復旦大學附屬中山醫(yī)院

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疾?。? 哮喘
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氣道激發(fā)試驗陽性就是哮喘嗎？氣道激發(fā)試驗是診斷哮喘的客觀指標，陽性結(jié)果對診斷哮喘非常重要。一般來說，氣道激發(fā)試驗陽性，哮喘可能性非常大。但是，氣道激發(fā)試驗陽性并不一定都是是哮喘。具體原因如下：氣道激發(fā)試驗，也稱為支氣管激發(fā)試驗或氣道反應性測定，是通過吸入激發(fā)藥物（磷酸組胺或乙酰甲膽堿等）誘發(fā)氣道平滑肌收縮，并借助刺激前后肺功能指標的改變，來判斷支氣管是否縮窄，進而測定氣道高反應的方法。陽性結(jié)果表明存在氣道高反應性。哮喘可能會導致呼吸道痙攣而出現(xiàn)氣道高反應性，因此氣道激發(fā)試驗陽性可能與哮喘有關。但其他過敏性疾病，如過敏性鼻炎、過敏性咽炎、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、過敏性肺泡炎等，以及一些肺部疾病，也可能導致氣道高反應性，從而使氣道激發(fā)試驗呈現(xiàn)陽性。因此，哮喘的診斷需要結(jié)合患者的臨床癥狀、體征、相應的病史以及治療效果，進行綜合判斷。特別強調(diào)，抗哮喘治療有效，也是重要診斷標準之一。綜上所述，氣道激發(fā)試驗陽性并不能直接等同于哮喘，需要綜合分析以明確診斷。
抗IgE單克隆抗體在哮喘治療中的應用支氣管哮喘（哮喘）是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞等）和細胞組分參與的慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病。支氣管哮喘是常見的慢性呼吸道系統(tǒng)疾病，近年來其患病率在全球范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢[1]，目前全球有哮喘患者3億人，其中難治性哮喘患者占比5%-10%[2]，幫助難治性哮喘患者減少急性加重次數(shù)，提高生活質(zhì)量，是目前全世界研究的重點問題。在傳統(tǒng)的治療方法，包括高劑量吸入皮質(zhì)類固醇（ICS）和長效β-激動劑（LABA）以及長效抗膽堿能（LAMA）藥物的治療模式下，哮喘患者癥狀控制情況不如人意，尋找新的治療方法，成為目前的主要課題。支氣管哮喘（哮喘）是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞等）和細胞組分參與的慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病。支氣管哮喘是常見的慢性呼吸道系統(tǒng)疾病，近年來其患病率在全球范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢[1]，目前全球有哮喘患者3億人，其中難治性哮喘患者占比5%-10%[2]，幫助難治性哮喘患者減少急性加重次數(shù)，提高生活質(zhì)量，是目前全世界研究的重點問題。在傳統(tǒng)的治療方法，包括高劑量吸入皮質(zhì)類固醇（ICS）和長效β-激動劑（LABA）以及長效抗膽堿能（LAMA）藥物的治療模式下，哮喘患者癥狀控制情況不如人意，尋找新的治療方法，成為目前的主要課題。階梯式的哮喘治療方案分為4級，采用第4級治療方案，即兩種或兩種以上控制性藥物，規(guī)范治療6個月以上仍不能達到理想控制的哮喘稱為難治性哮喘。此種類型哮喘是導致哮喘疾病負擔提高和影響生活質(zhì)量的重要原因之一，迫切需要一種新的安全有效的治療藥物。于是，新型生物制劑走進了人們的視野[3]，其中抗IgE單克隆抗體（奧馬珠單抗）開始走進哮喘治療的舞臺，在GINA指南中，有推薦對于中重度難治性哮喘應用抗IgE單克隆抗體治療。為什么抗IgE單克隆抗體可以治療哮喘？階梯式的哮喘治療方案分為4級，采用第4級治療方案，即兩種或兩種以上控制性藥物，規(guī)范治療6個月以上仍不能達到理想控制的哮喘稱為難治性哮喘。此種類型哮喘是導致哮喘疾病負擔提高和影響生活質(zhì)量的重要原因之一，迫切需要一種新的安全有效的治療藥物。于是，新型生物制劑走進了人們的視野[3]，其中抗IgE單克隆抗體（奧馬珠單抗）開始走進哮喘治療的舞臺，在GINA指南中，有推薦對于中重度難治性哮喘應用抗IgE單克隆抗體治療。我們從下圖（如圖1所示）可以看出，IgE增多，尤其是過敏原特異性IgE增多在發(fā)病機制中占有重要地位。過敏原在呼吸道被特定的抗原遞呈細胞如樹突狀細胞捕獲，與細胞表面的主要組織相容性復合體Ⅱ類分子結(jié)合形成復合物，加工并轉(zhuǎn)運至局部淋巴結(jié)。