中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心

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自身免疫性肝炎患者使用嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤的長(zhǎng)期效果比較40多年來(lái)，硫唑嘌呤（AZA）一直被認(rèn)為是誘導(dǎo)和維持自身免疫性肝炎（AIH）反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而，治療通常需要終生維持，因?yàn)锳ZA停止后復(fù)發(fā)很常見(jiàn)。因此，需要替代治療方案。既往研究已經(jīng)表明，嗎替麥考酚酯（MMF）可替代硫唑嘌呤（AZA）用于自身免疫性肝炎（AIH）患者的一線治療。但目前還沒(méi)有MMF作為一線治療AIH患者長(zhǎng)期反應(yīng)和療效數(shù)據(jù)。2022年9月，發(fā)表在《JHEPreports》的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：與硫唑嘌呤相比，嗎替麥考酚酯治療的無(wú)應(yīng)答率似乎更低，同時(shí)能夠誘導(dǎo)更高的生化應(yīng)答率。MMF治療組的不耐受性明顯低于AZA治療組。MMF患者治療后能夠停藥的概率顯著高于AZA患者。因此可以證明MMF是AIH中安全有效的替代一線治療方案。研究人員通過(guò)長(zhǎng)達(dá)21年的前瞻性隨訪研究，共納入了292名AIH患者（女性：213人；中位年齡：59[17-85]歲）。與AZA組相比，MMF組在12個(gè)月（86vs.71.8%；p<0.05）和隨訪結(jié)束（96vs.87.2%；p=0.03）時(shí)無(wú)應(yīng)答率較低（p=0.02），完全生化應(yīng)答率較高。AZA組的治療變動(dòng)更頻繁（43.7%對(duì)11%；p<0.001），主要是因?yàn)椴荒褪?，而MMF被證明是安全的（嚴(yán)重并發(fā)癥3.8對(duì)18.8%；p=0.0003）。根據(jù)指南，MMF治療組患者更符合停止免疫抑制治療指征（p<0.05）。MMF似乎是AIH的一種有效的替代一線治療方案，與AZA相比，4周無(wú)應(yīng)答率較低，12個(gè)月和隨訪結(jié)束時(shí)完全生化應(yīng)答率較高。在本文中，我們發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯（MMF）作為替代一線免疫抑制劑的使用在長(zhǎng)期內(nèi)比AZA有效得多，4周無(wú)應(yīng)答率較低，12個(gè)月和隨訪結(jié)束時(shí)應(yīng)答率較高。此外，AZA治療的患者更容易因?yàn)椴荒褪芏淖冎委煟鳰MF治療的患者更有資格實(shí)現(xiàn)治療退出。MMF被證明是AIH中安全有效的替代一線治療方案。?參考文獻(xiàn)：1.????DalekosGN,ArvanitiP,GatselisNK,GabetaS,SamakidouA,GiannoulisG,RigopoulouE,KoukoulisGK,ZachouK.Long-termresultsofmycophenolatemofetilvs.azathioprineuseinindividualswithautoimmunehepatitis.JHEPRep.2022Sep30;4(12):100601.doi:10.1016/j.jhepr.2022.100601.PMID:36411768;PMCID:PMC9674541.
需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來(lái)減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來(lái)減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？常見(jiàn)肝病分類(lèi)1、病毒性肝炎由多種肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝臟過(guò)度沉積的臨床病理綜合征，分為酒精性和非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝?。菏怯捎陂L(zhǎng)期大量飲酒所致的肝臟疾病。非酒精性肝?。撼凭推渌鞔_的肝損害因素外所致的脂肪性肝病。3、自身免疫性肝病以肝臟為相對(duì)特異性免疫病理?yè)p傷器官的一類(lèi)自身免疫性疾病。4、藥物性肝炎還有一種常見(jiàn)且不能忽視的肝病——藥物性肝炎，又名藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury，DILI)，是肝臟受藥物毒性損傷或發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)所引起的疾病，通常在用藥后5～90天內(nèi)發(fā)生(特異質(zhì)反應(yīng)在5天內(nèi))，嚴(yán)重的藥物性肝損傷可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)繼發(fā)性腎、腦功能損傷、急性肝衰竭，甚至死亡。在美國(guó)，超過(guò)50%的急性肝功能衰竭是由藥物引起的。在我國(guó)，藥物性肝損傷仍是一種常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)，占所有藥物不良反應(yīng)的10%～15%。西藥、中成藥、中草藥、膳食補(bǔ)充劑均可以導(dǎo)致藥物性肝損傷。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)引起肝損傷的藥物主要為各類(lèi)保健品和傳統(tǒng)中藥（26.81%）、抗結(jié)核藥（21.99%）、抗腫瘤藥或免疫抑制劑（8.34%）。