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為什么慢阻肺患者容易合并肺栓塞？患者朋友們大家好，我是來自上海瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥學科的戴然然醫(yī)生，希望我的科普內容能為您帶來幫助。今天與大家分享的內容是：“關于慢阻肺的常見疑問解答”關鍵詞：靜脈血栓栓塞癥?肺栓塞Virchow三聯(lián)征慢阻肺是肺栓塞發(fā)生的獨立危險因素之一。慢阻肺患者的肺栓塞發(fā)病率遠高于非慢阻肺患者，這可能與慢阻肺患者的呼吸困難、呼吸衰竭、靜止不動、肌肉萎縮和血管功能障礙有關。慢阻肺急性加重可能是肺栓塞發(fā)生發(fā)展的重要決定因素，其次，急性加重患者經常使用糖皮質激素治療，這增加了肺栓塞的風險。專家說：慢阻肺患者容易發(fā)生肺栓塞有多方面機制參與。首先，慢阻肺患者因呼吸困難，動則氣促會主動或者被動降低活動量，尤其是下肢運動減少，導致靜脈回流障礙，血流淤滯，增加血小板和凝血因子接觸血管壁的時間，從而引起增加血栓形成的風險。其次，慢阻肺患者處于慢性炎癥狀態(tài)，炎癥細胞激活后釋放炎癥介質，導致血管內皮損傷，導致血液中大量的纖維蛋白形成網格樣結構，血小板發(fā)生黏附，并進一步發(fā)生聚集和釋放反應，釋放的生物活性物質會使血小板進一步聚集，進而形成血栓。第三，慢阻肺患者長期缺氧，導致繼發(fā)性紅細胞增多，紅細胞數(shù)量增加，使血液黏稠度增加，增加血栓形成的風險。前三項中標黑的內容也被稱為Virchow三聯(lián)征，是造成深靜脈血栓形成的危險因素，看來每一條都和慢阻肺密不可分啊。第四點，慢阻肺患者因持續(xù)氣流受限會引起慢性呼吸衰竭。呼吸衰竭會導致慢阻肺患者出現(xiàn)凝血酶—抗凝血酶復合物、血漿組織型纖溶酶原激活物及凝血因子X等水平上升，血栓調節(jié)蛋白下降，容易引發(fā)血栓。最后，在慢阻肺急性加重期，由于存在高齡、下肢腫脹、心衰、呼吸衰竭、合并感染等其他合并癥，使得靜脈血栓栓塞的風險因素增多，導致慢阻肺急性加重期比穩(wěn)定期的栓塞風險進一步增高。慢阻肺急性加重和急性肺栓塞均會導致患者發(fā)生呼吸困難、咳嗽喘息、呼吸衰竭，發(fā)熱、心悸的表現(xiàn)，臨床上要注意鑒別。健康加油站靜脈血栓栓塞癥：靜脈血栓栓塞癥是指血液在靜脈系統(tǒng)內不正常地凝結，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病。包括深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥。肺栓塞：是由內源性或外源性栓子阻塞肺動脈或其分支引起肺循環(huán)和右心功能障礙的一組疾病或者臨床綜合征的總稱，包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等。肺血栓栓塞癥：是肺栓塞最常見的類型，是由來自靜脈系統(tǒng)（以下肢的深靜脈血栓形成最為常見）或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，占急性肺栓塞的絕大多數(shù)，通常所稱的急性肺栓塞即為肺血栓栓塞癥。健康術語呼吸衰竭：由于各種原因引起的肺通氣和（或）換氣功能嚴重障礙，以致不能進行有效的氣體交換，導致缺氧伴（或不伴）二氧化碳潴留，從而引起一系列生理功能和代謝紊亂的臨床綜合征。臨床上常表現(xiàn)為呼吸困難、發(fā)紺、神志改變、昏迷、心率加快等癥狀，嚴重時危及生命。慢阻肺急性加重：慢阻肺患者呼吸道癥狀急性惡化，導致需要額外治療。急性加重次數(shù)受到多種因素的影響，存在較大個體差異。慢阻肺急性加重是慢阻肺病程的重要組成部分，預防、早期發(fā)現(xiàn)和及時治療急性加重對于減輕疾病負擔至關重要。戴然然醫(yī)生的科普號
