中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 結(jié)節(jié)病
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肺結(jié)節(jié)是結(jié)節(jié)病嗎？在看門診的過程中發(fā)現(xiàn)有很多朋友把肺部結(jié)節(jié)認(rèn)為就是結(jié)節(jié)病，其實(shí)兩種疾病相差很大，我們傳統(tǒng)意義上的肺部結(jié)節(jié)是指影像學(xué)（包括胸部CT和PETCT）表現(xiàn)為直徑≤3cm的局灶性、類圓形、密度增高的實(shí)性或亞實(shí)性肺部陰影，可單獨(dú)一個(gè)存在或多個(gè)結(jié)節(jié)一起存在，不伴肺不張、肺門淋巴結(jié)腫大和胸腔積液。孤立性肺結(jié)節(jié)多無明顯癥狀，為邊界清楚、密度增高、直徑≤3cm且周圍被含氣肺組織包繞的軟組織影。多發(fā)性肺結(jié)節(jié)常表現(xiàn)為單一肺結(jié)節(jié)伴有一個(gè)或多個(gè)小結(jié)節(jié)，一般認(rèn)為>10個(gè)的彌漫性肺結(jié)節(jié)多為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移或良性病變（感染或非感染因素導(dǎo)致的炎癥性疾病）所致；局部病灶直徑>3cm者稱為肺腫塊，肺癌的可能性相對(duì)較大。>10個(gè)的彌漫性肺結(jié)節(jié)可能是結(jié)節(jié)病。結(jié)節(jié)病是一種原因不明的、以非干酪樣壞死性上皮樣細(xì)胞肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性肉芽腫性疾病。該病幾乎可以累及全身各個(gè)器官，但以肺及胸內(nèi)淋巴結(jié)最易受累，其次是皮膚和眼部。胸內(nèi)結(jié)節(jié)病主要的影像學(xué)表現(xiàn)為縱隔淋巴結(jié)腫大，伴或不伴有肺部病灶，肺部病灶一般表現(xiàn)為沿著支氣管血管束分布的彌漫性細(xì)小結(jié)節(jié)影。與肺部結(jié)節(jié)的不同在于結(jié)節(jié)數(shù)量多，直徑小。
結(jié)節(jié)病需要知道的事情很多病友都有個(gè)認(rèn)識(shí)誤區(qū)，認(rèn)為結(jié)節(jié)病就是肺部結(jié)節(jié)，其實(shí)結(jié)節(jié)病和肺部結(jié)節(jié)相差很大，結(jié)節(jié)病是一種良性疾病，屬于縱隔淋巴結(jié)腫大為主的疾病，可以伴有肺部的病灶，肺部的病灶可以是肺部結(jié)節(jié)，也可以是肺部實(shí)變影等多種形態(tài)，但是結(jié)節(jié)病的診斷是臨床面臨的難題，本人一直致力于結(jié)節(jié)病的診斷和鑒別診斷及治療方面的研究，也主持了結(jié)節(jié)病相關(guān)的國(guó)自然項(xiàng)目來研究結(jié)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制和后續(xù)可能進(jìn)行干預(yù)的靶點(diǎn)。今天和大家介紹一下結(jié)節(jié)病和結(jié)核病鑒別診斷方面的問題：結(jié)節(jié)病是一種多器官受累的非干酪性上皮樣肉芽腫性疾病，中青年易發(fā)病，尤其是女性。主要累及肺臟和縱隔[1]。其病因不明，目前研究普遍認(rèn)為其發(fā)病是在一定的遺傳易感性基礎(chǔ)上，受到環(huán)境中某些致病因子的影響而發(fā)病?？赡艿闹虏≡ǎ航Y(jié)核分枝桿菌、非典型分枝桿菌、丙酸桿菌、肺炎衣原體、博氏疏螺旋體和病毒、無機(jī)粉塵等，但尚未找到可靠證據(jù)。而結(jié)核病有明確的病因，即結(jié)核分枝桿菌感染，如能從患者的可能的標(biāo)本中找到結(jié)核分枝桿菌的證據(jù)，尤其是結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性是結(jié)核病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但是對(duì)于不典型結(jié)核病，包括痰涂片陰性和痰培養(yǎng)陰性的結(jié)核病，且病理表現(xiàn)為增殖性結(jié)核病，并無干酪樣壞死，以肉芽腫形成為主，鑒別結(jié)核病與結(jié)節(jié)病就存在難度了，臨床上即便是手術(shù)獲取了病理標(biāo)本也難以將上述兩種相似的疾病區(qū)分開來，而兩種疾病的治療又完全不同，因此，由于結(jié)節(jié)病與結(jié)核病具有臨床及病理的相似性，兩種疾病的鑒別診斷是目前臨床上迫切需要解決的問題。為解決這一難題，本課題組做了大量研究[2-4]，但目前仍然無一種方法能準(zhǔn)確、快速將兩種疾病完全區(qū)分開來。