近年來(lái)，隨著自服保健品和中草藥的現(xiàn)象越來(lái)越多，由此導(dǎo)致的藥物性肝損傷也越來(lái)越常見(jiàn)。研究顯示，23.38%的患者在發(fā)生藥物性肝損傷時(shí)合并有病毒性肝炎、脂肪性肝病等基礎(chǔ)肝病，此類(lèi)患者的肝損傷表現(xiàn)更為嚴(yán)重，發(fā)生肝衰竭和導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)也更大。當(dāng)遇到一位肝功能異常的患者時(shí)，我們?cè)撊绾闻袛嗥涫撬幬飳?dǎo)致的肝功能異常，而不是其他原因?qū)е碌母喂δ墚惓?？其具體診斷流程可見(jiàn)下圖：藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖（BCS：巴德-基亞里綜合癥；IPH：特發(fā)性門(mén)靜脈高壓癥；NRH：結(jié)節(jié)性再生性增生；PH：紫癜性肝病；SOS/VOD：肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病。R=（ALT實(shí)測(cè)值/ULN)/(ALP?實(shí)測(cè)值/ULN)?）停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥,約95%患者可自行改善甚至痊愈;少數(shù)發(fā)展為慢性,極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。有報(bào)道,肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約(3.3±3.1)周,膽汁淤積型約(6.6±4.2)周。同時(shí)，美國(guó)FDA于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物:(1)血清ALT或AST>8ULN;(2)ALT或AST>5ULN,持續(xù)2周;(3)ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN,伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多(>5%)上述原則適用對(duì)象為藥物臨床試驗(yàn)受試者,且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估,因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來(lái)減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？有人說(shuō)，保肝藥是一類(lèi)“讓人聽(tīng)了名字就忍不住想買(mǎi)的藥物”。病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等均會(huì)表現(xiàn)出肝損害，讓保肝藥物越來(lái)越受歡迎。上述這些肝病患者在肝功能正常時(shí)一般不推薦常規(guī)服用保肝藥，但仍有很多肝病患者經(jīng)常提出：“我要不要吃點(diǎn)養(yǎng)肝護(hù)肝的藥？”據(jù)《中國(guó)新聞周刊》報(bào)道，中國(guó)患者一年吃掉百億元保肝藥！在多個(gè)肺結(jié)核患者社群發(fā)現(xiàn)，從水飛薊賓、雙環(huán)醇、谷胱甘肽等化學(xué)藥，到益肝靈、保肝丸、葵花護(hù)肝片等中成藥，一大類(lèi)被統(tǒng)稱為“保肝藥”的藥物，成為結(jié)核病治療的“標(biāo)配”，貫穿整個(gè)療程，部分患者服用的保肝藥數(shù)量甚至比抗結(jié)核藥還要多。很多患者“久病成醫(yī)”認(rèn)為“吃的抗結(jié)核藥會(huì)造成藥物性肝損害，所以要吃保肝藥??！”其實(shí)，服用保肝藥，一是預(yù)防肝損害，二是在肝損傷真正發(fā)生時(shí)，用保肝藥來(lái)治療。在動(dòng)物模型中，一些藥物被認(rèn)為可以保護(hù)肝細(xì)胞，進(jìn)而改善肝臟生化指標(biāo)，在國(guó)內(nèi)許多肝病治療中被廣泛使用。一些保肝藥物的確具有降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的作用，然而指標(biāo)的降低并不能完全真實(shí)地反映肝功能的改善。目前尚缺乏預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來(lái)降低藥物性肝炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，指南對(duì)預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物的推薦意見(jiàn)級(jí)別為“弱推薦、中等質(zhì)量”。專(zhuān)家意見(jiàn)1．有高危因素（有肝臟基礎(chǔ)疾病、老年人群、營(yíng)養(yǎng)不良）的患者需謹(jǐn)慎選用抗結(jié)核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生率較高的抗結(jié)核藥物。2.盡可能避免聯(lián)合使用其他損害肝臟的藥物，如唑類(lèi)抗真菌藥、對(duì)乙酰氨基酚等。3.藥物性肝損傷的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型藥物性肝損傷可酌情減少用藥劑量。比如對(duì)于抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷（DILI）。4．建議對(duì)有高危因素的患者給予預(yù)防性保肝治療，但對(duì)無(wú)高危因素的患者常規(guī)給予預(yù)防性保肝治療是否能減少藥物性肝損傷的發(fā)生尚缺乏證據(jù)。