慢性阻塞性肺疾病有沒有精準治療的新藥現(xiàn)在是信息時代，好多慢阻肺患者及其家屬會通過互聯(lián)網獲得治療慢性阻塞性肺疾病的新藥信息，會直接來咨詢，我能不能用度普利尤單抗治療慢性阻塞性肺疾?。课夷懿荒苡?Ensifentrine恩塞芬汀?治療慢性阻塞性肺疾??？對于這些問題，還是要專業(yè)醫(yī)生給慢性阻塞性肺疾病患者找到靶點，才有可能精準治療取得療效。這里就談談慢性阻塞性肺疾病的2型炎癥問題。慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD，簡稱"慢阻肺"）的藥物治療至今仍局限于吸入支氣管擴張劑，如長效抗膽堿藥（long-actingmuscarinicantagonist,LAMA）和長效β?受體激動劑（long-actingbeta2-agonist,LABA)，或在此基礎上聯(lián)合吸入性糖皮質激素（inhaledcorticosteroid,ICS)，療效有限；主要制約因素在于慢阻肺發(fā)病機制的異質性，涉及多種炎癥細胞的活化，包括淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞（eosinophil,EOS）等。近年來的研究顯示，2型炎癥可能在慢阻肺發(fā)病機制中發(fā)揮作用。2型單克隆抗體，如抗白介素(interleukin,IL)-5、抗IL-4R、抗IL-33、抗胸腺基質淋巴細胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）等，最初用于重癥哮喘的治療，目前陸續(xù)開展了針對具有2型氣道炎癥特征的慢阻肺的臨床試驗，有的研究結果令人鼓舞，有的令人期待。一、2型炎癥在慢性阻塞性肺疾病中的意義2型炎癥是指以EOS、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、Th2細胞、固有淋巴樣細胞2(type2innatelymphoidcell,ILC-2）和產IgE的B細胞在組織內積聚為特征的炎癥反應。經典的2型炎癥細胞因子包括IL-4、IL-5和IL-13，在上述免疫細胞的增殖、活化、動員和積聚中發(fā)揮主要作用。2型免疫的主要功能是保護宿主抗御細胞外的寄生蟲，維持組織穩(wěn)態(tài)，以及促進組織損傷后修復。但在某些易感個體可發(fā)生2型免疫失調，導致2型細胞因子和效應細胞過度產生，引發(fā)如哮喘、鼻息肉、嗜酸性食管炎等疾病。在呼吸系統(tǒng)，持續(xù)性2型炎癥環(huán)境可導致氣道結構改變：上皮增生和化生，引起黏膜滲漏；黏液腺體增大，引起黏液分泌增多和黏液栓形成；血管重構，引起黏膜下血管增多和血管高滲透；平滑肌肥大和增生，引起氣流阻塞和氣道高反應性。盡管上述特征有的可見于慢阻肺，但大多數(shù)慢阻肺患者并不存在持續(xù)的經典2型氣道炎癥。EOS在慢阻肺發(fā)病機制中是否作為一種效應細胞，仍需研究明確；但EOS作為糖皮質激素治療反應的生物標志物，已被廣泛認可。對于慢阻肺則采用血EOS計數(shù)來反映慢阻肺的2型炎癥，盡管確切的界值仍存在爭議，大多采用≥300/μl表示"嗜酸性粒細胞增多"。血EOS的中位數(shù)在健康人和慢阻肺人群都是約為150/μl；因此，絕大多數(shù)具有"嗜酸性粒細胞增多"(≥300/μl）的慢阻肺患者，其血EOS計數(shù)實際上位于臨床實驗室檢測值的正常范圍；只有極少數(shù)（<1%）慢阻肺患者的血EOS計數(shù)超過正常范圍的上限（>500/μl)。所謂嗜酸性粒細胞性慢阻肺（eosinophilicCOPD)，就是基于血EOS計數(shù)提出的一種慢阻肺表型：與EOS計數(shù)較低者相比，血EOS計數(shù)較高（如≥300/μl）的患者總體上對ICS的反應更好，急性加重的風險通常較高，特別是在有吸煙史的患者。