復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院

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疾?。? 膽汁淤積綜合癥
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膽汁淤積綜合癥科普知識 查看全部

184、超聲或磁共振發(fā)現(xiàn)的膽汁淤積是什么？嚴重嗎？膽汁淤積通常指以堿性磷酸酶或γ谷氨酰轉肽酶升高為主要表現(xiàn)，伴或不伴有膽紅素升高。全部都是化驗肝功能指標異常，前面均有文章詳細講述，此處不在贅述?，F(xiàn)階段，超聲或磁共振描述的膽汁淤積越來越多，而肝功能化驗結果又是正常的，這是怎么回事呢？原因是膽汁的成份發(fā)生改變，從而導致膽汁的物理學表現(xiàn)發(fā)生改變。正常膽汁見右圖，為金黃色透明液體，類似橄欖油；淤積膽汁見左圖，顏色偏深偏黑，粘稠許多，甚至像糊狀的瀝青。超聲下面表現(xiàn)為回聲不同于正常膽汁，磁共振則表現(xiàn)為信號異于正常膽汁，但又沒有看到明確結石。目前醫(yī)學認為，超聲或磁共振描述的膽汁淤積并不認為是一種疾病，肝功能正常，通常也沒有癥狀，也無需治療，也無特效藥物治療。然而，普遍認為這種膽汁淤積屬于膽結石形成前期，類似膽囊的亞健康狀態(tài)，進行積極的生活干預比如健康規(guī)律生活飲食（清淡低脂飲食多運動），有可能逆轉該過程。針對這種膽汁淤積，目前也沒有獲批上市的藥物，如果愿意嘗試，可試行溶解膽固醇結石的藥物如熊去氧膽酸。這種藥物對膽固醇結石可能有效，理論上，有可能預防膽汁淤積發(fā)展到結石形成?？偠灾?，如果超聲或磁共振發(fā)現(xiàn)膽汁淤積，不要緊張，健康規(guī)律生活飲食（清淡低脂飲食多運動）即可。如果膽囊區(qū)域有不適的表現(xiàn)，可試用熊去氧膽酸。每個患者均有特殊性，具體病因、治療指征和方式請咨詢?？漆t(yī)生。歡迎收藏及轉發(fā)給有需要的親人朋友。
先天性膽汁酸合成障礙1型的診治進展3β-羥基-Δ5-C27-類固醇脫氫酶（3β-hydroxy-Δ5-C27-steroiddehydrogenase，HSD3B7），也稱為3β-羥基-Δ5-C27-類固醇氧化還原酶(3β-hydroxy-Δ5-C27-steroidoxidoreductase)，由HSD3B7基因編碼，主要在肝臟表達，作為膽汁酸合成過程中的關鍵酶之一，將膽汁酸合成過程的中間產(chǎn)物7α羥基膽固醇和7α羥基氧甾醇的?5鍵異構化到?4位置，并將帶有27個碳原子的中間產(chǎn)物的3β-OH氧化為3-oxo。HSD3B7雙等位基因突變引起先天性膽汁酸合成障礙1型（Congenitalbileacidsynthesisdefect1，CBAS1），1987年由Clayton等首次報道，目前全世界報道病例90余例(1-3)。發(fā)病在生后2天至26歲不等，多數(shù)見于嬰兒期，以皮膚鞏膜黃染起病，伴茶色尿、白陶土或淺黃色糞便、脂肪瀉，可出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩、肝脾腫大及出血傾向。兒童期和成人期發(fā)病表現(xiàn)為不明原因的肝硬化、肝衰竭，也可表現(xiàn)為脂溶性維生素缺乏引起的生長遲緩、佝僂病以及出血傾向等(4-6)。近年研究發(fā)現(xiàn)腎臟病變是另一種重要的臨床表現(xiàn)，如腎囊腫、腎結石、腎鈣鹽沉著或腎腫大(2,7)。血生化顯示高結合膽紅素血癥（直接膽紅素為主），伴有轉氨酶和堿性磷酸酶升高，γ谷氨酰轉移酶和總膽汁酸水平基本在正常范圍內(nèi)(2)。既往采用FAB-MS或ESI-MS/MS方法對尿液中異常膽汁酸代謝產(chǎn)物（3β，7α-二羥膽烷酸和3β，7α，12α-三羥膽烷酸）進行半定量檢測是本病經(jīng)典的診斷方法(8,9)。2014年意大利的實驗室合成了4種異常膽汁酸中間代謝產(chǎn)物標準品，辛辛那提質(zhì)譜實驗室對既往診斷的5例患者尿液標本采用LC-MS的方式進行試驗，與GC-MS試驗對比，發(fā)現(xiàn)LC-MS定量檢測靈敏度和特異度均明顯高于GC-MS(10)。目前，我國尚無正式獲批用于治療CBAS1的藥物。膽酸（Cholicacid,Orphacol）被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準用于治療先天性膽汁酸合成障礙1型和2型，已在國外廣泛應用(7,11)。