專(zhuān)家推薦：（1)僅ALT<3倍正常值上限而無(wú)明顯癥狀，酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物(2)ALT≥3倍正常值上限，或總膽紅素≥2倍正常值上限，停用有關(guān)抗結(jié)核藥物，密切觀察下保肝治療(3)ALT＞5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍正常值上限，立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療?保肝藥物分類(lèi)保肝機(jī)制代表藥物促肝細(xì)胞再生類(lèi)促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、多烯磷脂酰膽堿；保肝解毒類(lèi)葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧；緩解膽汁淤積類(lèi)熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸；保肝降酶類(lèi)甘草酸類(lèi)、雙環(huán)醇；抗氧化類(lèi)水飛薊素。目前暫無(wú)證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)藥物性肝損傷有更好的療效,?因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。保肝藥常見(jiàn)用藥誤區(qū)01、盲目選擇保肝藥??保肝藥物的選擇要有的放矢，不能盲目用藥。?應(yīng)在明確肝病類(lèi)型后有針對(duì)性地保肝治療。02、單一使用保肝藥??保肝藥只能輔助性地治療肝病。??病毒性肝炎患者應(yīng)先進(jìn)行抗病毒治療；酒精性肝病患者應(yīng)先戒酒；藥物性肝病患者應(yīng)立即停用肝毒性藥物并盡快清除體內(nèi)殘留藥物。在此基礎(chǔ)上使用保肝藥才能起到保護(hù)肝臟的作用。單一使用保肝藥物，治療效果往往不佳。特別是病毒性肝病患者若長(zhǎng)時(shí)間、單一地進(jìn)行保肝治療，可能失去抗病毒治療的時(shí)機(jī)。03、過(guò)量使用保肝藥有些肝病患者治病心切，可能過(guò)量使用某種保肝藥或聯(lián)合使用多種保肝藥。殊不知，保肝藥物進(jìn)入體內(nèi)，也需要在肝臟進(jìn)行代謝，反而加重肝臟負(fù)擔(dān)；而藥物作用機(jī)制可能雷同，聯(lián)合使用不僅會(huì)造成不必要的浪費(fèi)還會(huì)增加不良反應(yīng)，得不償失。藥師建議01、簡(jiǎn)化用藥可選擇1種具有多重作用機(jī)制的藥物（如腺苷蛋氨酸），既能從多條途徑保護(hù)肝細(xì)胞，又具備抗膽汁淤積作用，是較理想的選擇。02、療效確切避免使用療效不明確的保肝藥物03、安全監(jiān)測(cè)肝病患者應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。但過(guò)分依賴降酶藥物使轉(zhuǎn)氨酶達(dá)到正常范圍，造成一種“治好”的假象，也是不可取的。04、優(yōu)化方案保肝藥物不是用得越多越好，要根據(jù)不同的病因、病期、病情，針對(duì)性地選擇1-3種。溫馨提示：由于肝病患者的體質(zhì)和病情不一，具體施治時(shí)應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行，避免自行用藥和不合理用藥。?生活小貼士少飲酒勿每日大魚(yú)大肉，暴飲暴食，要均衡飲食避免熬夜勞累謹(jǐn)慎用藥：特別是成分不明、療效不確切的保健品；中草藥（主要是何首烏、補(bǔ)骨脂、延胡索、大黃、決明子、附子、三七等）定期檢查隨訪，以免延誤最佳治療時(shí)機(jī)常用保肝藥物的臨床應(yīng)用1、維生素及促進(jìn)代謝類(lèi)藥物?代表藥物：水溶性維生素（如維生素C、復(fù)合維生素B）、輔酶A、輔酶Q10、肌苷、門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸?、門(mén)冬氨酸鉀鎂等。?臨床應(yīng)用：各種肝病所致的維生素缺乏、物質(zhì)代謝低下、能量代謝低下、凝血功能障礙、肝性腦病。2、促肝細(xì)胞再生類(lèi)藥物?代表藥物：促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、多烯磷脂酰膽堿。?臨床應(yīng)用：急慢性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。3、解毒保肝類(lèi)藥物??代表藥物：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、葡醛內(nèi)酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。?臨床應(yīng)用：（1）治療急慢性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝和重金屬中毒性肝損傷；（2）用于食物或藥物中毒。4、降酶類(lèi)保肝藥?代表藥物：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片。?臨床應(yīng)用：慢性肝炎、藥物性肝損傷、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病。?用法用量：聯(lián)苯雙酯，口服，每次25-50mg（1-2片），每日3次（肌酐可減少本藥的降酶反跳作用）5、利膽保肝藥物?代表藥物：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。??臨床應(yīng)用：自身免疫性肝炎以及膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎等各種膽汁瘀積癥。6、其他?甘草酸甜素制劑（如復(fù)方甘草酸胺、甘草酸二胺、復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂注射液）、水飛薊素、苦參素。?臨床應(yīng)用：各型肝炎如病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治療。