不過需要說明的是，慢阻肺的血EOS計數(shù)并不能準確地反映氣道的EOS。目前的研究資料不支持EOS是慢阻肺發(fā)病機制中關鍵性的2型炎癥效應細胞。但值得關注的是，近年來的大型隊列研究進一步證實血EOS計數(shù)是慢阻肺的獨立危險因素。例如，韓國的一項納人359456例成年人（排除有哮喘病史的個體）的隊列研究發(fā)現(xiàn)，血EOS計數(shù)與發(fā)生阻塞性肺疾病【支氣管擴張劑前的一秒率（forcedexpiratoryvolumeinonesecond/forcedvitalcapacity,FEV1/FVC)<0.7且第1秒用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)<80%預計值】的風險呈正相關；在從未吸煙、曾吸煙和現(xiàn)吸煙亞組中，這一相關性也是如此。丹麥的一項研究也發(fā)現(xiàn)，在慢性氣道疾?。ò璺危┤巳褐醒狤OS計數(shù)和呼出氣一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide,FeNO）水平較高與FEV1加速下降相關。這些結果提示，進一步明確EOS和2型炎癥在慢阻肺發(fā)生發(fā)展中的作用和意義是將來推進精準治療策略所亟須的。如上所述，經典的2型細胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸性粒細胞趨化因子（eotaxin）等，一起促進炎癥細胞如EOS的趨化和外滲至氣道損傷部位。雖然這些細胞因子的作用存在明顯重疊，但它們的功能也有其特異性。例如，IL-5對于EOS前體在骨髓中的分化和成熟發(fā)揮關鍵作用，誘導其釋放到循環(huán)，延長其在循環(huán)和組織中的存活。IL-5對其他2型效應細胞如肥大細胞和嗜堿性粒細胞也有類似作用。EOS在組織中存活2~5天，然后發(fā)生凋亡；如果微環(huán)境中含有促進EOS的細胞因子（如IL-5)，其存活可延長。IL-5的主要來源是Th2細胞；但是其他免疫細胞如ILC-2、肥大細胞和EOS也能產生IL-5。IL-13和IL-4具有相似的功能，而IL-13在氣道中的豐度要高于IL-4。IL-13主要通過調節(jié)杯狀細胞、黏液合成、氣道平滑肌細胞，引起黏液高分泌和氣道收縮性增加。IL-13還可以上調巨噬細胞和其他免疫細胞一氧化氮的產生。在高IL-13環(huán)境中（如哮喘）,FeNO濃度升高。與哮喘不同，大多數(shù)慢阻肺患者FeNO水平正常甚或降低，提示IL-13單獨并不在慢阻肺發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。IL-13還可通過誘導上皮細胞嗜酸性粒細胞趨化因子產生和釋放促進EOS趨化。在2型炎癥中，IL-4的主要功能是促進初始T細胞向Th2細胞分化。IL-4也增加內皮細胞的黏附分子表達，促進EOS動員、附著到內皮表面，向組織滲出。除上述功能外，IL-4和IL-13在B細胞類別轉換和IgE產生，以及肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒方面發(fā)揮關鍵作用。IL-4和IL-13增多能增加氣道黏膜表面的滲透性，還能誘導氣道內的巨噬細胞向M2表型分化，活化轉化生長因子﹣β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)，增加上皮下基質中的纖維素沉積，引起氣道重構。需要指出的是，盡管IL-4和IL-13都利用共同的γ鏈相關IL-4受體或α鏈（IL-4Rα）進行信號轉導，但只有IL-4能通過1型受體（IL-4Rα-γc）進行信號轉導，而IL-13是通過2型受體(IL4Rα-IL13Rα1）進行信號轉導。