腫瘤內(nèi)科

一線免疫治療：詳見(jiàn)圖片二線治療1、納武利尤單抗：百時(shí)美施貴寶公司宣布了CheckMate-025 3期研究的五年隨訪結(jié)果，該研究證明使用Opdivo（nivolumab）與依維莫司相比，在先前治療的晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC）患者中具有更高的總體生存率（OS）和客觀反應(yīng)率（ORR）。該數(shù)據(jù)于2月15日星期六在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)2020泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會(huì)上發(fā)表。在64個(gè)月的隨訪中，接受Opdivo治療的患者繼續(xù)表現(xiàn)出OS獲益，活著的患者為26％，依維莫司治療的患者為18％；Opdivo治療患者的客觀響應(yīng)率為23％，依維莫司為4％；響應(yīng)的中位數(shù)持續(xù)時(shí)間（mDOR）Opdivo也比依維莫司長(zhǎng)（18.2個(gè)月vs.14個(gè)月）。2、替雷利珠單抗：RATIONALE 001：替雷利珠單抗用于晚期腎癌二線治療ORR高達(dá)31.3%，且不受PD-L1表達(dá)狀態(tài)影響3、特瑞普利單抗：一項(xiàng)研究回顧分析了2019年3月1日至2020年3月1日在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院32例晚期腎癌患者，患者均口服阿昔替尼聯(lián)合靜脈注射特瑞普利單抗（240mg q2w）治療。32例患者中包括腎透明細(xì)胞癌23例、乳頭狀I(lǐng)I 型腎細(xì)胞癌5例、Xp11.2 易位腎細(xì)胞癌3例、集合管癌1例；按照國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎癌數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)盟（IMDC）危險(xiǎn)分級(jí)為低危6例、中危25例、高危1例；轉(zhuǎn)移部位包括肺(75%)、淋巴結(jié)(50%)、骨(44%)、肝(25%)、腎上腺(19%)。隨訪至2020 年6 月1 日，32 例患者中仍有18 例在繼續(xù)治療，其中8例PR，17例SD，總體ORR 為25%、DCR 為84%，中位PFS 為14.8 個(gè)月(95%CI 3.2~26.4)，中位OS 尚未達(dá)到。亞組分析顯示：在接受過(guò)一線治療的4 例患者中，2 例為PR、2 例為SD ；其中透明細(xì)胞癌2例，1例 PR；在接受過(guò)二線及以上治療的28 例患者中，透明細(xì)胞癌ORR為19%，DCR為81%；非透明細(xì)胞癌的ORR為29%，DCR為86%，中位PFS為14.8個(gè)月(95%CI6.5~23.1)；IMDC 低危組 ORR 為33%、DCR 為83%，中位PFS 未達(dá)到；IMDC 中高危組 ORR 為23%、DCR 為85%，中位PFS 為9.8 個(gè)月(95%CI 7.3~22.3)。

胃腸間質(zhì)瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST）治療領(lǐng)域的突破性成就莫過(guò)于酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的出現(xiàn)，這種靶向藥物早已成為胃腸間質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，并將完全化療抵抗的患者平均數(shù)月的生存期延長(zhǎng)到5年以上。服用伊馬替尼的患者中，大約有25%的人將帶瘤生存至正常的預(yù)期壽命。伊馬替尼在GIST輔助治療中也能發(fā)揮重要作用。對(duì)已手術(shù)切除腫瘤的患者，伊馬替尼可以推遲復(fù)發(fā)。但有一點(diǎn)疑問(wèn)，與單獨(dú)手術(shù)相比，伊馬替尼能像其他實(shí)體瘤輔助治療一樣增加胃腸間質(zhì)瘤的治愈率嗎？