目前，對(duì)于兩種疾病的鑒別診斷的研究，分別在臨床、病理、影像學(xué)表現(xiàn)和細(xì)胞因子水平上進(jìn)行了大量的研究[3]，但尚未有一種切實(shí)可行的鑒別方法供臨床醫(yī)生參考。臨床上要排除結(jié)核病，必須尋找結(jié)核感染的依據(jù)。但目前的研究方法有時(shí)雖不能發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌的感染證據(jù)，但事實(shí)并不能完全排除結(jié)核感染。最傳統(tǒng)的結(jié)核菌素試驗(yàn)（PPD）在結(jié)節(jié)病和結(jié)核病患者中均可為呈陽性反應(yīng)[3,5]，不能作為鑒別依據(jù)。而抗酸染色的陽性率低，而且不能區(qū)分結(jié)核分枝桿菌和其他的分枝桿菌如非結(jié)核分枝桿菌。結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)雖為確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但是耗時(shí)長(zhǎng)，陽性率不高。本人所在課題組前期研究中發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者T-SPOT的陽性率為77.78%，而結(jié)節(jié)病患者的陽性率為33.33%，其他疾病的陽性率為57.14%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.065）。通過T-SPOT也無法將兩種疾病區(qū)別開來。本人所在課題組前期[6]利用原位巢式PCR方法檢測(cè)結(jié)核菌DNA，37例結(jié)核病組有36例呈陽性結(jié)果（陽性率為97.3%），31例結(jié)節(jié)病患者有8例呈陽性結(jié)果（陽性率為25.8%）。因此，原位PCR方法是一種較為敏感而特異的檢測(cè)結(jié)核菌的方法，可將大部分結(jié)核病與其他肉芽腫疾病區(qū)分開來。但仍有一定的假陰性，需進(jìn)一步改進(jìn)。我科前期研究[7]利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)結(jié)節(jié)病和結(jié)核病石蠟組織標(biāo)本中的結(jié)核分枝桿菌DNA來鑒別兩種疾病，結(jié)節(jié)病中有19.2%(20/104)為陽性，對(duì)照組也有12.7%的陽性率。本人前期研究[8]利用SAT-TB檢測(cè)EBUS-TBNA標(biāo)本中的MTB-rRNA來鑒別結(jié)節(jié)病及縱膈淋巴結(jié)結(jié)核，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，41例菌陰患者中，5例其他疾?。?例肺癌，2例淋巴瘤，1例感染）SAT-TB結(jié)果均為陰性；結(jié)節(jié)病患者為27例，SAT-TB結(jié)果均為陰性；結(jié)核病患者為9例，有7例SAT-TB為陽性（7/9，77.78%），2例為陰性，其中1例為淋巴結(jié)化膿性改變，EBUS-TBNA標(biāo)本見凝固性壞死，涂片及培養(yǎng)均未發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌，肺部病灶部位行支氣管鏡灌洗液培養(yǎng)找到結(jié)核桿菌而確診；1例EBUS-TBNA結(jié)果病理報(bào)告僅為見到少量淋巴細(xì)胞，組織標(biāo)本量過少，SAT-TB結(jié)果為陰性。SAT-TB對(duì)菌陰結(jié)核病和結(jié)節(jié)病鑒別診斷的敏感性、特異性、PPV、NPV、診斷總體準(zhǔn)確率為77.78%，100%，100%，93.10%和94.44%。但RNA不穩(wěn)定，容易降解。標(biāo)本量不足或質(zhì)量不佳容易導(dǎo)致假陰性結(jié)果，需要一種靈敏度及特異度更高的檢測(cè)方法。XpertMTB/RIF核酸檢測(cè)方法采用Genexpert檢測(cè)系統(tǒng)，是一種半巢式實(shí)時(shí)熒光定量PCR體外診斷技術(shù)，以ropB為靶基因，自動(dòng)提取DNA后擴(kuò)增rpoB基因的192bp片段進(jìn)行檢測(cè)，設(shè)計(jì)了5個(gè)相互重疊的分子探針，對(duì)應(yīng)結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群的rpoB基因81bp利福平耐藥基因突變核心區(qū)域，檢測(cè)該區(qū)域是否發(fā)生基因突變，判斷樣本中是否含有結(jié)核分枝桿菌以及是否存在利福平耐藥；另一探針為質(zhì)控探針--SPC用來驗(yàn)證菌體是否成功裂解并檢測(cè)體系中是否存在與標(biāo)本有關(guān)的抑制擴(kuò)增的因子。