神經(jīng)外科

今天值班，一位顱腦創(chuàng)傷患者的女兒咨詢著問(wèn)：“父親什么時(shí)候能醒？”。顱腦外傷分輕、中、重、特重傷，合并昏迷者多屬重度傷，早期醫(yī)生會(huì)通過(guò)手術(shù)清除血腫、骨瓣去除、藥物等措施消腫，主要原因是頭部外傷后腦組織會(huì)水腫，雖然我們?nèi)庋劭床坏剑拇_存在，我們可以通過(guò)外傷后表現(xiàn)去判斷，比如頭痛嘔吐、意識(shí)昏迷等，當(dāng)然作為醫(yī)生在手術(shù)中可直觀地觀察到水腫地腦組織。經(jīng)過(guò)3—4周的水腫控制，能蘇醒的病例基本都會(huì)開始有睜眼、回避等跡象，然而傷情太重的病例此時(shí)蘇醒的并不會(huì)滿意，除了感染、腦積水、癲癇、營(yíng)養(yǎng)不良、血栓等并發(fā)癥的控制外，早期昏迷促醒、床旁康復(fù)尤顯重要，經(jīng)歷過(guò)系統(tǒng)治療后，患者講迎來(lái)蘇醒、微意識(shí)狀態(tài)、植物人、昏迷等不同程度的轉(zhuǎn)歸，部分病例可因?yàn)椴l(fā)癥反復(fù)而死亡。所以入院短期內(nèi)的重癥腦外傷患者，我們往往會(huì)告知家屬這個(gè)過(guò)程，早期不會(huì)有明顯的效果，病情穩(wěn)定沒(méi)有急性惡化就是治療的效果，一定等腦組織水腫消退后才能去評(píng)估什么時(shí)候能醒。腦外傷患者，需要醫(yī)護(hù)、家屬得細(xì)心照護(hù)，愚公移山，堅(jiān)持定有收獲！

中國(guó)卒中后認(rèn)知障礙防治研究專家共識(shí)發(fā)布！丨指南共識(shí)目前對(duì)（PSCI）的診斷主要依賴臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理評(píng)估和神經(jīng)影像學(xué)檢查。當(dāng)前也有學(xué)者提出從多組學(xué)角度尋找PSCI的生物標(biāo)志物是一個(gè)值得探索的方向。本文對(duì)該共識(shí)中PSCI的生物學(xué)標(biāo)志、防治及病理生理機(jī)制和潛在防治靶點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)。卒中后認(rèn)知障礙生物標(biāo)志物研究的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)1. 神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物早發(fā)型PSCI的發(fā)生主要與梗死部位及再灌注狀態(tài)有關(guān)。腦內(nèi)無(wú)癥狀血管病，如腦白質(zhì)病變、微出血等，是PSCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，如動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像（artery spin labeling，ASL）、SWI、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等影像技術(shù)，有助于對(duì)腦低灌注、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷和微出血等腦損傷的早期識(shí)別，也有助于對(duì)PSCI的臨床類型的分類。神經(jīng)影像學(xué)檢查的選擇及所檢測(cè)病灶見(jiàn)表1。但這些新型影像學(xué)檢測(cè)方法目前尚未在臨床常規(guī)應(yīng)用，其標(biāo)準(zhǔn)化模式尚需進(jìn)一步研究明確。2. 腦脊液及血液標(biāo)志物需要指出的是，不同于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病所導(dǎo)致的認(rèn)知障礙，PSCI除神經(jīng)影像學(xué)可明確的卒中病灶外，并無(wú)特征性的病理表現(xiàn)；同時(shí)，卒中后一旦病灶穩(wěn)定后，不再持續(xù)釋放病理性物質(zhì)。因此，體液標(biāo)志物的價(jià)值和意義可能在于卒中后早期體液中腦損害相關(guān)分子對(duì)PSCI發(fā)生的預(yù)測(cè)及早期干預(yù)措施對(duì)PSCI防治的評(píng)估。目前尚無(wú)確立的或公認(rèn)的PSCI的腦脊液及血液標(biāo)志物。腦脊液內(nèi)β-淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）42、t-tau、p-tau是用于AD診斷的腦脊液標(biāo)志物，可用于伴發(fā)AD的混合型PSCI的診斷。在PSCI的生物標(biāo)志物研究中，應(yīng)著重于尋找與PSCI病理生理機(jī)制密切相關(guān)的標(biāo)志物，包括卒中的發(fā)生機(jī)制及卒中導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生的機(jī)制。腦脊液tau或神經(jīng)絲輕鏈（neurofilaments light chain，NFL）的濃度反映神經(jīng)元的損傷，且與認(rèn)知水平相關(guān)，是潛在的PSCI的生物標(biāo)志物。