這個(gè)問(wèn)題暗含的深意之一就是伊馬替尼術(shù)后輔助治療的最佳時(shí)間是多久，也許腫瘤學(xué)家永遠(yuǎn)也沒(méi)有明確的答案。臨床實(shí)踐中，許多醫(yī)師傾向于長(zhǎng)時(shí)間服用，甚至比已有研究中的使用時(shí)間更長(zhǎng)。這樣長(zhǎng)期的治療合適嗎？到目前為止，主要有3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究了伊馬替尼輔助治療，但沒(méi)有明確的證據(jù)來(lái)證實(shí)最佳的治療時(shí)間。見(jiàn)表1。表1.伊馬替尼輔助治療三項(xiàng)主要研究胃腸間質(zhì)瘤5年切除后評(píng)估和無(wú)復(fù)發(fā)生存（5-year Post-resection Evaluation of Recurrence-free Survival for Gastrointestinal Stromal Tumors,PERSIST 5）是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單組Ⅱ期臨床試驗(yàn)，目前還在進(jìn)行中。理想的用藥時(shí)間是1年、2年、3年、5年，還是更久？在時(shí)間選擇之下，更深層次的問(wèn)題其實(shí)與術(shù)后使用伊馬替尼的目的有關(guān)。對(duì)于結(jié)腸癌、乳腺癌或其他實(shí)體瘤患者，術(shù)后輔助治療的目的是通過(guò)消除殘存的癌細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移來(lái)增加總體生存期。在達(dá)到此目的的前提下，化療藥物治療持續(xù)的時(shí)間越短越好。比如結(jié)腸癌術(shù)后以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療時(shí)間從12個(gè)月縮減至6個(gè)月，甚至有試驗(yàn)在分析是否3個(gè)月就夠了。然而，生物制劑的復(fù)雜性遠(yuǎn)超化學(xué)藥物，有時(shí)候乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療10年要好于5年，曲妥珠單抗治療12個(gè)月好于6個(gè)月。而其他的情況下長(zhǎng)時(shí)間治療并未增加任何臨床獲益。目前公認(rèn)伊馬替尼輔助能夠延長(zhǎng)GIST患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間，但是無(wú)復(fù)發(fā)生存并不是治療的最終目的。GIST能否被這種全身的系統(tǒng)治療所治愈呢？或者換句話說(shuō)，伊馬替尼到底是抑制腫瘤細(xì)胞還是殺死腫瘤細(xì)胞？實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)把我們指向了更長(zhǎng)的治療時(shí)間。因?yàn)橐榴R替尼在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均誘導(dǎo)GIST細(xì)胞進(jìn)入靜止期，這難免限制了我們治愈腫瘤的能力。在Z9001試驗(yàn)中，伊馬替尼短期治療（1年）顯示GIST無(wú)治愈的可能。雖然復(fù)發(fā)率在上述3項(xiàng)試驗(yàn)停藥后均有所增加，但治療組總體生存并未存在差異。在XVIII2的隨訪中，3年治療組總體生存優(yōu)于1年治療組，表明治療效果卻有提升。然而隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，這種生存差異逐步縮小。治療時(shí)間大于3年就會(huì)更好？答案是有可能。來(lái)自PERSIST 5試驗(yàn)的一些早期數(shù)據(jù)顯示，85例服用伊馬替尼并有可評(píng)價(jià)腫瘤的GIST患者中，只有1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而且這例復(fù)發(fā)患者存在PDGFRAD842V抗藥突變。但這一結(jié)果僅能說(shuō)明伊馬替尼在5年內(nèi)控制了進(jìn)展期GIST的發(fā)展。