XpertMTB/RIF在痰標(biāo)本中的檢測(cè)極限為131CFU/ml[9]，靈敏度非常高。普通PCR技術(shù)易發(fā)生交叉污染，假陽性率高，故對(duì)結(jié)核診斷價(jià)值不高，而XpertMTB/RIF采用一次性塑料反應(yīng)盒，標(biāo)本與反應(yīng)盒一一對(duì)應(yīng)，然后放入檢測(cè)儀的密閉反應(yīng)空中進(jìn)行反應(yīng)，每個(gè)標(biāo)本的PCR反應(yīng)均相互獨(dú)立，避免了交叉感染，增加了實(shí)驗(yàn)的安全性。WHO推薦廣泛使用Gene來WHO推薦廣泛使用GeneXpertMTB/RIF試驗(yàn)來檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌和利福平耐藥。XpertMTB/RIF能同時(shí)檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥基因突變，具有敏感性高、特異度好以及操作簡(jiǎn)便快速等特點(diǎn)被WHO2011年重點(diǎn)推薦應(yīng)用于結(jié)核病診斷的新技術(shù)。本人研究了上海市肺科醫(yī)院2020年10月1日至2021年6月30日行EBUSTBNA的懷疑有縱隔淋巴結(jié)結(jié)節(jié)病或結(jié)核病的患者共119例，其中利用GeneXpertMTB/RIF監(jiān)測(cè)EBUSTBNA穿刺液中的結(jié)核分枝桿菌DNA共83例，結(jié)節(jié)病患者50例，結(jié)核病患者33例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利用Xpert鑒別兩種疾病的敏感性和特異性分別為69.7%和100%，且還研究了QFT對(duì)兩種疾病的鑒別效能，QFT陰性對(duì)兩種疾病的鑒別來說具有排除結(jié)核病可能性的作用[10]。此項(xiàng)成果在國(guó)自然基金項(xiàng)目的支持下也發(fā)表了學(xué)術(shù)論文，感興趣的病友可以下載研究?？傊?，結(jié)節(jié)病和結(jié)核病的鑒別一直是臨床面臨的重大難題，本人所在課題組也進(jìn)行了一系列研究，大大提高了兩種疾病鑒別診斷的效能。如果各位病友有這方面的診斷和鑒別診斷的難題，可以來我院進(jìn)行全方面的檢查，最終給出明確的診斷，以利于后面的治療。[1]CostabelU,HunninghakeGW:ATS/ERS/WASOGstatementonsarcoidosis.SarcoidosisStatementCommittee.AmericanThoracicSociety.EuropeanRespiratorySociety.WorldAssociationforSarcoidosisandOtherGranulomatousDisorders.TheEuropeanrespiratoryjournal1999,14(4):735-737.[2]ZhouY,ShenL,ZhangY,JiangD,LiH.Humanleukocyteantigen-A,-B,and-DRB1allelesandsarcoidosisinChineseHansubjects.HumImmunol.2011;72(7):571-5.?[3]LiQH,LiHP,ShenYP,ZhaoL,ShenL,ZhangY,JiangDH,BaughmanRP.Anovelmulti-parameterscoringsystemfordistinguishingsarcoidosisfromsputumnegativetuberculosis.SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2012;29(1):11-18.[4]ZhangY,ChenX,HuY,DuS,ShenL,HeY,ZhangY,ZhangX,LiH,YungRC.Preliminarycharacterizationsofaserumbiomarkerforsarcoidosisbycomparativeproteomicapproachwithtandem-massspectrometryinethnicHanChinesepatients.RespirRes.2013;14(1):18.[5]HoflandRW,ThijsenSF,BouwmanJ,vanderWelM,BossinkAW.SarcoidosisandPurifiedProteinDerivativereactivity.SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2014;31(2):142-8.[6]趙蘭，李秋紅，李惠萍.巢式PCR法在結(jié)核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