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疾病: 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病
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神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病科普知識 查看全部

威廉姆斯綜合征(Williams 綜合征)的研究進(jìn)展1、什么是威廉姆斯綜合征綜合癥(Williams綜合征)(Williamssyndrome,WS)?Williams綜合征(Williamssyndrome,WS)又稱Williams-Beuren綜合征,是由7號染色體上26~28個基因缺失導(dǎo)致的先天遺傳性疾病,是一種常染色體遺傳的多系統(tǒng)疾病。臨床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生長發(fā)育障礙以及內(nèi)分泌異常等為特點(diǎn)。2、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者,是什么樣的?WS患者具有特殊的精靈樣面容(圓臉、寬前額、寬眼距、蒜頭鼻、大耳、長人中、寬厚嘴唇和面頰下垂)、熱情奔放的人格特征,伴有神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、骨骼發(fā)育障礙、運(yùn)動功能障礙和心血管異常。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個系統(tǒng),臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見,其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。3、威廉姆斯綜合征綜合癥,如何治療?目前尚無有效的治療方案,一般通過控制相關(guān)并發(fā)癥延長患者生存期。4、威廉姆斯綜合征綜合癥的發(fā)病率如何?威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500,中國香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬,中國大陸地區(qū)暫無相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。5、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者,有哪些臨床表現(xiàn)?外觀方面表現(xiàn)為精靈樣面容,身材矮小;神經(jīng)認(rèn)知方面表現(xiàn)為智力發(fā)育落后,行為表現(xiàn)為高度社會性、破壞性行為等,精神心理方面表現(xiàn)為焦慮、對聲音敏感性增加等;視聽功能表現(xiàn)為進(jìn)行性聽力受損和視覺功能障礙;運(yùn)動功能方面表現(xiàn)為骨骼關(guān)節(jié)發(fā)育障礙(肌張力低、關(guān)節(jié)松弛)、眼球運(yùn)動障礙和步態(tài)異常等。1)特殊面容眶周皮下組織飽滿、眶距增寬、星狀虹膜、人中長、嘴唇厚、寬嘴以及小下頜。2)心血管疾病75%~80%的患者存在彈性蛋白動脈病,可影響任何動脈。周圍型肺動脈狹窄(37%~61%)在嬰兒期較常見,但隨著時間的推移可有改善。瓣上型主動脈狹窄較常見(35%~65%),并且隨著時間的推移在5歲前惡化。動脈狹窄導(dǎo)致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同時存在周圍肺動脈狹窄和主動脈狹窄(雙心室流出道梗阻)的威廉姆斯綜合征患者心律失常、猝死的風(fēng)險增加。另外,部分猝死患者與冠狀動脈狹窄有關(guān)。麻醉和鎮(zhèn)靜會使患者發(fā)生不良748事件的風(fēng)險增加,包括心臟驟停。其他異常包括腎動脈狹窄、胸主動脈狹窄、腹主動脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動脈瓣關(guān)閉不全、腸系膜動脈狹窄、顱內(nèi)血管異常等。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40%~50%。