PERSIST 5研究最重要的價(jià)值體現(xiàn)在更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間。如果隨訪期間復(fù)發(fā)率突然增加，那么就提示患者的微轉(zhuǎn)移在治療期間一直受到控制但并未被殺滅。試想在有限的時(shí)間里進(jìn)行額外治療去殺死這些長(zhǎng)期潛伏的腫瘤細(xì)胞將會(huì)非常困難，是否應(yīng)該終身用藥呢？如果隨訪期間復(fù)發(fā)率一直保持較低的水平，那么就有理由相信殘留的腫瘤細(xì)胞被殺死，部分患者能夠得到治愈，就如他莫昔芬治療乳腺癌那樣。需要注意的是，PERSIST 5研究并不意味著5年就是伊馬替尼治療的最佳時(shí)限。在這項(xiàng)研究數(shù)據(jù)公布之前，臨床醫(yī)生應(yīng)該怎么做呢？除了常規(guī)的考慮外（費(fèi)用或毒性問(wèn)題等），患者通常應(yīng)該一直服用。當(dāng)然這做起來(lái)很難，畢竟讓那么多年輕患者幾十年間持續(xù)服藥是件很痛苦的事情。臨床前研究表明伊馬替尼難以治愈GIST，而晚期患者即使是在緩解期，一旦停藥就會(huì)很難避免復(fù)發(fā)。到目前為止，所有研究伊馬替尼輔助作用的臨床試驗(yàn)均出現(xiàn)了停藥后就復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。不幸的是，臨床試驗(yàn)很難以一個(gè)限定的時(shí)間段開(kāi)展，也幾乎不可能確定到底多少年才足夠?；蛟S「永久」才是伊馬替尼治療GIST的最佳時(shí)間。但愿不需要太多年。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，可明顯縮短患者預(yù)期壽命。隨著沙利度胺、硼替佐米、來(lái)那度胺等藥物作為一線治療的應(yīng)用，MM的療效明顯改善，但仍會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)MM的治療的確對(duì)臨床是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。最近，Blood雜志在How I treat系列中討論了復(fù)發(fā)MM的治療方法。對(duì)于無(wú)癥狀復(fù)發(fā)MM，可以適當(dāng)延遲治療；已經(jīng)有癥狀、晚期復(fù)發(fā)MM，必須立即進(jìn)行挽救治療。此外，對(duì)于多次復(fù)發(fā)患者，再治療和序貫治療獲益明顯。對(duì)于侵襲性復(fù)發(fā)及所有治療方案均已用過(guò)的患者，推薦繼續(xù)治療直至疾病進(jìn)展。首次自體干細(xì)胞移植（ASCT）前持續(xù)緩解2年以上患者，再行ASCT可能獲益。對(duì)于侵襲性或伴有預(yù)后不良的細(xì)胞遺傳學(xué)異常患者，如果在行ASCT后的前兩年復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮異體移植。最后，一些新藥正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，可鼓勵(lì)部分患者參加該類(lèi)型的研究。下面，我們就以具體的病例來(lái)討論一下復(fù)發(fā)MM的治療。病例1：復(fù)發(fā)MM患者VTD方案化療患者女性，52歲，2011年6月因病理性骨折入院，被診斷為IgA-λ型MM（M蛋白 4.5g/L，尿輕鏈蛋白24小時(shí)分泌量1163mg）。骨髓涂片提示漿細(xì)胞占57%，無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)異常。隨后患者進(jìn)行了髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和VTD方案化療（硼替佐米、沙利度胺、地塞米松）。化療3個(gè)療程后，尿輕鏈蛋白增加至1376mg/24小時(shí)，緊接著開(kāi)始來(lái)那度胺和地塞米松的挽救治療。4個(gè)療程后，患者達(dá)到良好的部分緩解（VGPR），尿M蛋白<100mg/24小時(shí)。