但這些體液標(biāo)志物可能隨卒中后病程進(jìn)展而發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，因此，在確定標(biāo)志物的同時(shí)還需明確其隨病程進(jìn)展的變化歷程。因腦脊液采集相對(duì)困難，尤其對(duì)于卒中患者，所以開發(fā)血液生物標(biāo)志物（如外泌體等）則尤為重要，是今后PSCI標(biāo)志物研究的一個(gè)重要靶點(diǎn)。針對(duì)以上問(wèn)題，今后PSCI生物標(biāo)志物研究需解決的重要科學(xué)問(wèn)題包括：①開展基于影像表型的多組學(xué)研究，繪制認(rèn)知障礙（包括全面和特定認(rèn)知域功能障礙）相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)或腦網(wǎng)絡(luò)（strategic brain regions and networks）定位圖譜；②尋找可預(yù)測(cè)PSCI發(fā)生的生物標(biāo)志物，明確其隨病程進(jìn)展的自然變化歷程，以實(shí)現(xiàn)對(duì)PSCI的預(yù)測(cè)或預(yù)后評(píng)估，為早期干預(yù)提供條件。卒中后認(rèn)知障礙防治的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)1. 卒中后認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素目前PSCI相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素包括以下幾個(gè)方面（至少在2項(xiàng)獨(dú)立的研究中證實(shí)）：（1）卒中相關(guān)因素：卒中病變特征（如腦梗死部位、腦梗死面積），低灌注，卒中史（首發(fā)/再發(fā)），卒中發(fā)生時(shí)臨床缺損癥狀的嚴(yán)重程度。（2）人口特征：年齡，教育水平。（3）卒中前認(rèn)知狀態(tài)。（4）心血管危險(xiǎn)因子：糖尿病、心房顫動(dòng)、心律失常。（5）慢性腦病理改變：腦白質(zhì)病變，腦萎縮（全腦萎縮、顳葉萎縮），無(wú)癥狀梗死，腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）。（6）風(fēng)險(xiǎn)基因：載脂蛋白Eε4等。近年在歐美人群中發(fā)現(xiàn)了一系列與VaD相關(guān)的易感風(fēng)險(xiǎn)突變。（7）其他因素：癲癇發(fā)作、敗血癥。（8）有研究表明，鐵、硒等微量元素、脂代謝異常等參與PSCI的發(fā)生發(fā)展，是PSCI發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)因子。這些因素通過(guò)影響卒中的發(fā)生或大腦順應(yīng)性（詳見(jiàn)病理生理機(jī)制部分）而影響PSCI的發(fā)生。PSCI研究中存在的一個(gè)主要問(wèn)題是對(duì)照組應(yīng)選擇哪種人群，是未發(fā)生卒中的健康人群還是發(fā)生卒中后但無(wú)認(rèn)知障礙的人群？目前的研究多為無(wú)認(rèn)知障礙的卒中人群，但這樣易掩蓋卒中相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的作用。遺傳因素在卒中和VCI中的作用受到重視。針對(duì)大樣本的臨床診斷信息準(zhǔn)確的患者，可開展相關(guān)的遺傳易感關(guān)聯(lián)分析，通過(guò)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（polygenic risk score，PRS），評(píng)價(jià)遺傳易感基因和變異在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中的效果?；谀壳暗娜蚪M遺傳關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association analysis，GWAS）和全基因組測(cè)序等分析，對(duì)于卒中、血管性病變、VaD和AD等，在歐美人群中已開展了相應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)了系列易感風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)，對(duì)于個(gè)體臨床發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有一定的參考意義。但由于我國(guó)人群和歐美人群在遺傳背景方面的差異，基于歐美人群的研究，不能夠完全應(yīng)用到我國(guó)人群。因此，迫切需要針對(duì)我國(guó)PSCI群體的遺傳分析，識(shí)別和鑒定易感風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，針對(duì)性指導(dǎo)臨床用藥和干預(yù)。