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡,部分可能和腎動脈狹窄有關(guān)。3)認(rèn)知能力75%的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙,通常較為輕微。認(rèn)知障礙具有特征性,表現(xiàn)為短期記憶和語言表達(dá)能力相對較好,但在視覺空間結(jié)構(gòu)性認(rèn)知方面卻極其薄弱。因此,兒童患者在言語測試中的得分通常高于在視覺空間結(jié)構(gòu)的測試中的得分。在智商方面沒有性別差異的報道,且隨著時間的推移,兒童的智商是穩(wěn)定的。4)性格、行為、心理異常包括過度友好、社會抑制、過度移情、注意力缺陷、焦慮、恐懼。5)睡眠異常睡眠問題的發(fā)生率為65%,包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低,這可能和夜間褪黑素異常分泌有關(guān)。6)眼睛淚道阻塞、遠(yuǎn)視(67%)和斜視(50%)常見。成人也有白內(nèi)障的報道。7)耳鼻喉50%的患者有慢性中耳炎,90%對聲音的敏感性增加,63%的兒童和92%的成人有輕度至中度聽力損失,多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常,導(dǎo)致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。8)牙齒可有小牙、牙釉質(zhì)發(fā)育不良和錯位咬合。9)消化系統(tǒng)慢性腹痛是兒童和成人威廉姆斯綜合征患者的常見癥狀,可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導(dǎo)致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣;在嬰兒期更常見,在成人中還可能復(fù)發(fā)。10)泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少,逼尿肌過度活動,尿頻和遺尿癥(50%)在兒童患者中很常見。11)神經(jīng)、肌肉幼童的肌張力偏低,關(guān)節(jié)松弛,導(dǎo)致代償性姿勢異常,以保持身體平衡。年齡較大的兒童和成人有典型的肌張力增高和深肌腱反射活躍,導(dǎo)致步態(tài)僵硬而笨拙,精細(xì)運(yùn)動功能受損,所有年齡段患者都有使用工具和書寫困難。成人患者會有小腦共濟(jì)失調(diào)和震顫。12)生長發(fā)育威廉姆斯綜合征患者有特定生長曲線。70%的嬰兒體重增長不佳。在兒童時期線性生長不佳、青春期生長加速時間較短,最終身高低于第3百分位。13)特發(fā)性高鈣血癥多在嬰幼兒期出現(xiàn),見于15%~50%的患者,最常見的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14)內(nèi)分泌甲狀腺功能減退(10%)、青春期提前(50%)。糖耐量受損在青少年中的發(fā)生率為26%。6、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者,需要做哪些輔助檢查?1.生化與內(nèi)分泌檢查可見血清鈣或離子鈣濃度升高,尿鈣/肌酐比升高;甲狀腺功能減低等。2.心電圖可見各種心律失常。3.超聲心動圖可見周圍型肺動脈狹窄、瓣上型主動脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動脈瓣關(guān)閉不全等。4.血管檢查超聲檢查可見腎動脈狹窄、胸主動脈狹窄、腹主動脈狹窄、腸系膜動脈狹窄等。CT、MRA或心導(dǎo)管檢查可發(fā)現(xiàn)心臟及血管其他病變。5.眼科檢查可見遠(yuǎn)視和斜視等。6.聽力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽力損失,多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。7.多導(dǎo)睡眠監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關(guān)的覺醒增加等。8.基因檢查可見染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失。基因診斷方法包括微陣列比較基因組雜交分析(array-CGH)、熒光原位雜交(FISH)等技術(shù)等。