2012年患者行ASCT，預(yù)處理方案為馬法蘭 200 mg/m2。2013年5月前患者一直處于VGPR，隨后疾病進(jìn)展，尿輕鏈蛋白613mg/24小時(shí)?；颊哂型葱值芙忝霉w，來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松LenDex挽救治療后打算行低劑量預(yù)處理異基因干細(xì)胞移植（Allo-RIC）。3個(gè)療程LenDex挽救治療后，患者達(dá)VGPR，2013年9月行Allo-RIC?；颊呶闯霈F(xiàn)嚴(yán)重的GVHD，Allo-RIC一年后患者達(dá)到嚴(yán)格的免疫表型CR且無(wú)癥狀。圖1：該患者的主要治療方案和時(shí)間點(diǎn)評(píng)患者為IgA-λ型MM，有輕鏈尿蛋白的分泌，IgA血清水平接近臨界閾值（5g/L）。關(guān)于初始治療，對(duì)于標(biāo)危和高危的MM，我們一般選擇最佳治療方案。就該患者來(lái)說(shuō)，行ASCT前，VTD為一種高度有效的誘導(dǎo)方案。但是，仍有15%的患者未達(dá)緩解。在這種情況下，LenDex是首選的挽救治療方案。該患者已達(dá)VGPR，行ASCT后未改善緩解狀態(tài)，一年后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，此時(shí)患者尿中已出現(xiàn)輕鏈蛋白，這往往預(yù)示著預(yù)后較差。該患者對(duì)硼替佐米耐藥，ASCT后出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，對(duì)大劑量馬法蘭耐藥，因此可考慮同源兄弟姐妹供體的Allo-RIC?？紤]到LenDex方案對(duì)患者有效，相同治療方案可使患者再達(dá)VGPR。異體干細(xì)胞移植（Allo-SCT）是一種潛在治愈晚期MM的療法，但清髓性預(yù)處理的移植相關(guān)死亡率（TRM）高達(dá)20%以上，因此，該患者還是選擇了Allo-RIC。行Allo-RIC和Allo-SCT的患者預(yù)后相差不大。雖然Allo-SCT清髓性預(yù)處理移植相關(guān)死亡率（TRM）高達(dá)20%以上，但Allo-RIC移植后復(fù)發(fā)率較高。最近的研究報(bào)道，行Allo-RIC的患者PFS和OS顯著延長(zhǎng)。盡管異體移植在MM的治療中仍存在爭(zhēng)議，但在下面兩種情況下仍推薦：1）誘導(dǎo)治療后行ASCT復(fù)發(fā)；2）伴有預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)異常的高?；颊叱霈F(xiàn)LDH升高或ISS分期為III期，對(duì)所有化療方案耐藥。該患者符合Allo-SCT的指征：病情具有侵襲性，伴有骨質(zhì)破壞和輕鏈蛋白分泌，對(duì)VTD方案耐藥，且行ASCT后復(fù)發(fā)。在這種情況下，目前的抗骨髓瘤藥物不大可能使疾病長(zhǎng)期控制。該患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的GVHD，Allo-SCT一年后達(dá)到嚴(yán)格的CR，有長(zhǎng)期緩解和最終治愈的希望。病例2：烷化劑初始治療耐藥、硼替佐米有效患者男性，52歲，2001年5月出現(xiàn)腎臟病變，表現(xiàn)為大量蛋白尿?；颊呶ㄒ恢髟V就是乏力，血常規(guī) HGB 11.4 g/dL，血清IgG-k單克隆蛋白為51 g/L，尿蛋白 7.7 g /24小時(shí)，血肌酐1.1 mg/dL。骨髓涂片提漿細(xì)胞占46%，骨骼檢查顯示溶解性顱骨病變。皮下脂肪淀粉蛋白陰性。患者交替予BCMP方案（長(zhǎng)春新堿，卡莫司汀，環(huán)磷酰胺，美法侖）和VBAD方案（潑尼松/長(zhǎng)春新堿，卡莫司汀，阿霉素，地塞米松）化療6療程未緩解。2001年10月，患者接受單藥沙利度胺（400mg/天）挽救治療，療效達(dá)最小緩解（MR），隨后行ASCT。患者在2002年5月和11月分別接受了ASCT，預(yù)處理方案分別為馬法蘭 200 mg/m2（2002年5月）、BCNU（環(huán)磷酰胺，依托泊苷，卡莫司?。?，無(wú)明顯療效。