今后PSCI生物標(biāo)志物研究的一項(xiàng)重要任務(wù)是明確PSCI的危險(xiǎn)因素及其對(duì)認(rèn)知障礙的貢獻(xiàn)大小，并根據(jù)危險(xiǎn)因素、生物標(biāo)志物及遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，建立一套對(duì)卒中患者PSCI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系。2. 卒中后認(rèn)知障礙的預(yù)防及治療PSCI是臨床異質(zhì)性較大的一類綜合征，PSCI患者既患有卒中，又患有認(rèn)知障礙，所以對(duì)PSCI的防治應(yīng)同時(shí)包括針對(duì)卒中和認(rèn)知障礙的防治。因此，當(dāng)前對(duì)卒中的防治指南同樣適用于PSCI，控制卒中的危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病、高脂血癥等）、減少卒中的發(fā)生，是PSCI預(yù)防的基石[詳見(jiàn)《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》]。除了對(duì)高血壓、糖尿病、高脂血癥的控制，還應(yīng)積極改善生活方式，如合理膳食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、戒煙、戒酒等。多模式干預(yù)（multidomain intervention）也受到越來(lái)越多的關(guān)注。在PSCI的危險(xiǎn)因素中，無(wú)癥狀腦血管病，如無(wú)癥狀腦梗死、腦白質(zhì)病變、微出血等，在老年人群中廣泛存在，是卒中和PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但目前尚缺乏針對(duì)該人群的卒中或PSCI的預(yù)防研究。2017年，AHA/ASA工作組提出將對(duì)無(wú)癥狀腦血管病的管理作為卒中的一級(jí)預(yù)防策略。對(duì)于腦內(nèi)已存在無(wú)癥狀梗死或腦白質(zhì)病變但尚未發(fā)生卒中的高危人群應(yīng)如何管理，目前尚無(wú)指南推薦意見(jiàn)。對(duì)該人群應(yīng)用阿司匹林或其他抗血小板藥物治療是否可預(yù)防癥狀性卒中或PSCI的發(fā)生，目前也缺乏研究報(bào)道。針對(duì)該人群的高血壓治療目標(biāo)值也有待進(jìn)一步研究確定。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生卒中的患者應(yīng)注重卒中二級(jí)預(yù)防，積極治療卒中，預(yù)防再發(fā)卒中，可預(yù)防PSCI的發(fā)生和（或）進(jìn)展，因?yàn)槊繌?fù)發(fā)一次卒中都會(huì)增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)PSCI的治療應(yīng)以預(yù)防認(rèn)知功能進(jìn)一步下降、提高認(rèn)知水平、改善精神行為癥狀、提高日常基本功能、降低病死率、管理卒中后的其他功能缺損為目的。《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》指出，對(duì)于PSCI提倡及早篩查發(fā)現(xiàn)、及時(shí)綜合干預(yù)的原則。綜合干預(yù)包括了前述對(duì)已知危險(xiǎn)因素的干預(yù)、藥物治療和康復(fù)治療?，F(xiàn)有證據(jù)表明對(duì)PSCI有治療作用的藥物包括膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏）、非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體拮抗劑（美金剛）、尼麥角林、尼莫地平、丁苯酞、奧拉西坦等，需要進(jìn)一步針對(duì)發(fā)病機(jī)制尋找新的治療藥物。PSCI的康復(fù)訓(xùn)練包括補(bǔ)償訓(xùn)練策略和直接修復(fù)認(rèn)知訓(xùn)練，需要進(jìn)一步探索和優(yōu)化相關(guān)技術(shù)與方案。3. 卒中后認(rèn)知障礙防治的挑戰(zhàn)目前對(duì)PSCI的臨床防治主要參考對(duì)VCI或癡呆的防治策略，缺乏針對(duì)PSCI防治的縱向臨床研究，包括藥物治療、康復(fù)治療（包括軀體康復(fù)和認(rèn)知康復(fù)）及多模式干預(yù)等。而今后PSCI的臨床研究開展前，需先建立規(guī)范的PSCI臨床研究模式：包括入組標(biāo)準(zhǔn)（涉及PSCI的診斷、卒中前認(rèn)知評(píng)估）、結(jié)局的評(píng)估（涉及認(rèn)知評(píng)估方法、混雜因素的影響）等。需指出的是，PSCI具有高度異質(zhì)性，所以對(duì)PSCI的干預(yù)試驗(yàn)需根據(jù)患者的異質(zhì)性，即針對(duì)不同PSCI類型/認(rèn)知領(lǐng)域損害的臨床分型進(jìn)行分層研究，針對(duì)性地進(jìn)行臨床前期或者臨床試驗(yàn)，為PSCI患者提供精準(zhǔn)的預(yù)防及治療證據(jù)。卒中后認(rèn)知障礙的病理生理機(jī)制和潛在防治靶點(diǎn)1. 