7、如何診斷威廉姆斯綜合征?1)臨床診斷如患者有典型面容、心臟改變(瓣上型主動脈狹窄、周圍型肺動脈狹窄)時應(yīng)注意威廉姆斯綜合征的可能。2)美國兒科學(xué)會診斷評分法≥3分應(yīng)高度懷疑威廉姆斯綜合征,建議行基因診斷。3)基因診斷?檢出染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失可明確診斷為威廉姆斯綜合征。8、威廉姆斯綜合征,需要與何疾病鑒別診斷威廉姆斯綜合征應(yīng)與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動障礙、身材矮小,特殊面容和(或)先天性心臟病為特征的綜合征進(jìn)行鑒別診斷,如Noonan綜合征,22q11.2缺失綜合征(DiGeorge綜合征),Smith-Magenis綜合征,Kabuki綜合征等。9、如何治療威廉姆斯綜合征?1)心血管系統(tǒng)手術(shù)治療主動脈瓣上狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或腎動脈狹窄等??刂聘哐獕?,目前研究表明鈣通道阻滯劑對威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。2)精神、心理與發(fā)育應(yīng)通過早期干預(yù)、特殊教育來解決精神發(fā)育障礙問題,鼓勵學(xué)習(xí)掌握日常的生活技能。通過心理評估,由精神科專業(yè)醫(yī)師來指導(dǎo)個體治療。3)高鈣血癥?增加液體攝入量;調(diào)整飲食結(jié)構(gòu),減少飲食攝入鈣;避免食用含有維生素D制劑;可口服類固醇藥物進(jìn)行治療。4)內(nèi)分泌甲狀腺功能減退者口服甲狀腺素治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行治療。5)胃腸道應(yīng)根據(jù)不同的胃腸道問題,例如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和(或)憩室炎、便秘等進(jìn)行治療。6)遺傳咨詢大多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失,偶爾可見父母傳遞給子女的情況。父母攜帶7q11.23微缺失時,再次生育再發(fā)風(fēng)險為50%;患者父母如不是患者,再次生育再發(fā)風(fēng)險<1%。應(yīng)對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢,對高風(fēng)險胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。參考文獻(xiàn):1、Williams綜合征的臨床特點(diǎn)及診療研究進(jìn)展[J].廣西醫(yī)學(xué),2023,45(2):215-219.2、《罕見病診療指南(2019版)》
鉬輔因子缺乏癥(鉬輔酶缺陷癥)簡介一、概述鉬輔因子缺乏癥(MoCD)又稱鉬輔酶缺陷癥,是一種由于鉬輔因子合成中斷,導(dǎo)致鉬依賴性酶活性缺乏,引起的常染色體隱性遺傳病,極其罕見,通常在出生后的頭幾天發(fā)作。由于身體缺乏鉬輔酶(一種人體發(fā)育所必須的物質(zhì)),患者會因毒亞硫酸鹽代謝積累而出現(xiàn)嚴(yán)重、迅速的神經(jīng)系統(tǒng)損害,包括頑固性癲癇發(fā)作、喂養(yǎng)困難、肌無力和腦損傷。MoCD的臨床表現(xiàn)不典型,可能類似于缺氧缺血性腦病或其他新生兒癲癇發(fā)作疾病,容易誤診和漏診。該病進(jìn)展迅速,嬰兒死亡率極高,中位生存期不到4年,大多數(shù)患者在幼兒期就死于感染。二、臨床表現(xiàn)1.主要體征MoCD是一種兒童起病的罕見常染色體隱性遺傳的神經(jīng)代謝性疾病。臨床癥狀大多比較嚴(yán)重,患兒多干生后不久即出現(xiàn)明顯癥狀,句括難治性癲癇、肌張力異常、喂養(yǎng)困難、面容異常(長臉、眼距寬、長人中等)、呼吸困難等,有些在新生兒期或嬰兒期夭折,而幸存的患兒會出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如難治性癲癇、嚴(yán)重的發(fā)育遲緩、小頭畸形、痙攣型四肢癱等,并可能出現(xiàn)非神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,如晶狀體脫位和泌尿系結(jié)石等;但也有少部分發(fā)病較晚、癥狀相對較輕,這類患兒多于2歲內(nèi)起病,通常臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩、錐體外系和錐體癥狀,癲癇發(fā)作相對少見。