血液內(nèi)科

欄目名稱：專家論壇作者：周澤平，楊仁池國際輸血及血液學(xué)雜志 2010 年33卷02期 100-102頁雖然筆者幾年前曾撰文探討關(guān)于特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)的診治，但隨著ITP臨床和基礎(chǔ)研究的進展，目前對ITP的發(fā)病機制有了更為深入的認識，由此也出現(xiàn)了一些新的治療干預(yù)措施。以歐美專家為主的ITP國際工作組在對ITP的診斷和治療方面近期的研究進展進行分析的基礎(chǔ)上達成了一些共識。本文將結(jié)合這些共識以及我們對于ITP的研究和認識，與國內(nèi)同道探討如何進行ITP的規(guī)范化診治。1 ITP的診斷雖然迄今為止ITP的診斷仍然是一種除外性的，但國內(nèi)外學(xué)者都在試圖尋找有關(guān)ITP診斷的特異性指標。血小板相關(guān)免疫球蛋白(PAIg)檢測因特異性差，目前國際上已不推薦使用。改良直接單克隆抗體俘獲血小板抗原技術(shù)(MAIPA)目前在國內(nèi)部分單位開始臨床應(yīng)用，具有較高的特異性，但是偏低的敏感性仍是亟待解決的問題[5]。目前我們正在通過多中心的合作研究，進一步評價ITP患者各項臨床檢測指標的診斷效能。關(guān)于ITP的分期，新的分類方法將ITP患者分為新診斷的ITP(病程3個月以內(nèi))；持續(xù)性ITP(病程3～12個月)和慢性ITP(病程≥12個月)。根據(jù)病程的進一步細分有助于更早地確認出免疫功能相對正常的所謂“急性”ITP患者，避免過度治療。同時，將慢性ITP的病程由過去的6個月延長至12個月，可以使部分患者避免脾切除。雖然最新的共識提倡在ITP患者中進行幽門螺桿菌的篩查，但需要注意免疫球蛋白治療后可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果。一般推薦用于有相應(yīng)癥狀或者幽門螺桿菌高發(fā)區(qū)域的患者。與歐美學(xué)者報道的結(jié)果不同，日本學(xué)者報道的結(jié)果顯示幽門螺桿菌感染患者行幽門螺桿菌根除治療后患者可能獲得血小板的治療反應(yīng)。對于同樣幽門螺桿菌感染高發(fā)的中國，其臨床意義仍有待于進一步明確。另外，還應(yīng)該常規(guī)篩查HIV和肝炎病毒，因為對于HIV或肝炎病毒相關(guān)的血小板減少癥患者，控制相關(guān)病毒感染有可能使患者獲得完全反應(yīng)。我們的初步研究顯示對于肝炎病毒相關(guān)性血小板減少癥患者而言，在全面評估病情及風(fēng)險的情況下應(yīng)用干擾素治療是一個較好的選擇。2 ITP的治療在以往的研究中，血小板計數(shù)是ITP療效判斷的唯一指標，但是近年的研究顯示患者血小板減少的程度和出血風(fēng)險并非絕對一致。部分患者雖然血小板計數(shù)極低，但是沒有嚴重的出血。我們對成人ITP患者進行的生活質(zhì)量調(diào)查顯示ITP患者存在生活質(zhì)量的下降，因此，應(yīng)該將患者的生活質(zhì)量納入到患者病情及療效的綜合評價之中。在決定合適的治療時機和治療方案時應(yīng)該考慮到患者的年齡、生活方式、治療意愿及合并癥等因素。盡管目前有一些隨機對照臨床試驗的結(jié)果證實了一些新的治療藥物和方案的療效，但是總的來說ITP的治療應(yīng)該個體化，根據(jù)不同的情況進行調(diào)整。雖然出血是ITP患者面臨的主要風(fēng)險，但是根據(jù)目前的報道顯示出血和治療后感染的致死率相等?；颊哐“逵嫈?shù)大于30×109／L。且沒有由于血小板功能異常及其他出凝血異常及需要接受手術(shù)的ITP患者一般不需要接受治療。