2005年3月患者疾病進(jìn)展，用硼替佐米挽救治療失敗。2006年5月，患者血清M蛋白增加至41 g/L，尿蛋白 2.33 g/24小時(shí)。再次用沙利度胺（200mg/天）治療，達(dá)MR，但因患者不能耐受停藥。2008年5月，患者血清M蛋白增加至38 g/L，尿蛋白 0.6g/24小時(shí)。當(dāng)時(shí)，來(lái)那度胺在歐洲已被批準(zhǔn)上市，于是開(kāi)始LenDex方案治療，達(dá)VGPR。由于患者的耐受性差，來(lái)那度胺和地塞米松分別減至15mg和20mg，只在第1，4天服用?；颊哌_(dá)到持久VGPR，直到2014年9月繼續(xù)治療時(shí)仍然緩解。圖2：該患者的主要治療方案和時(shí)間點(diǎn)評(píng)患者被診斷為MM且表現(xiàn)有大量蛋白尿，MM患者出現(xiàn)蛋白尿的最常見(jiàn)的原因是輕鏈蛋白淀粉樣變性（AL），該患者沒(méi)有其他特征符合AL且皮下脂肪淀粉蛋白陰性，因此腎淀粉樣變性診斷不成立，因此開(kāi)始MM的治療。在治療的過(guò)程中，有趣的是治療有反應(yīng)時(shí)患者的蛋白尿減少或消失，但骨髓瘤卻出現(xiàn)了進(jìn)展。該患者對(duì)常規(guī)和大劑量的細(xì)胞毒藥物和硼替佐米都耐藥，而對(duì)免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）沙利度胺和來(lái)那度胺異常敏感。事實(shí)上，患者經(jīng)單藥沙利度胺治療已達(dá)2次MR。但因乏力、便秘和外周神經(jīng)病變等副作用而停藥。該患者經(jīng)沙利度胺治療達(dá)2次持久MR，不僅表明他對(duì)IMiDS異常敏感，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了復(fù)發(fā)難治骨髓瘤患者達(dá)到MR的重要性。在下一個(gè)療程中，也為患者選擇了更有效且毒性更小的來(lái)那度胺。有證據(jù)表明來(lái)那度胺和糖皮質(zhì)激素具有協(xié)同作用，聯(lián)合用藥比單藥來(lái)那度胺緩解率高且緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)?；诖嗽颍覀兺ǔ＿x用來(lái)那度胺與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療。相比之下，沒(méi)有證據(jù)表明沙利度胺和糖皮質(zhì)激素具有協(xié)同作用，所以該患者只用單藥沙利度胺治療。此前患者也用過(guò)大劑量的地塞米松（VBAD方案），但是失敗了?；颊呓?jīng)3個(gè)療程LenDex方案治療后達(dá)PR，隨后達(dá)VGPR?，F(xiàn)在的問(wèn)題是，維持治療需要幾個(gè)療程。一些醫(yī)生的選擇（尤其是歐洲）是：對(duì)于緩解的患者，治療1或2年后停止，這樣做可以避免潛在毒性和降低患者的花費(fèi)，直至疾病進(jìn)展再治療。這種方案似乎合理，到目前為止還沒(méi)有來(lái)那度胺長(zhǎng)期治療后維持治療需要多久的研究。由于缺乏來(lái)那度胺維持治療需要多久的證據(jù)（特別是對(duì)所有抗骨髓瘤藥物耐藥），我們傾向于使用一種患者可以耐受的方案維持治療，直至疾病進(jìn)展?；颊咭呀邮?年多的LenDex方案治療，幾乎可以確定患者的疾病不會(huì)再進(jìn)展。對(duì)IMiDs如此敏感的患者，我們認(rèn)為最佳的方案是泊馬度胺和地塞米松。其它方案包括：（1）在LenDex方案中添加協(xié)同藥物，如elotuzumab；（2）蛋白酶體抑制劑（PIs）：如卡非佐米或ixazomib，雖然他以前對(duì)硼替佐米耐藥；（3）單克隆抗體：如抗CD38（daratumumab或SAR650984）單藥或聯(lián)合治療。病例3：硼替佐米再治療成功患者女性，57歲，1999年5月出現(xiàn)骨痛，被確診為IgG-κ型MM，血清M蛋白 43.6 g/L，尿輕鏈k蛋白116 mg/24小時(shí)，骨髓涂片提示漿細(xì)胞占12%，有溶骨性病變。患者血常規(guī)提示白細(xì)胞 0.3 × 109/L，血紅蛋白和血小板正常。