中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院

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疾?。? 動脈粥樣硬化
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秋水仙堿與心血管疾病2025年2月13日更新，增加了CLEAR研究結果。炎癥在動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。CANTOS研究采用單克隆抗體canakinumab注射抑制白介素-1beta降低15%的心血管風險（但致命性感染的發(fā)生率也稍增加）。而CIRT研究顯示甲氨蝶呤沒有改變心血管預后（也沒有改變血漿炎癥標志物）。秋水仙堿是一種強效抗炎藥物，最初從秋水仙中提取出來，在古希臘和古埃及時期就開始應用。其作用機制是抑制微管蛋白多聚化和微管形成，還可能作用于細胞黏附分子、炎癥趨化因子和炎癥小體。秋水仙堿的經(jīng)典用途是治療痛風、家族性地中海熱和心包炎。早在1992年，就有研究者應用秋水仙堿預防冠脈成形術后的再狹窄。197例擇期冠脈成形術患者按照2:1隨機應用秋水仙堿0.6mg，每日兩次，或安慰劑，持續(xù)6個月。治療從術前12小時至術后24小時之間開始。每位患者平均擴張了2.7個病變。秋水仙堿治療組因副作用導致6.9%的脫落率。74%的患者（393個擴張病變）完成定量造影隨訪。術前兩組定量平均管腔直徑狹窄均為67%，術后即刻兩組都降至24%。6個月隨訪時，安慰劑組管腔直徑狹窄47%，秋水仙堿組46%。結論：秋水仙堿對于預防冠脈成型術后再狹窄無效。秋水仙堿6個月治療沒有顯示效果，那么如果長期應用呢？2013年，LoDoCo（Low-DoseColchicine）研究觀察了小劑量秋水仙堿對于心血管疾病二級預防的作用。532例穩(wěn)定性冠心病患者應用阿司匹林和/或氯吡格雷和他汀基礎上隨機應用或者不用秋水仙堿0.5mg/天（對照組沒有應用安慰劑），中位隨訪3年。主要終點是急性冠脈綜合征、院外心臟驟?；蚍切脑葱匀毖宰渲械膹秃辖K點。秋水仙堿組282例患者中15例（5.3%）和無秋水仙堿組250例中40例（16.0%）發(fā)生主要終點事件。結論：穩(wěn)定性冠心病患者在他汀和其他標準二級預防治療基礎上加用秋水仙堿0.5mg/天對于預防心血管事件有效。秋水仙堿小劑量長期應用對于穩(wěn)定性冠心病有效，那么對于風險更高、炎癥更重的急性冠脈綜合征呢？2019年COLCOT研究評估了近期心肌梗死患者長期應用秋水仙堿的安全性和效果。研究納入心肌梗死30天內(nèi)的患者，隨機應用秋水仙堿0.5mg/天或安慰劑。主要效果終點是心血管死亡、心臟驟停復蘇、心肌梗死、卒中或心絞痛緊急入院行冠脈血運重建。入組4745例患者，秋水仙堿組2366例，安慰劑組2379例。中位隨訪22.6個月。秋水仙堿組主要終點發(fā)生率5.5%，安慰劑組7.1%（P=0.02）。秋水仙堿組腹瀉發(fā)生率9.7%，安慰劑組8.9%（P=0.35）。秋水仙堿組肺炎發(fā)生率0.9%，安慰劑組0.4%（P=0.03）。結論：對于近期心肌梗死的患者，秋水仙堿0.5mg/天顯著降低了缺血性心血管事件風險。由于LoDoCo研究的對照組沒有應用安慰劑，且入選患者較少，故研究者2020年又進行了LoDoCo2研究。研究納入慢性冠心病患者，應用秋水仙堿0.5mg/天或安慰劑。主要終點是心血管死亡、自發(fā)（非操作相關）心肌梗死、缺血性卒中、或缺血驅動的冠脈血運重建。共納入5522例患者，秋水仙堿組2762例，安慰劑組2760例。中位隨訪28.6個月。秋水仙堿組發(fā)生主要終點事件187例（6.8%），安慰劑組264例（9.6%）（P＜0.001）。結論：慢性冠心病患者，秋水仙堿0.5mg/天顯著降低心血管事件?；贑OLCOT和LoDoCo2研究，F(xiàn)DA批準秋水仙堿用于減低心肌梗死、卒中、冠脈血運重建和心血管死亡風險。2024年，CLEAR研究選擇了心肌梗死患者，隨機應用秋水仙堿或安慰劑，螺內(nèi)酯或安慰劑，是2x2設計。