我們近期通過調(diào)查問卷的方式對國內(nèi)醫(yī)生的ITP診治策略進行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)部分醫(yī)生對于ITP的治療指征選擇過于寬泛，造成ITP的過度治療。2．1一線治療(新診斷的ITP患者初始治療)糖皮質(zhì)激素治療仍然是ITP患者初始治療的首選藥物，但隨著治療時間的延長，其治療相關(guān)的副反應(yīng)也會增加。因此在取得療效后應(yīng)該盡快將激素減量直至停用，特別在應(yīng)用4周后沒有治療反應(yīng)的患者。目前我國ITP患者接受糖皮質(zhì)激素治療的時間普遍偏長，這可能明顯增加患者激素治療相關(guān)的副反應(yīng)。應(yīng)該引起重視。潑尼松(每日1～2 mg／kg)一直是ITP患者的首選藥物，最近的研究表明將地塞米松40 mg／d(共4 d)作為新診斷ITP患者的一線治療，持續(xù)反應(yīng)率達50％。但是還需要更多的隨機對照研究證實是否地塞米松與潑尼松相比具有更好的反應(yīng)率，更長的反應(yīng)持續(xù)時間以及更小的毒性。此外，必須注意地塞米松不能長期服用。任何一種糖皮質(zhì)激素的維持劑量和時間都不宜過長，最好在3個月之內(nèi)停藥。2．2 ITP患者的緊急治療糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈免疫球蛋白(IVIg)是出血無法控制時的首選緊急治療方法，同時也可以輸注血小板。此時還要注意停用所有可能影響血小板功能的藥物，控制血壓，減少月經(jīng)量以及防止外傷等，此外還可聯(lián)用抗纖溶藥物。2．3二線治療當一線治療效果不理想時醫(yī)生需要根據(jù)患者的不同情況進行個體化的治療選擇。主要的治療目標是使患者血小板計數(shù)增加到能夠維持正常止血的水平，而不必強調(diào)將血小板升至正常。目前常用的藥物有長春生物堿、達那唑等，近幾年開發(fā)的新藥包括利妥昔單抗和TP0受體激動劑的有效性和安全性都較理想。2．3．1 利妥昔單抗標準劑量利妥昔單抗(375mg／kg，每周1次，連用4周)治療約60％的有效率，完全反應(yīng)率約40％。起效時間從1～2周到6～8周不等Da]。我們近期的小劑量利妥昔單抗(100 mg／周，連用4周)治療慢性ITP的研究結(jié)果顯示了相似的療效，不良反應(yīng)輕微。這一方案的療效如能在更大樣本研究中得到證實，其良好的療效，更好的費用療效比，輕微的不良反應(yīng)發(fā)生率將更適用于我國患者。此外研究表明聯(lián)合應(yīng)用大劑量地塞米松作為初始治療顯示了較高的療效?；顒有愿窝?如乙肝及丙肝核心抗體陽性)是利妥昔單抗治療的反指征。副反應(yīng)常常為輕中度，感染發(fā)生率低，但長期治療的安全性還有待評估。中重度不良反應(yīng)常出現(xiàn)于重度免疫抑制及聯(lián)合治療的患者。2．3．2 TPO受體激動劑新近的研究表明，ITP的發(fā)病機制中除了免疫紊亂所致的血小板破壞增多，血小板的生成也減少?；谶@些研究結(jié)果，刺激血小板生成成為ITP治療的一種新的策略。目前FDA已經(jīng)批準2種藥物Romiplostim和Eltrombopag應(yīng)用于ITP的治療。臨床試驗結(jié)果顯示這二種藥物療效較好。在二個平行、安慰劑對照的隨機雙盲III期臨床試驗中，包括了63例脾切除后的及62例未接受脾切除的患者。Romiplostim治療組總的血小板反應(yīng)率分別是79％和88％，而對照組的療效為0到14％。相似的結(jié)果也見于Eltrombopag治療慢性復(fù)發(fā)或者難治性的ITP患者。Eltrombopag治療組反應(yīng)率59％，安慰劑對照組為16％。