危險因素（如貧血、炎癥、血管鈣化、氧化應激、內皮功能障礙等）。在綜合因素作用下，CKD及ESRD患者心血管病理基礎與冠心病不同，心臟及血管壁常有嚴重鈣化。他汀對鈣化性斑塊的作用有限，這可能是他汀調脂對ESRD患者益處有限的原因，故應強調CKD患者心血管病早期防治的重要性。 他汀對CKD患者心腎的影響爭議較大 多項研究（如ALLIANCE、HPS、CARE等）顯示，他汀可以保護腎臟功能[延緩GFR下降、減輕蛋白尿]，可能與其多效性作用相關，如他汀可改善內皮細胞功能，增加腎灌注，降低LDL-C水平，減輕高脂血癥對腎小球基底膜的直接損傷，減輕炎性反應對腎臟的損傷，或通過抗氧化、影響纖溶活性、減少細胞外基質生成、免疫調節(jié)等作用參與腎臟保護。 然而，ALLHATLLT（抗高血壓和降脂治療預防心臟事件）研究證實，他汀類藥物40 mg/d并未減少CKD患者心血管事件，對GFR的改善亦不顯著。ALLIANCE研究和4D研究均顯示，強化他汀治療并未減少CKD患者心血管事件。因此，對于進展期CKD患者應用他汀的安全性和心腎保護的有效性仍存質疑之聲。 迄今尚無直接針對CKD患者的隨機臨床研究。他汀在CKD中的作用究竟如何?他汀適用于哪種病因或分期的CKD患者?其作用機制如何?目前正在進行的前瞻性研究（PLANET Ⅱ、SHARP和LORD）將對這些問題給予回答，其結果值得期待。 總的來說，從他汀類藥物問世的十年來，在冠心病的無論是一級預防還是二級預防的作用都是無可替代的。強化降低LDL-C的水平是預防心血管事件發(fā)生和心血管死亡發(fā)生的基礎，但他汀對慢性心力衰竭、ESRD等疾病終末狀態(tài)的保護作用有限。因此，在臨床上應貫徹“防重于治”的理念。