中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院

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疾病： 錐體外系疾病
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什么是錐體外系反應(yīng)?錐體外系是人體運動系統(tǒng)的組成部分，其主要功能是調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運動與平衡。錐體外系反應(yīng)是指錐體外系興奮導(dǎo)致由錐體外系控制的肌力和肌緊張度失控表現(xiàn)出的一系列癥狀和體征?？咕癫∷幍纳窠?jīng)系統(tǒng)副作用（neurologicsideeffects）通常主要指錐體外系反應(yīng)（EPS），在用藥患者中相當(dāng)常見和突出，不同藥物的風(fēng)險差異很大，而高效價藥物（如氟哌啶醇）的風(fēng)險最高。錐體外系是抗精神病藥物治療最常見的神經(jīng)系統(tǒng)副作用，包括4種表現(xiàn)：包括急性肌張力障礙（acutedystonia）、靜坐不能（akathisia）、類帕金森綜合征樣癥狀（parkinsonism）和遲發(fā)性運動障礙（tardivedyskinesia，TD）。1、急性肌張力障礙急性肌張力障礙指拮抗肌群的不自主收縮，導(dǎo)致扭曲、持續(xù)存在及反復(fù)出現(xiàn)的動作或異常體態(tài)，最常發(fā)生于頭、面及頸部，對患者造成高度的軀體及精神痛苦。肌張力障礙通常發(fā)生于抗精神病藥治療開始或加量后的數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)，幾乎總是出現(xiàn)在最初的5天內(nèi)。男性和兒童比女性更常見，既往有EPS史是肌張力障礙最重要的高危因素，相對危險度（RR）約為6。肌張力障礙呈現(xiàn)不由自主的、奇特的表現(xiàn)，包括眼上翻、斜頸、頸后傾、面部怪相和扭曲吐舌、張口困難、角弓反張和脊柱側(cè)彎等。最令人擔(dān)心的兩種表現(xiàn)包括：喉痙攣：雖然罕見，但可能致命；眼動危象：患者眼部出現(xiàn)強直性偏斜，相當(dāng)痛苦，且可能發(fā)展為復(fù)發(fā)性或慢性。常去急診部門就診，易誤診為破傷風(fēng)、癲癇、分離障礙等，服抗精神病藥物史常有助于確立診斷。處理：肌注東莨菪堿0.3mg或異丙嗪25mg可即時緩解。有時需減少藥物劑量,加服抗膽堿能藥如鹽酸苯海索（安坦），或換服錐體外系反應(yīng)低的藥物。有觀點認(rèn)為，苯二氮?類藥物也可有效治療肌張力障礙。對于使用高效價藥物后已經(jīng)出現(xiàn)肌張力障礙的患者，換用低效價藥物或可降低（其他）肌張力障礙及類帕金森癥的風(fēng)險。當(dāng)抗精神病藥及抗膽堿能藥物穩(wěn)定后，或可逐漸減停后者，但其中也有四分之一的患者在減停后需重新使用抗膽堿能藥物。2、靜坐不能靜坐不能指一種不安及緊張感，通常（但并不總是）迫使患者不?；顒?，導(dǎo)致心境不良甚至自殺。靜坐不能通常在治療數(shù)天至數(shù)周內(nèi)逐漸出現(xiàn)，1～2周后最為常見，發(fā)生率約為20%，但也可能更早出現(xiàn)。針對其高危因素，除了當(dāng)前抗精神病藥劑量及加量速度外，目前尚無充分證據(jù)。很多抗精神病藥可誘發(fā)靜坐不能，高效價藥物及阿立哌唑尤其常見，而氯氮平、奧氮平及喹硫平風(fēng)險較低。表現(xiàn)為無法控制的激越不安、不能靜坐、反復(fù)走動或原地踏步。易誤診為精神病性激越或精神病加劇，故而錯誤地增加抗精神病藥劑量，而使癥狀進一步惡化。處理：苯二氮草類藥和β受體阻滯劑如普萘洛爾（心得安）等有效，而抗膽堿能藥通常無效。普萘洛爾的重要缺點在于可能導(dǎo)致直立性低血壓及心動過緩。當(dāng)靜坐不能與類帕金森癥共存時，抗膽堿能藥物的療效可能最好。針對靜坐不能，5-HT能藥物也逐漸引起了注意。多項研究顯示，米氮平15mg/d針對靜坐不能的療效與普萘洛爾相當(dāng)，且短期耐受性似乎良好。然而，鑒于抗精神病藥本身即可能導(dǎo)致體重增加，米氮平導(dǎo)致體重增加的效應(yīng)尤其值得考慮。苯二氮?類藥物也常用于治療靜坐不能。對于嚴(yán)重急性病例，靜脈給予地西泮可快速緩解癥狀。