在二組Romiplostim的研究中，87％的接受Romiplostim治療的ITP患者停止或減少了原有治療干預(yù)措施。在持續(xù)給藥的情況下，療效可持續(xù)至4年，同時可減少或停用糖皮質(zhì)激素的治療。這個重要發(fā)現(xiàn)，有助于那些接受長期免疫抑制治療的患者。TPO受體激動劑治療不良反應(yīng)大多數(shù)為輕度。Romiplostim治療組中271例患者中10例出現(xiàn)網(wǎng)硬蛋白增加。長期影響有待于進一步證實。Eltrombopag治療組13％出現(xiàn)肝功能異常。由于本類藥物作用機制特點，TPO受體激動劑需要給予長期維持治療，停藥后大多數(shù)患者將回到低血小板計數(shù)水平。目前國內(nèi)尚沒有這二種藥物上市。但國產(chǎn)基因重組TPO的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明其療效與上述二種藥物類似。2．3．3脾切除術(shù) 因為部分ITP患者可能在6～12個月期間甚至數(shù)年后自發(fā)緩解，脾切除應(yīng)該至少延遲到病程6個月以后，而且需要結(jié)合患者的意愿及合并癥的考慮。我們的回顧性分析結(jié)果表明，無論是成人抑或兒童ITP患者，脾切除術(shù)的有效率都在60％～80％。脾切除的并發(fā)癥包括出血、感染、栓塞、住院時間延長或者需要其他的干預(yù)措施。最近的系統(tǒng)綜述中，開放式手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率為12．9％(死亡率1．0％)，而腹腔鏡脾切除發(fā)生率為9．6％(死亡率0．2％)。我們及其他研究的結(jié)果顯示目前尚沒有廣泛接受的預(yù)測脾切除療效的指標。放射性標記自體血小板可能是最有效的預(yù)測指標，但是目前還不能在臨床上廣泛應(yīng)用。此外脾切除后感染的預(yù)防也值得關(guān)注。2．4對一線及二線治療無效患者的治療約有20％的患者行脾切除后或一、二線藥物治療后無效。另有約10％～20％的脾切除有效者最終復(fù)發(fā)。這些患者中也許部分能夠耐受嚴重的血小板減少而保持相對正常的生活質(zhì)量，但是部分患者可能出現(xiàn)嚴重或致死性出血。對這部分患者的治療選擇有限，也是目前ITP臨床和基礎(chǔ)研究的重點。需要仔細地權(quán)衡治療的益處和治療相關(guān)的風(fēng)險，重新全面評估患者血小板減少的病因?？晒┻x擇的治療方法包括聯(lián)合化療、Campath-1H、造血干細胞移植及新近出現(xiàn)的TPo受體激動劑等[1引。聯(lián)合化療包括聯(lián)合環(huán)磷酰胺、潑尼松、長春新堿、硫唑嘌呤(或依托泊甙)等。總的耐受性較好，有效率68％，完全反應(yīng)42％。我們中心的回顧性結(jié)果顯示約有67．9％的難治性ITP患者應(yīng)用低劑量聯(lián)合化療最終達到完全反應(yīng)或部分反應(yīng),Campath一1 H是難治性ITP患者的治療選擇之一，但是該藥可能造成危及生命的免疫抑制，通常需要給予長時間的抗真菌，抗細菌及抗病毒Ⅲ]。TPO受體激動劑Romiplostim和Ehrombopag的總有效率約79％。其他未經(jīng)證實療效的方法包括：秋水仙堿、干擾素、蛋白A吸附柱、血漿置換、維生素C、重組凝血因子Ⅶa等。3 總結(jié)ITP的臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性，其發(fā)病機制涉及到多因素和多步驟，目前還不可能提出一種普適性的治療方案。我們應(yīng)該仔細權(quán)衡利弊，既不要因為過于謹慎而對患者進行過度治療，也不能因為我們的疏忽危及患者的生命。我們在臨床實踐中應(yīng)該遵循如下原則：①治療方案個體化；②從嚴掌握治療指征；③以止血為主要目的。筆者認為加強臨床協(xié)作，前瞻性多中心隨機臨床試驗將有助于進一步提高我國ITP臨床研究的水平，改善ITP患者的治療及預(yù)后。4參考文獻：略