Gonzales等研究描述13例CBAS1患者接受口服膽酸并進行前瞻性隨訪，從2007年至2017年，所有患者的癥狀包括膽汁淤積、肝腫大、脂肪和脂溶性維生素吸收不良均得到明顯改善，部分患者肝硬化癥狀明顯改善或消失，4名女性患者在服用膽酸期間生產(chǎn)下健康嬰兒，未觀察到生殖毒性(12)。鵝去氧膽酸是人體內(nèi)除膽酸外的另一種初級膽汁酸，在膽酸應用前曾有患者報道采用鵝去氧膽酸治療有效(13-15)。由于中國國內(nèi)患者無法獲得膽酸，經(jīng)復旦大學附屬兒科醫(yī)院倫理委員會批準，對CBAS1患者試用鵝去氧膽酸，在我們隨訪的33例CBAS1中國患者中，隨訪中位時間26個月（10天-10年），24例患者肝功能恢復正常，2例患者肝功能明顯好轉，5例患者接受肝移植手術，2例患者死亡(2)。盡管大多數(shù)CBAS1患者對CDCA治療表現(xiàn)出良好的依從性，但仍有7名患者對治療沒有反應，推測是由于CDCA的內(nèi)在肝毒性。鑒于鵝去氧膽酸在動物實驗中顯示存在生殖毒性，目前關于女性患者妊娠期間是否使用鵝去氧膽酸繼續(xù)治療數(shù)據(jù)非常少，僅日本報道采用鵝去氧膽酸聯(lián)合膽酸治療1例女性患者10年，并生產(chǎn)下2名健康嬰兒(16)。鵝去氧膽酸治療結石病的已知不良反應包括轉氨酶水平升高和肝組織學低度變化，即便在治療低劑量水平下也可導致腹瀉和轉氨酶升高(17)。因此鵝去氧膽酸需要嚴格個體化調(diào)整劑量，以避免肝毒性。參考文獻1.ClaytonPT,LeonardJV,LawsonAM,SetchellKD,AnderssonS,EgestadB,SjovallJ.Familialgiantcellhepatitisassociatedwithsynthesisof3beta,7alpha-dihydroxy-and3beta,7alpha,12alpha-trihydroxy-5-cholenoicacids.JClinInvest1987;79:1031-1038.2.ZhaoJ,SetchellKDR,GongY,SunY,ZhangP,HeubiJE,FangL,etal.Geneticspectrumandclinicalcharacteristicsof3beta-hydroxy-Delta(5)-C(27)-steroidoxidoreductase(HSD3B7)deficiencyinChina.OrphanetJRareDis2021;16:417.3.ChengJB,JacqueminE,GerhardtM,NazerH,CresteilD,HeubiJE,SetchellKD,etal.Moleculargeneticsof3beta-hydroxy-Delta5-C27-steroidoxidoreductasedeficiencyin16patientswithlossofbileacidsynthesisandliverdisease.JClinEndocrinolMetab2003;88:1833-1841.4.RinawiF,IancuTC,HartmanC,CohenH,Yarden-BilavskyH,BarLevMR,ShamirR.FatMalabsorptionduetoBileAcidSynthesisDefect.IsraelMedicalAssociationJournal2015;17:190-192.5.Molho-PessachV,RiosJJ,XingC,SetchellKD,CohenJC,HobbsHH.Homozygositymappingidentifiesabileacidbiosyntheticdefectinanadultwithcirrhosisofunknownetiology.Hepatology2012;55:1139-1145.6.AkobengAK,ClaytonPT,MillerV,SuperM,ThomasAG.Aninbornerrorofbileacidsynthesis(3beta-hydroxy-delta5-C27-steroiddehydrogenasedeficiency)presentingasmalabsorptionleadingtorickets.ArchDisChild1999;80:463-465.7.BossiG,GiordanoG,RispoliGA,MaggioreG,NaturaleM,MarchettiD,IasconeM.AtypicalclinicalpresentationandsuccessfultreatmentwithoralcholicacidofachildwithdefectivebileacidsynthesisduetoanovelmutationintheHSD3B7gene.PediatrRep2017;9:7266.8.ClaytonPT.Disordersofbileacidsynthesis.JInheritMetabDis2011;34:593-604.9.SetchellKD,HeubiJE.Defectsinbileacidbiosynthesis--diagnosisandtreatment.JPediatrGastroenterolNutr2006;43Suppl1:S17-22.10.ZhangW,JhaP,WolfeB,GioielloA,PellicciariR,WangJ,HeubiJ,etal.Tandemmassspectrometricdeterminationofatypical3beta-hydroxy-Delta5-bileacidsinpatientswith3beta-hydroxy-Delta5-C27-steroidoxidoreductasedeficiency:applicationtodiagnosisandmonitoringofbileacidtherapeuticresponse.ClinChem2015;61:955-963.11.Al-HussainiAA,SetchellKDR,AlSaleemB,HeubiJE,LoneK,Davit-SpraulA,JacqueminE.BileAcidSynthesisDisordersinArabs:A10-yearScreeningStudy.JPediatrGastroenterolNutr2017;65:613-620.12.GonzalesE,MatarazzoL,Franchi-AbellaS,DabadieA,CohenJ,HabesD,HillaireS,etal.Cholicacidforprimarybileacidsynthesisdefects:alife-savingtherapyallowingafavorableoutcomeinadulthood.OrphanetJRareDis2018;13:190.13.IchimiyaH,EgestadB,NazerH,BaginskiES,ClaytonPT,SjovallJ.Bileacidsandbilealcoholsinachildwithhepatic3beta-hydroxy-delta5-C27-steroiddehydrogenasedeficiency:effectsofchenodeoxycholicacidtreatment.JLipidRes1991;32:829-841.14.HorslenSP,LawsonAM,MaloneM,ClaytonPT.3beta-hydroxy-delta5-C27-steroiddehydrogenasedeficiency;effectofchenodeoxycholicacidtherapyonliverhistology.JInheritMetabDis1992;15:38-46.15.KimuraA,MizuochiT,TakeiH,OhtakeA,MoriJ,ShinodaK,HashimotoT,etal.BileAcidSynthesisDisordersinJapan:Long-TermOutcomeandChenodeoxycholicAcidTreatment.DigDisSci2021;66:3885-3892.16.NittonoH,TakeiH,UnnoA,ShimizuT,KobayashiM,KoikeM,MuraiT,etal.3beta-hydroxy-Delta(5)-C(2)(7)-steroiddehydrogenase/isomerasedeficiencyinapatientwhounderwentoralbileacidtherapyfor10yearsanddeliveredtwohealthyinfants.PediatrInt2010;52:e192-195.17.FiorucciS,DistruttiE.ChenodeoxycholicAcid:AnUpdateonItsTherapeuticApplications.HandbExpPharmacol2019;256:265-282.