氯硝西泮及勞拉西泮也在多項小規(guī)模研究中顯示出療效，且至少在某些研究中呈現(xiàn)出量效關(guān)系。有時需減少抗精神病藥劑量,或選用錐體外系反應(yīng)低的藥物。3、類帕金森癥類帕金森癥包括一系列藥物所導(dǎo)致的、與帕金森病高度類似的癥狀表現(xiàn)，包括行動遲緩、強直及震顫，最為常見。治療的最初1～2個月發(fā)生，發(fā)生率可高達(dá)56%。女性比男性更常見，老年患者常見并因淡漠、抑郁或癡呆而誤診。表現(xiàn)可歸納為：運動不能、肌張力高、震顫和自主神經(jīng)功能紊亂。最初始的形式是運動過緩,體征上主要為手足震顫和肌張力增高,嚴(yán)重者有協(xié)調(diào)運動的喪失、僵硬、佝僂姿勢、慌張步態(tài)、面具臉、粗大震顫，流涎和皮脂溢出。處理：對于抗精神病藥所致類帕金森癥，降低抗精神病藥劑量應(yīng)作為第一選擇。換用另一種風(fēng)險較低的抗精神病藥也可能有效，可作為第二選擇。如果換藥仍無效，聯(lián)用藥物常作為第三選擇。聯(lián)用抗膽堿能藥物有助于改善類帕金森癥，但值得注意的是，抗膽堿能藥物應(yīng)用于老年人時風(fēng)險更高，而這一人群也是類帕金森癥的高發(fā)人群?？咕癫∷幬锏氖褂脩?yīng)緩慢加藥或使用最低有效劑量。常用的抗膽堿能藥物是鹽酸苯海索(安坦),劑量范圍2～12mg/d。金剛烷胺100-400mg/d也有充分的支持證據(jù)，對于需要避免使用抗膽堿能藥物的老年人可能尤其有幫助。沒有證據(jù)表明常規(guī)應(yīng)用抗膽堿能藥物會防止錐體外系癥狀發(fā)展，反而易發(fā)生抗膽堿能不良反應(yīng)，包括記憶功能減退。因此，應(yīng)避免抗膽堿能藥物的過度使用。如果給予抗膽堿能藥物，應(yīng)該在2～3個月后逐漸停用。4、遲發(fā)性運動障礙遲發(fā)性運動障礙多見于持續(xù)用藥數(shù)年后,極少數(shù)可能在幾個月后發(fā)生。用藥(特別是高效價藥物)時間越長，發(fā)生率越高。女性稍高于男性，老年和腦器質(zhì)性患者中多見。TD是以不自主的有節(jié)律的刻板式運動為特征，面部下端、肢體和/或軀干肌肉不自主的徐動樣或舞蹈樣運動，最常見的表現(xiàn)為扮鬼臉、咂/撅嘴、舌部運動及過度眨眼。最令人痛苦的是，上述癥狀在停用相關(guān)藥物很久后仍持續(xù)存在，且在某些患者中可能永久存在。其嚴(yán)重程度波動不定，睡眠時消失、情緒激動時加重。TD最早的體征常是舌或口唇周圍的輕微震顫或蠕動。由于劑量調(diào)整不如口服藥及時，長效制劑發(fā)生遲發(fā)性運動障礙可能性較大,第一代藥物比第二代藥物更為明顯。一項針對12項研究的分析顯示，使用第二代藥物時的遲發(fā)性運動障礙年發(fā)病率為3.9%，而第一代藥物為5.5%。對于老年患者而言，上述差異可能更為顯著。處理：關(guān)鍵在于預(yù)防、使用最低有效劑量或換用錐體外系反應(yīng)低的藥物。異丙嗪和銀杏葉提取物可能具有一定改善作用。抗膽堿能藥物會促進和加重TD,應(yīng)避免使用。早期發(fā)現(xiàn)、早期處理有可能逆轉(zhuǎn)TD。氯硝西泮在為數(shù)不多的一項隨機雙盲對照研究中顯示出了中等程度的療效；雖然在起效過程中出現(xiàn)了療效的耐受，但療效可以通過短時間的洗脫得以恢復(fù)。并且，氯硝西泮針對以肌張力障礙為主要臨床相的患者療效更好，優(yōu)于以舞蹈手足徐動癥為主的運動障礙患者。目前，美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（AAN）循證學(xué)指南中證據(jù)級別最強（「中等」）的治療手段為氯硝西泮及銀杏葉提取物。越來越多的證據(jù)顯示，腦刺激治療及外科手術(shù)有望為嚴(yán)重遲發(fā)性運動障礙患者帶來持續(xù)的癥狀改善，尤其是刺激蒼白球。還有一些個案報告稱，蒼白球或丘腦毀損術(shù)可能有效。參考文獻(xiàn)：1.郝偉，陸林.精神病學(xué).第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社，20182.StroupTS,GrayN.Managementofcommonadverseeffectsofantipsychoticmedications.WorldPsychiatry.2018Oct;17(3):341-356.doi:10.1002/wps.20567.