因此，同時消減IL-4和IL-13相關炎癥級聯(lián)反應的有效方法是抑制IL4-Rα，亦即同時關掉1型和2型受體的信號通路。二、2型炎癥作為慢性阻塞性肺疾病的可治療特質以2型炎癥通路為靶點的生物制劑在慢阻肺治療中的臨床試驗結果可以說是"有喜有憂"。例如，前幾年發(fā)表的針對IL-5、IL-33和IL-33受體的Ⅲ期或II期臨床試驗結果并未取得預期效果?？紤]慢阻肺中2型炎癥的特點，亦即FeNO水平或血清IgE水平在正常范圍甚或降低，單獨針對某一細胞因子的單抗可能療效有限，而更好的策略是阻斷IL-4Rα以同時靶向IL-4和IL-13通路。度普利尤單抗（dupilumab）是一種人源化單克隆IgG4抗體，特異性結合IL-4和IL-13受體復合物IL-4Rα亞單位。在一項III期、雙盲、隨機對照試驗（BOREAS研究）中，研究者納入血EOS計數(shù)≥300/μl、在標準三聯(lián)（ICS/LABA/LAMA）治療基礎上仍有急性加重高風險的慢阻肺患者（n=939)，分別接受度普利尤單抗300mg皮下注射（n=468）或安慰劑(n=471)，每2周1次，持續(xù)52周。結果發(fā)現(xiàn)，度普利尤單抗治療顯著減少1年的中度或重度急性加重風險達30%,改善FEV1超過80ml，同時顯著減少癥狀，提高生活質量。導致停藥的不良事件、嚴重不良事件以及導致死亡的不良事件在兩組無顯著性差異。在最新發(fā)表的重復性III期臨床試驗（NOTUS研究）中，上述獲益得到進一步證實。度普利尤單抗在兩項研究中明顯的療效獲益，帶來的問題是為什么靶向IL-4/IL-13的策略在慢阻肺是有效的，而靶向單一的IL-13、IL-5、IL-33或其他2型細胞因子的策略沒有產生療效。確切的答案目前還不清楚，推測可能與以下幾個問題有關。第一，慢阻肺的2型炎癥與重癥、未控制的哮喘是不同的，一個明顯的差異就是EOS的作用；哮喘患者的氣道內存在明顯的EOS浸潤，而慢阻肺患者的氣道內更突出的免疫細胞是中性粒細胞和巨噬細胞／單核細胞；而且對于慢阻肺患者，血EOS并不能很好地反映氣道內的EOS。第二，2型炎癥的炎癥信號非常復雜，存在很大程度的冗余性，或許單獨抑制IL-4或IL-13能下調氣道中的2型免疫，但由于在功能上的冗余和重疊，僅通過抗體的抑制可能不足以把2型免疫壓制到產生有效的臨床意義的程度；而對于多條通路的聯(lián)合抑制，則有可能產生有臨床意義的治療結局。第三，考慮慢阻肺中2型炎癥的復雜性，要達到有意義的臨床治療反應，可能有必要靶向多個炎癥特征，包括NO通路、EOS增多、免疫球蛋白類別轉換、氣道高反應性、黏液高分泌等。第四，臨床研究納入的病例特征也是一個重要問題，度普利尤單抗的兩項研究都是納入血EOS較高的病例，目前進行的多個靶向2型炎癥的生物制劑臨床試驗也采用了類似的病例納入標準。無論如何，既然觀察到了臨床療效，就需要通過進一步研究明確抑制IL-4/IL-13通路改善慢阻肺健康結局的機制；這將有助于促進新的生物標志物的研發(fā)，促進更為精準的表型分型和靶向治療，以及發(fā)現(xiàn)新的、效果更好的治療靶點?？傊?，目前認識到EOS在慢阻肺的作用遠不如哮喘顯著，而且在慢阻肺中血EOS并不能可靠地反映2型氣道炎癥，因此靶向EOS及其相關通路的治療策略，估計在慢阻肺療效可能有限。度普利尤單抗治療慢阻肺的"成功"，表明靶向IL-4/IL-13分子及其相關2型通路，會改善慢阻肺患者的健康結局。靶向其他2型細胞因子的治療策略仍值得期待，目前進行中的III期臨床試驗結果有待觀察。與其他重大慢性疾病不同，慢阻肺的患病率、致殘率和病死率仍在持續(xù)升高，迫切需要更為有效的治療策略。進一步認識慢阻肺中的2型炎癥通路，揭示在氣道炎癥中發(fā)揮關鍵作用的分子，進而開發(fā)新的治療藥物，是亟須推進的重要工作。綜上所述，治療慢性阻塞性肺疾病的新藥的療效還是有限的，需要臨床醫(yī)生根據(jù)研究成果謹慎使用和臨床實踐為慢阻肺患者服務。王智剛醫(yī)生的科普號