圖圖爸問了我一個問題“周醫(yī)生好，咨詢個問題，家長說，醫(yī)生說藥物改變不了ITP的病程，也就是說吃不吃藥都會好，這個是個偽命題吧，我們知道，這個病最終康復(fù)需要患者的免疫力恢復(fù)正常，身體對血小板的抗體消失，那么激素類干擾身體抗體消滅血小板，血小板吃激素時正常，說明骨髓產(chǎn)巨核也處于正常狀態(tài)，這個不是有治療作用嗎？包括二線藥物，美羅華T細胞B細胞全殺，讓身體重新組建新的免疫，這個是不是也是治療作用？現(xiàn)在很多家長糾結(jié)，醫(yī)生說，病程不受藥物影響，對初發(fā)病醫(yī)生使用激素丙球不理解，希望能解答一下”我覺得這是一個有共性的問題，那我現(xiàn)在集中回復(fù)一下這個大家同樣關(guān)心的問題，希望對大家有所幫助：“藥物改變不了ITP的病程，也就是說吃不吃藥都會好”說的是不管你用什么治療方法，會自愈的還是會自愈，不因為你沒有治療就不自愈了。不會自愈的也一樣，不管你用什么治療，還是不會自愈。這個說的是大多數(shù)藥物在大多數(shù)情況下是如此。醫(yī)學(xué)上的事情沒有絕對。這就引申出來一系列新的問題：ITP的發(fā)病機制是什么？為什么有的能夠自愈，而有的不能？為什么要治療ITP？治療的目的是什么？我們平時使用的藥物到底有什么作用？1、ITP的發(fā)病機制和誘因上在成人和兒童存在一定的區(qū)別，在兒童，大多是因為存在感染，激活免疫應(yīng)答，因為血小板表面的抗原和被免疫系統(tǒng)作為攻擊目標的感染源存在某種程度的相似性，血小板被誤殺了，造成血小板的減少。也就是說兒童由于感染導(dǎo)致的血小板減少的過程中，免疫系統(tǒng)本身并沒有太大的問題，只是在執(zhí)行正常的免疫功能。但是對于成人ITP，大多沒有感染的誘因，而是由于免疫系統(tǒng)內(nèi)在的問題，造成免疫系統(tǒng)某一個或幾個環(huán)節(jié)的異常，使免疫系統(tǒng)將攻擊的槍口對準血小板，造成的血小板破壞增多和生成減少，最終引起血小板減少。2、那么ITP患者，尤其是成人ITP患者免疫系統(tǒng)的哪些環(huán)節(jié)有問題呢？在ITP的發(fā)病機制中，患者免疫系統(tǒng)的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)的問題最終都可能在ITP的發(fā)病中扮演一定的角色，包括T細胞（含調(diào)節(jié)性T細胞，Th17細胞，也可分為Th1，Th2細胞群，或Teff細胞等等非常多的亞群如Tc1，Tc2細胞）、B細胞、樹突狀細胞，各種各樣的細胞因子等。不同的患者可能免疫系統(tǒng)異常的環(huán)節(jié)、程度、范圍都存在差別，所以不同的患者自然病程也不一樣。3、為什么有的能夠自愈，而有的不能？如果是感染等外因?qū)е碌?，那么感染因素消除后，免疫系統(tǒng)就不再繼續(xù)攻擊血小板個感染源，ITP就自愈了，這是最簡單的情況。如果是因為免疫系統(tǒng)的內(nèi)在異常導(dǎo)致的，那么只能期待著免疫系統(tǒng)能夠自行恢復(fù)正常，ITP才會自愈，這也是為什么很多ITP遷延不愈的原因。關(guān)于兒童和青少年患者就算是沒有感染的誘因，因為免疫系統(tǒng)隨著發(fā)育還在逐漸的完善之中，異常的免疫環(huán)節(jié)可能會慢慢的恢復(fù)正常，ITP也大多會自愈。4、為什么要治療ITP？