主要終點事件是心血管死亡、心肌梗死復發(fā)、卒中、或非計劃缺血驅動的冠脈血運重建。研究納入7062例患者，主要終點事件秋水仙堿組為322例（9.1%），安慰劑組為327例（9.3%），差異無顯著性。主要終點事件的各項發(fā)生率兩組近似。秋水仙堿組腹瀉發(fā)生率高于對照組，分別為10.2%和6.6%。嚴重感染兩組無明顯差異。研究顯示，對于心肌梗死后近期開始應用秋水仙堿持續(xù)中位時間3年，沒有降低聯(lián)合主要終點的發(fā)生率。秋水仙堿與心力衰竭炎癥和心力衰竭是交聯(lián)的。心力衰竭時趨化因子、細胞因子和促炎通路激活，這也可能與其發(fā)病機理相關。炎癥還會影響心力衰竭的預后。2014年，有研究者比較了秋水仙堿0.5mg，每日兩次或安慰劑（共6個月）治療慢性心力衰竭的作用。主要終點是患者NYHA分級至少改善1級的患者比例。最終可分析主要終點的患者有267例，對照組11%，秋水仙堿組14%,P=0.365。秋水仙堿組CRP和白介素-6水平顯著降低。結論：對于穩(wěn)定期慢性心力衰竭患者，秋水仙堿降低了炎癥標志物水平，但沒有影響患者的功能狀態(tài)，也沒有降低死亡或住院的可能性。秋水仙堿對于慢性心力衰竭無效，那么對于炎癥更為嚴重的急性心力衰竭呢？2024年12月《歐洲心臟雜志》發(fā)表了COLICA研究。研究納入急性心力衰竭、需要應用至少40mg靜脈呋塞米的患者，無論LVEF高低以及住院或者門診。發(fā)病24小時內(nèi)隨機應用秋水仙堿（負荷量2mg，之后每12小時0.5mg，共8周）或安慰劑。共納入278例患者（中位年齡75歲，LVEF40%，基線NT-proBNP4262pg/mL），秋水仙堿組141例，安慰劑組137例。8周后兩組NT-proBNP下降無明顯差異，秋水仙堿組炎癥標志物降低顯著。新發(fā)心力衰竭惡化發(fā)作無差異，然后秋水仙堿組靜脈利尿劑需求低于安慰劑組。秋水仙堿組腹瀉稍多見，但是退出率無差別。結論：秋水仙堿對于急性心力衰竭患者是安全的，有效降低炎癥，但是，秋水仙堿組和安慰劑組對于降低NT-proBNP和預防心力衰竭惡化事件發(fā)生無差別?？紤]到COLICA的研究結果，以及射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的炎癥可能更顯著，進一步研究HFpEF患者應用秋水仙堿0.5mg，每日一次的作用可能很有意義。秋水仙堿與冠心病合并心力衰竭目前正在進行COLT-HF研究。該研究入選缺血性心力衰竭，LVEF≤45%的患者。該研究允許納入嚴重腎功能不全，eGFR低至15mL/min/1.73m^2的患者，因此沒有采用秋水仙堿0.5mg，每日一次的標準劑量。參考文獻：Colchicineinacutemyocardialinfarction.NEJM2024;392:633-642.Colchicineinpatientswithchroniccoronarydisease.NEJM2020;383:1838-1847.Efficacyandsafetyoflow0dosecolchicineaftermyocardialinfarction.NEJM2019;381:2497-2505.Low-dosecolchicineforsecondarypreventionofcardiovasculardisease.JACC2013;61:404-410.Ineffectivenessofcolchicineforthepreventionofrestenosisaftercoronaryangioplasty.JACC1992;19:1597-1600.Colchicineinacutelydecompensatedheartfailure:theCOLICAtrial.EHJ2024;45:4826-4836.Anti-inflammatorytreatmentwithcolchicineinstablechronicheartfailure:aprospective,randomizedstudy.JACC:heartfailure2014;2:131-137.