包括新生兒期出現(xiàn)的難治性癲癇、顯著的全身發(fā)育遲緩、小頭畸形、肌張力異常以及預(yù)期壽命縮短等。隨后會出現(xiàn)進(jìn)行性錐體系和錐體外系功能障礙。外形特征包括長臉、厚嘴唇、鼻唇溝過長以及小鼻子。大部分受累的患兒在出生后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)死亡。晚發(fā)型癥狀較輕的患者可存活至成人期,偶可見無癥狀患者。2.影像學(xué)特征頭顱MRI的異常隨時間有所改變。早期表現(xiàn)為全腦范圍內(nèi)的缺血和水腫?;坠?jié)、丘腦、大腦腳和丘腦底核也可早期受累。這些最終會被囊性白質(zhì)軟化所代替,并呈現(xiàn)前后梯度分布的特征,后部受累更嚴(yán)重??赡艹霈F(xiàn)胼胝體發(fā)育不良,灰白質(zhì)交界區(qū)出現(xiàn)獨(dú)特的中等信號強(qiáng)度的區(qū)帶。后顱窩異常包括腦橋小腦萎縮以及小腦后囊腫。孤立性蒼白球高信號和骨骼異常很罕見。3.遺傳和病理特鉬是人體內(nèi)必須的微量元素之一,作為輔酶參與復(fù)雜的生物合成通路;后者由4種基因介導(dǎo):MOCS1(定位于6p21.2區(qū)域)、MOCS2(基因定位在5號染色體5q11.2區(qū)域)、MOCS3(定位于20q13.13區(qū)域)以及GPHN(橋尾蛋白基因,定位于14q23.3-q24.1區(qū)域)。MOCS1、MOCS2和GPHN這3種基因有60多種致病性基因突變,導(dǎo)致MoCD發(fā)生以及鉬輔酶依賴性酶活性喪失。在已報道病例中,2/3是由MOCSI基因變異引起,其次是MOCS2基因,然后是GPHN基因。MoCD以常染色體隱性遺傳方式遺傳,以上4種基因變異所致的MoCD在臨床表型、嚴(yán)重程度無明顯差異。三、分類MoCo的生物合成途徑可分為3步(下圖):通過MOCS1將三磷酸鳥苷合成環(huán)吡喃喋呤單磷酸(cPMP),由MOCS2和MOCS3將cPMP轉(zhuǎn)化為鉬喋呤,再由GEPH插入鉬形成MoCo。根據(jù)生物合成通路中缺陷位點(diǎn)的不同,MoCD分為3種不同的類型(A、B、C型,下圖)。其中A型最常見,但不同的類型之間臨床表型無顯著差異。四、神經(jīng)功能障礙的發(fā)病機(jī)制MoCD神經(jīng)功能障礙的主要致病機(jī)制可能與亞硫酸鹽氧化酶活性缺乏導(dǎo)致亞硫酸鹽蓄積有關(guān)。亞硫酸鹽蓄積會導(dǎo)致大腦彌漫性髓鞘丟失,皮質(zhì)和中樞神經(jīng)元丟失,腦實(shí)質(zhì)膠質(zhì)增生和囊性改變,最明顯的是基底節(jié)區(qū):同時也會導(dǎo)致小腦神經(jīng)元丟失,髓鞘缺失,并伴有膠質(zhì)增生。而黃嘌呤脫氫酶活性喪失會導(dǎo)致嘌呤代謝礙,尿液中黃嘌呤、次黃嘌呤排泄增加,同時因尿酸生產(chǎn)減少,導(dǎo)致血清和尿中尿酸水平低,但黃嘌呤脫氫酶活性喪失對神經(jīng)系統(tǒng)無明顯影響。醛氧化酶活性喪失多無明顯臨床表現(xiàn)。已報道的變異在MOCS2基因所有外顯子中都被檢測到。MOCS2基因變異多為無義變異及移碼變異,且純合變異多見,大多由于近親結(jié)婚所致。尚未發(fā)現(xiàn)MOCS2基因型與表型有明確的相關(guān)性,相同的變異會導(dǎo)致不同的表型。五、預(yù)后及治療MoCD患者預(yù)后較差。尿酸是一種抗氧化劑,并可清除興奮性毒性的自由基。理論上,尿酸補(bǔ)充治療可能減少或限制神經(jīng)損傷,但其實(shí)際臨床應(yīng)用仍有待研究明確。NMDA受體抑制劑右美沙芬,硫氨酸和半胱氨酸補(bǔ)充治療以及低硫氨基酸飲食等均被作為治療手段,但均無顯著效果。六、遺傳咨詢按照常染色體隱性遺傳規(guī)律做做遺傳咨詢。七、要點(diǎn)小結(jié)1.任何伴有面部畸形、晶狀體脫位、低尿酸血癥的患兒出現(xiàn)全面性發(fā)育遲緩和癲癇時,應(yīng)該考慮MoCD的診斷。2.頭顱MRI可用于鑒別MoCD和缺血缺氧性腦病。3.及時做基因檢查。4.早期診斷對于及時進(jìn)行治療十分關(guān)鍵。