由于白細(xì)胞嚴(yán)重減少，未使用烷化劑治療，予VBAD方案化療6個(gè)療程后行ASCT，隨后予α2b干擾素維持治療，患者于2001年2月達(dá)CR，白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常。2002年10月，患者疾病進(jìn)展，出現(xiàn)自發(fā)性肋骨骨折和白細(xì)胞減少（0.5 ×109/L）。予單藥沙利度胺（400mg/天）挽救治療，患者血清M蛋白從45g/L下降至15 g/L，白細(xì)胞恢復(fù)正常。10個(gè)月后，由于出現(xiàn)2級(jí)外周神經(jīng)病變，沙利度胺停藥。2005年6月，患者再次出現(xiàn)M蛋白升高（33 g/L）和白細(xì)胞減少（0.6×109/L）。由于患者用沙利度胺治療出現(xiàn)1級(jí)外周神經(jīng)病變，因此予減量的硼替佐米（1 mg/m2）單藥治療。2個(gè)療程后，患者M(jìn)蛋白升高至48.6 g/L，白細(xì)胞進(jìn)一步減少（0.13×109/L），未出現(xiàn)嚴(yán)重的外周神經(jīng)病變。硼替佐米的量加至1.3mg/m2，并開(kāi)始予G-CSF升白治療（每周3次）。6個(gè)療程后，患者達(dá)PR，血清M蛋白下降至14g/L，白細(xì)胞恢復(fù)正常，停藥。9個(gè)月后（2006年11月），患者再次出現(xiàn)M蛋白升高和中性粒細(xì)胞減少。予8個(gè)療程足量的硼替佐米治療，輔助以G-CSF升白，患者M(jìn)蛋白下降至21g/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常。7個(gè)月后（2007年10月），患者的M蛋白再次升高至40 g/L，這次的方案為 LenDex，療效評(píng)估為PR，患者M(jìn)蛋白下降至11g/L。隨后患者一直予 LenDex方案治療，仍達(dá)PR直至患者2011年5月疾病進(jìn)展死亡。圖3：該患者的主要治療方案和時(shí)間點(diǎn)評(píng)雖然中性粒細(xì)胞減少不是由嚴(yán)重的骨髓侵犯引起，但這非常罕見(jiàn)，我們只見(jiàn)過(guò)幾個(gè)病例。值得注意的是，該患者治療有效時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)就恢復(fù)正常，但復(fù)發(fā)時(shí)又減少。首次復(fù)發(fā)時(shí)，該患者用單藥沙利度胺治療有效，但因神經(jīng)病變停藥。殘留毒性的存在，尤其是外周神經(jīng)病變，須要注意，因?yàn)樗梢杂绊憦?fù)發(fā)治療的效果。由于該患者出現(xiàn)了沙利度胺相關(guān)的外周神經(jīng)毒性，下一個(gè)療程的挽救治療選擇的是硼替佐米。硼替佐米在治療MM的過(guò)程中，我們想強(qiáng)調(diào)的是單獨(dú)給藥方案、劑量依賴(lài)效應(yīng)和再治療的好處?？紤]到單藥治療，我們想強(qiáng)調(diào)的是一項(xiàng)2期試驗(yàn)結(jié)果強(qiáng)烈支持硼替佐米和地塞米松只具有添加劑的作用，而不是協(xié)同作用。此外，在硼替佐米再治療的研究中，硼替佐米/地塞米松較單藥硼替佐米患者獲益甚微。對(duì)于復(fù)發(fā)的患者（適合ASCT），3-4個(gè)療程硼替佐米加地塞米松誘導(dǎo)治療是最合理的。但如果患者不打算做ASCT，我們推薦單藥硼替佐米治療，如果沒(méi)有效果，可考慮換其他挽救治療方案。雖然CREST研究顯示1mg/m2劑量的硼替佐米仍然有效，但該患者在2個(gè)療程的1mg/m2劑量硼替佐米之后發(fā)生了劑量依賴(lài)反應(yīng)并出現(xiàn)疾病進(jìn)展，當(dāng)劑量增加至1.3mg/m2時(shí)患者達(dá)到PR，這強(qiáng)調(diào)了全劑量的重要性。就這一點(diǎn)而言，應(yīng)當(dāng)對(duì)皮下注射硼替佐米1.6mg/m2進(jìn)行研究。最后該患者用硼替佐米再治療1年仍獲益。最近的一項(xiàng)2期前瞻性研究同樣也表明硼替佐米再治療同樣是一種有效的治療方案，沒(méi)有顯著的累計(jì)毒性。硼替佐米皮下注射可降低外周神經(jīng)毒性是有利于這一方案的另一個(gè)論證。