治療的目的是什么？我們平時使用的藥物到底有什么作用？有了前面的解答，大家新的問題就出來了，既然這樣，為什么還要治療呢？我們平時使用的藥物到底有什么作用？我們治療ITP的目的不是治愈ITP，治療針對的是出血及出血相關(guān)的風(fēng)險。只是為了減少患者危及生命的出血風(fēng)險，僅此而已。有了這個治療目的，我們的治療選擇就應(yīng)該會簡單很多。5、我們平時使用的藥物到底有什么作用？我們平時應(yīng)用的藥物主要包括一線治療的糖皮質(zhì)激素，緊急治療時的免疫球蛋白，二線治療的脾切除，利妥昔單抗、血小板生成素、以及眾多的免疫抑制藥物甚至是細胞毒藥物，包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、霉酚酸酯、達那唑等等等等。其中糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯主要是非特異性的免疫抑制，達那唑作為弱化的雄性激素也有免疫調(diào)節(jié)的作用、環(huán)孢素相對特異的抑制T細胞作用。美羅華（利妥昔單抗）是特異性的去除體內(nèi)的CD20陽性的B淋巴細胞，并具有一定的調(diào)節(jié)T淋巴細胞的用，但不會去除T淋巴細胞。脾切除是去除血小板被破壞的場所。這就是我們平時治療的措施的大概的機制。6、如何選擇合適的治療措施和藥物？基于我們的治療目的是處理出血，所以對于沒有出血的患者，或者沒有大出血風(fēng)險的患者，應(yīng)該觀察而不治療。治療措施的選擇是基于藥物的療效和副作用之間的平衡，掌握得好就是好的治療，掌握不好，就會影響療效，使患者承受較大的治療副反應(yīng)。7、最后再來回答你的具體問題：“這個病最終康復(fù)需要患者的免疫力恢復(fù)正常，身體對血小板的抗體消失，那么激素類干擾身體抗體消滅血小板，血小板吃激素時正常，說明骨髓產(chǎn)巨核也處于正常狀態(tài)，這個不是有治療作用嗎？包括二線藥物，美羅華T細胞B細胞全殺，讓身體重新組建新的免疫，這個是不是也是治療作用？現(xiàn)在很多家長糾結(jié)，醫(yī)生說，病程不受藥物影響，對初發(fā)病醫(yī)生使用激素丙球不理解，希望能解答一下”激素作為非特異的免疫抑制劑，能夠減少抗體產(chǎn)生，或者減少T淋巴細胞對血小板的直接破壞，從而發(fā)揮治療作用，但是免疫系統(tǒng)的異常并沒有消除，因此停用后大多在此復(fù)發(fā)。所以長療程的使用激素弊大于利。關(guān)于巨核細胞產(chǎn)生血小板是否存在異常，已有研究證實ITP患者的巨核細胞由于同樣受到免疫系統(tǒng)的攻擊，影響了巨核細胞產(chǎn)生血小板的能力，因此ITP患者在血小板被大量破壞的同時還存在著生成減少的問題，這就說明促進血小板生成的藥物可以用來治療ITP，主要是用來提高血小板的生成來提高血小板數(shù)量，而不是消除免疫系統(tǒng)的異常，其療效在臨床上也得到了證實。停用后也大多會恢復(fù)到原來的血小板水平。關(guān)于美羅華治療ITP的問題，當使用美羅華去除體內(nèi)的B淋巴細胞后，隨著美羅華慢慢在體內(nèi)被消除，新的B淋巴細胞會重新生長出來，新生的B淋巴細胞還可能和原來的一樣，有問題，那就復(fù)發(fā)了，如果新生的B淋巴細胞是正常的，而且患者的免疫系統(tǒng)沒有其他的問題，那就痊愈了。如前所述，很多ITP的免疫異常環(huán)節(jié)不一樣，所以療效也不一樣。關(guān)于丙球的作用，除了我們平常所致的封閉抗體，還有很多的免疫調(diào)節(jié)作用，這里就不一一贅述，治療的目的也是出血，不是治愈。本文系周澤平醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。