卒中病變易患癡呆的卒中病變包括廣泛梗死（即大面積梗死和多發(fā)性梗死）和可破壞認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)或環(huán)路的關(guān)鍵部位梗死。卒中發(fā)生后血管是否再通、腦灌注是否充足也是決定認(rèn)知障礙發(fā)生的關(guān)鍵因素。認(rèn)知相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)包括優(yōu)勢(shì)大腦半球（通常為左側(cè)大腦半球）幕上梗死，及大腦前、后動(dòng)脈供血區(qū)（優(yōu)勢(shì)側(cè)角回、額中回、顳中回、丘腦、優(yōu)勢(shì)側(cè)基底節(jié)區(qū)）。2. 大腦順應(yīng)性大腦順應(yīng)性指大腦抵抗損傷或從損傷中恢復(fù)以維持大腦正常功能的總體能力。而大腦順應(yīng)性又依賴于以下兩方面因素：（1）認(rèn)知儲(chǔ)備（cognitive reserve）：指大腦通過(guò)調(diào)動(dòng)尚存的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或重新搭建可替代的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以抵御病理?yè)p害，從而維持最佳認(rèn)知功能的能力。認(rèn)知儲(chǔ)備與年齡、教育水平和生活方式（如參加智力活動(dòng)和規(guī)律的體育鍛煉）有關(guān)。早發(fā)型PSCI的危險(xiǎn)因素、年齡、教育水平和生活方式可能通過(guò)影響認(rèn)知儲(chǔ)備而促進(jìn)認(rèn)知障礙的發(fā)生。（2）大腦儲(chǔ)備（brain reserve）：指可抵抗損傷和病理改變（如淀粉樣斑塊和腦白質(zhì)病變）以維持足夠大腦功能的能力。例如，AD腦內(nèi)存在的淀粉樣斑塊和腦小血管病中存在的腦白質(zhì)病變、腔隙、微出血、腦室周圍間隙擴(kuò)大等慢性腦病理改變可能通過(guò)影響大腦儲(chǔ)備而降低大腦對(duì)血管損害的順應(yīng)力。小 結(jié)綜上所述，PSCI優(yōu)先研究方向歸納為以下幾個(gè)主要方面：①建立PSCI統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及適用于PSCI的認(rèn)知功能評(píng)估工具；②進(jìn)一步探索不同臨床類型的PSCI的病理生理機(jī)制和認(rèn)知障礙自然發(fā)展歷程（轉(zhuǎn)歸與預(yù)后），繪制不同類型的PSCI的認(rèn)知功能軌跡圖（cognitivetrajectory）；③開展大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究，評(píng)估我國(guó)PSCI的患病率/發(fā)病率及危險(xiǎn)因素；④尋找可預(yù)測(cè)PSCI發(fā)生的生物標(biāo)志物及其遺傳易感基因，并結(jié)合危險(xiǎn)因素及生物標(biāo)志物，建立一套對(duì)PSCI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系；⑤開展基于影像表型的多組學(xué)研究，繪制認(rèn)知障礙（包括全面和特定認(rèn)知域功能障礙）相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)或腦網(wǎng)絡(luò)定位圖譜；⑥針對(duì)潛在的病理生理學(xué)機(jī)制，探索藥物和非藥物治療方法，并建立針對(duì)不同類型PSCI患者的認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練方案；⑦建立規(guī)范的PSCI臨床研究模式：包括入組標(biāo)準(zhǔn)（涉及PSCI的診斷、卒中前認(rèn)知評(píng)估）、結(jié)局的評(píng)估（涉及卒中后認(rèn)知評(píng)估的時(shí)間和方法）等。并根據(jù)患者的異質(zhì)性進(jìn)行分層，針對(duì)性地進(jìn)行臨床試驗(yàn)，為PSCI患者提供精準(zhǔn)的預(yù)防及治療方案。

腦外傷和癲癇有什么關(guān)系呢？前天一位腦外傷的病友如此疑問(wèn)，從前都沒(méi)有過(guò)，怎么會(huì)發(fā)癲癇？癲癇是大腦神經(jīng)元細(xì)胞異常電活動(dòng)而出現(xiàn)的癥狀，表現(xiàn)為頜面、肢體的肌肉抽搐，嚴(yán)重者伴昏迷，分為原發(fā)性、繼發(fā)性。通常大家所講的癲癇，多是原發(fā)性，而腦外傷后發(fā)作的癲癇為繼發(fā)性，由于頭部外傷后顱內(nèi)出血刺激而誘發(fā)，屬腦外傷后急癥，除常規(guī)安全保護(hù)外，須藥物快速終止發(fā)作，降低腦組織進(jìn)一步的損傷，部分早期癲癇發(fā)作病例可完全治愈。頭部外傷并非疑難病癥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像可清晰診斷，而外傷后繼發(fā)的癲癇、嘔吐、感染等往往可使原本的傷情加重，第一時(shí)間取得醫(yī)生的協(xié)助異常關(guān)鍵。因此，倡導(dǎo)頭部外傷后經(jīng)120救護(hù)車就近診治。