通常，硼替佐米需要固定治療幾個(gè)療程，延長(zhǎng)療程是否對(duì)復(fù)發(fā)患者有益尚不清楚。目前在一線治療方案中，硼替佐米的用法為劑量1.3 mg/m2，2周一療程，共2年或硼替佐米聯(lián)合沙利度胺，3個(gè)月1療程，共3年，該療法可使患者受益且毒副作用可接受。病例4：第2次ASCT治療成功患者男性，42歲，2002年出現(xiàn)顱骨腫塊，病理活檢提示為漿細(xì)胞瘤。他被確診為 IgA-κ型 MM，血清M蛋白11.5 g/L，骨髓涂片提示漿細(xì)胞占6%，伴多發(fā)溶骨性破壞。隨后予6個(gè)療程的VBMCP/VBAD方案化療，達(dá)CR。然后行ASCT，預(yù)處理方案為馬法蘭 200 mg/m2， 然后予 α-2b干擾素和潑尼松維持治療?；颊咭恢碧幱贑R直至2006年10月出現(xiàn)復(fù)發(fā)（無(wú)癥狀），血清M蛋白緩慢增加，2008年2月M蛋白達(dá)28.2 g/L?；颊呓邮芰?個(gè)療程硼替佐米/地塞米松挽救治療，療效評(píng)估為PR。2008年8月再次行ASCT，預(yù)處理方案仍為馬法蘭 200 mg/m2。2012年2月，患者再次出現(xiàn)無(wú)癥狀復(fù)發(fā)，2012年12月，血清M蛋白上升至27.3 g/L。患者接受了正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)的三線治療方案——沙利度胺、地塞米松和elotuzumab。2013年7月，患者第3次達(dá)CR，并且在治療過(guò)程中仍保持CR。但2014年7月免疫固定檢測(cè)出IgA-k M蛋白，2014年9月評(píng)估疾病未進(jìn)展。圖4：該患者的主要治療方案和時(shí)間點(diǎn)評(píng)該患者患有顱骨軟組織漿細(xì)胞瘤，伴有髓外浸潤(rùn)的MM常規(guī)劑量化療預(yù)后較差。對(duì)于打算移植的患者，PETHEMA組研究結(jié)果顯示髓外浸潤(rùn)患者誘導(dǎo)治療期間疾病進(jìn)展率顯著提高。雖然不影響PFS，但髓外漿細(xì)胞瘤患者OS顯著縮短。相比之下，2項(xiàng)研究結(jié)果顯示，如果沒(méi)有髓外浸潤(rùn)，接受ASCT患者預(yù)后相似，這表明大劑量化療可以克服髓外浸潤(rùn)的不良預(yù)后。該患者用VBMCP/VBAD方案化療后髓外漿細(xì)胞瘤消失也證明了這一點(diǎn)。患者隨后接受ASCT。在他患病過(guò)程中，漿細(xì)胞瘤沒(méi)有再?gòu)?fù)發(fā)。完全緩解42個(gè)月后，患者出現(xiàn)無(wú)癥狀復(fù)發(fā)。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，50%的患者接受ASCT出現(xiàn)無(wú)癥狀復(fù)發(fā)后會(huì)再?gòu)?fù)發(fā)，從無(wú)癥狀復(fù)發(fā)到需要治療大概為6個(gè)月。在該病例中，值得注意的是，患者血清M蛋白進(jìn)行性增加，但卻直到18個(gè)月后才需要治療。事實(shí)上，1/4接受ASCT后無(wú)癥狀復(fù)發(fā)的患者可以安全地延遲治療長(zhǎng)達(dá)2年以上。我們同樣也發(fā)現(xiàn)治療達(dá)CR后復(fù)發(fā)的患者，特別是ISS分期為I或II期、確診時(shí)尿輕鏈蛋白不高的患者，從復(fù)發(fā)到需要治療同樣可以延遲很長(zhǎng)時(shí)間。ASCT后晚期復(fù)發(fā)的患者挽救治療方案一般選擇二線大劑量化療。研究發(fā)現(xiàn)影響復(fù)發(fā)患者OS的相關(guān)因素包括：復(fù)發(fā)時(shí)間、復(fù)發(fā)類(lèi)型（無(wú)癥狀：有癥狀）和第二次自體移植或異體移植挽救治療方案的選用。第一次ASCT后超過(guò)3年才復(fù)發(fā)的患者行第二次挽救ASCT最獲益。值得注意的是，該患者第二次CR的持續(xù)時(shí)間>3年，與第一次CR相似。患者隨后出現(xiàn)其它的無(wú)癥狀復(fù)發(fā)，并經(jīng)三線治療方案——沙利度胺、地塞米松和和單克隆抗體elotuzumab治療達(dá)到新的CR，持續(xù)1年，隨后再出現(xiàn)其它無(wú)癥狀復(fù)發(fā)。