抗精神病藥物所致急性錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運動障礙機制和風(fēng)險㈠急性錐體外系反應(yīng)⒈機制：典型（氯丙嗪或奮乃靜等）或非典型（利培酮或奧氮平或氯氮平等）抗精神病藥阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路上的多巴胺D2受體，引起急性錐體外系反應(yīng)，包括帕金森氏綜合證、靜坐不能和急性肌張力障礙。長期阻斷引起D2受體超敏，導(dǎo)致遲發(fā)性運動障礙。阻斷D2受體越強，引起的急性錐體外系反應(yīng)越強，長期則D2受體超敏越高，越易感遲發(fā)性運動障礙，故急性錐體外系反應(yīng)越重，長期遲發(fā)性運動障礙風(fēng)險越大。⒉風(fēng)險：從藥理上講，阻斷D2受體由強到弱依次為利培酮、齊拉西酮、奧氮平、氯氮平和奎硫平，阿立哌唑占領(lǐng)D2受體率雖高，但只是部分阻斷，故阻斷強度弱。從臨床上看，利培酮的錐體外系反應(yīng)發(fā)生率為13%～50%，低劑量時發(fā)生率比典型抗精神病藥低，高劑量時與典型抗精神病藥類似。利培酮的錐體外系反應(yīng)率比齊拉西酮和奧氮平高，后兩者只在易感人群（如首發(fā)人群）或高劑量時才一過性發(fā)生；氯氮平和奎硫平的錐體外系反應(yīng)率類似安慰劑；阿立哌唑很少或無帕金森氏癥癥狀，靜坐不能發(fā)生率（10%～12%）高于奧氮平（6%），低于氟哌啶醇（24%）?？咕癫∷幍腻F體外系反應(yīng)強度大致為氟哌啶醇＞氯丙嗪＞利培酮＞奧氮平=齊拉西酮＞氯氮平=奎硫平。⒊反跳：將利培酮換成奎硫平時，如果同時中斷安坦，安坦代謝完，利培酮尚未代謝完，可出現(xiàn)反跳性錐體外系反應(yīng)。故利培酮停用較快時，1周后再停安坦。㈡遲發(fā)性運動障礙⒈機制：非典型抗精神病藥阻斷D2受體，久則D2受體超敏和數(shù)量增加（向上調(diào)節(jié)），超敏和向上調(diào)節(jié)最多的病人換用奎硫平或阿立哌唑時，D2受體功能反跳性增強，引起持續(xù)嚴(yán)重的遲發(fā)性運動障礙。⒉風(fēng)險：⑴利培酮：老年癡呆病人服利培酮（平均0.96mg/d），遲發(fā)性運動障礙的年發(fā)生率比典型抗精神病藥低得多；而老年慢性精神病病人服高劑量利培酮（平均3.7mg/d），遲發(fā)性運動障礙的年發(fā)生率4.5%，與典型抗精神病藥的3%～5%相近。⑵奧氮平：Tollefson等分析了3項長期研究結(jié)果，基線無遲發(fā)性運動障礙的病人服奧氮平14.4mg/d（n=707）平均237天，或服氟哌啶醇14.7mg/d（n=197）平均203天，遲發(fā)性運動障礙發(fā)生率奧氮平組（2.3%）比氟哌啶醇組（7.6%）明顯為低（P=0.001）。⑶氯氮平：氯氮平的遲發(fā)性運動障礙率比典型抗精神病藥為低。雖有氯氮平相關(guān)聯(lián)的遲發(fā)性運動障礙報告，但這些病例既往都服過抗精神病藥，因此不能確認(rèn)是氯氮平引起，相反，已報告氯氮平治療遲發(fā)性運動障礙有效。其他方面，老人服奎硫平的遲發(fā)性運動障礙年發(fā)生率2.7%，低于典型抗精神病藥，齊拉西酮也與幾例遲發(fā)性運動障礙相關(guān)聯(lián)。