盡管elotuzumab單藥治療療效欠佳，但有證據(jù)表明elotuzumab與來(lái)那度胺/地塞米松聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用。該病例說(shuō)明生物學(xué)惰性和化療敏感的患者可以達(dá)到怎樣的長(zhǎng)期生存，盡管疾病反復(fù)復(fù)發(fā)。該患者將來(lái)可能的可用治療方案包括：（1）來(lái)那度胺/地塞米松，（2）卡非佐米加或不加地塞米松，（3）泊馬度胺/地塞米松?？紤]到第二次自體移植的緩解持續(xù)時(shí)間，還應(yīng)當(dāng)考慮第3次ASCT。盡管這名患者56歲，但是我們認(rèn)為異體RIC不是治療晚期和非侵襲性復(fù)發(fā)且對(duì)化學(xué)高度敏感患者的方案?？偨Y(jié)對(duì)于血清學(xué)無(wú)異常復(fù)發(fā)MM（特別是I/II期或CR后復(fù)發(fā)患者），可以適當(dāng)延遲治療。相比之下，對(duì)于確診時(shí)已是侵襲性且尿蛋白明顯升高的患者，必須立即治療。下面的兩條指標(biāo)符合其一都應(yīng)治療：1）連續(xù)2個(gè)月血清M蛋白升高一倍；2）連續(xù)2個(gè)月血清或尿M蛋白 >10 g/L或500mg/24小時(shí)。初始治療達(dá)PR、一線方案停止治療后超過(guò)1年復(fù)發(fā)或挽救方案停止治療后超過(guò)6個(gè)月復(fù)發(fā)的患者，再治療時(shí)相同方案可能受益。對(duì)于多次復(fù)發(fā)的患者，我們建議用序貫療法，不推薦多藥聯(lián)合治療。當(dāng)選擇挽救治療方案時(shí)，須考慮該藥物起協(xié)同作用還是只起添加劑的效果。例如，地塞米松和硼替佐米聯(lián)用時(shí)只起添加劑的效果，而與來(lái)那度胺聯(lián)用時(shí)起協(xié)同作用。如果LenDex方案與硼替佐米或新型蛋白酶體抑制劑（卡非佐米或ixazomib），或單抗隆抗體（elotuzumab或CD38單抗）聯(lián)用時(shí)較單獨(dú)LenDex方案療效好，復(fù)發(fā)的患者應(yīng)該首先考慮這種三藥聯(lián)合方案。患者適合干細(xì)胞移植，誘導(dǎo)方案用硼替佐米/地塞米松或LenDex方案最合適。如果蛋白酶體抑制劑或包含IMiDs的方案治療無(wú)效，PACE（順鉑，阿霉素，環(huán)磷酰胺和依托泊苷）等減瘤負(fù)荷方案應(yīng)該有用。對(duì)于惰性復(fù)發(fā)患者，如果因藥物毒性長(zhǎng)期挽救方案不能用或未來(lái)可能有更有效的治療方案我們一般只給固定的幾個(gè)療程化療。相反，對(duì)于侵襲性復(fù)發(fā)或所有治療方案無(wú)效的患者我們傾向于繼續(xù)治療直至疾病進(jìn)展。對(duì)于第一次ASCT緩解期超過(guò)2年復(fù)發(fā)的患者，可以再行挽救的ASCT。對(duì)于ASCT緩解期在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，特別是侵襲性疾病或伴有預(yù)后不良的細(xì)胞遺傳學(xué)異常患者，可以考慮Allo-RIC。未來(lái)展望盡管近年來(lái)復(fù)發(fā)MM的治療進(jìn)步很大，但仍不能令人滿意，新藥的出現(xiàn)值得期待，如蛋白酶體抑制劑（卡非佐米、ixazomib）或 IMiDs (pomalidomide)。最近的兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，組蛋白去乙?；敢种苿℉DAC）伏立諾他和帕比司他加硼替佐米可延長(zhǎng)患者的PFS，但毒性較大，還需更多的研究來(lái)證明其療效。單克隆抗體FRMF7（elotuzumab）和抗CD38（daratumumab，SAR650984），特別是當(dāng)與硼替佐米/地塞米松或來(lái)那度胺/地塞米松聯(lián)用時(shí)，可提高療效。更值得期待是免疫療法。但目前這些藥物還正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，未真正用于臨床，讓我們拭目以待。