該復合物與T細胞表面受體結(jié)合，激活初始T細胞向Th2分化，Th2合成并釋放白細胞介素（IL）?4、IL?13，進一步促進B細胞成熟分化為漿細胞，產(chǎn)生抗原sIgE，后者與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的高親和力IgE受體FcεRI結(jié)合，導致機體致敏，其中部分增殖的效應Th2成為過敏原特異性記憶T淋巴細胞。當過敏原再次進入機體，與IgE形成復合物，后者通過FcεRI活化肥大細胞和嗜堿性粒細胞，迅速釋放多種炎性介質(zhì)如白三烯、組胺、前列腺素等，導致支氣管平滑肌收縮、黏膜水腫和黏液分泌，形成急性哮喘反應。慢性炎癥反應是適應性免疫效應階段（急性炎癥反應）的延續(xù)，氣道局部所釋放的趨化因子促使嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞募集，這些效應細胞尤其是CD4+T淋巴細胞及嗜酸性粒細胞，釋放2型細胞因子如IL?4、IL?5、IL?9、IL?13等，在介導過敏性哮喘的慢性炎癥中起關鍵作用。圖1?過敏性哮喘發(fā)病機制抗IgE單克隆抗體[奧馬珠單抗（Xolair?）]于2003年首次在全球上市，是首個批準治療中至重度哮喘的靶向藥物，目前已在96個國家獲得批準，是一種重組人源化單克隆抗體，為抗IgE靶向生物制劑，可選擇性地與人免疫球蛋白E(IgE）結(jié)合，阻止IgE與肥大細胞、嗜堿性細胞和樹突狀細胞上的高親和力受體（FcεRI）結(jié)合，阻止肥大細胞和嗜堿性粒細胞活化以及隨后釋放促炎介質(zhì)，減少炎癥細胞上FcεRI受體表達，從而阻斷過敏原誘導的炎癥反應（如圖2所示）。近二年，我國國產(chǎn)的抗IgE單克隆抗體[奧馬珠單抗?α（奧邁舒?）]也已經(jīng)進入臨床，研究結(jié)果表明對于中-重度過敏性哮喘患者具有明顯療效，價格更親民。目前抗IgE單克隆抗體可以由醫(yī)保報銷。應用的劑量可以根據(jù)患者血清總IgE和體重進行計算，一般2周-4周注射一次，藥物應用的安全性較好。圖2?奧馬珠單抗作用原理基礎研究表明，抗IgE單克隆抗體可以顯著改善氣道重塑水平，使肺組織中膠原纖維沉積減輕、氣道平滑肌厚度減輕，同時血管增生減輕[4]。國外進行了大量關于奧馬珠單抗的臨床研究，結(jié)果可見到奧馬珠單抗可改善哮喘評分，改善急性加重率，減少住院治療時間[5,6]。我國在2021年出臺了《奧馬珠單抗治療過敏性哮喘的中國專家共識》[7]，可以更好地指導臨床醫(yī)生合理規(guī)范地應用抗IgE單克隆抗體。目前在我國抗IgE單克隆抗體已廣泛應用于中重度難治性哮喘的治療，為我國中重度過敏性哮喘患者帶來更多個體化用藥的治療選擇。此外，除了抗IgE單克隆抗體，在難治性哮喘和重癥哮喘的治療中，還有一些其他生物制劑陸續(xù)上市，并逐漸進入醫(yī)保。例如度普利尤單抗、貝納利珠單抗、美泊利單抗，和Tezepelumab單抗等，給哮喘患者帶來更多選擇，和更多獲益。
抗IgE治療：過敏性疾病的新希望過敏性疾病如哮喘、過敏性鼻炎和蕁麻疹在全球范圍內(nèi)影響著數(shù)百萬人的生活質(zhì)量。這些疾病的主要誘因之一是免疫球蛋白E（IgE），它在過敏反應中扮演著關鍵角色。近年來，抗IgE治療作為一種新興的治療手段，為許多過敏性疾病患者帶來了顯著的臨床獲益。IgE在過敏性疾病中的作用IgE是免疫系統(tǒng)中的一種抗體，主要在過敏反應中發(fā)揮作用。當人體接觸到過敏原（如花粉、塵螨、食物蛋白等）時，B細胞會產(chǎn)生IgE。IgE隨后與肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的高親和力IgE受體結(jié)合。一旦IgE與相應的過敏原結(jié)合，這些細胞就會釋放出組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)，導致一系列過敏癥狀如打噴嚏、流涕、呼吸困難和皮膚瘙癢。2.抗IgE治療的機制抗IgE治療的核心在于中和體內(nèi)的IgE，防止其與肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的受體結(jié)合。最常見的抗IgE藥物是奧馬珠單抗（Omalizumab），這是一種重組人源化IgG1單克隆抗體。奧馬珠單抗能夠與IgE的Fc部分特異性結(jié)合，形成IgE-抗體復合物，從而減少自由IgE的水平。這樣一來，肥大細胞和嗜堿性粒細胞不再被激活，從而減少了炎癥介質(zhì)的釋放和過敏癥狀的發(fā)生。3.奧馬珠單抗在哮喘治療中的應用哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病，特征是氣道的慢性炎癥和氣道高反應性。研究表明，許多哮喘患者體內(nèi)的IgE水平升高，且與病情的嚴重程度呈正相關。奧馬珠單抗的出現(xiàn)為這些患者提供了一種新的治療選擇。多項臨床試驗已證實了奧馬珠單抗在哮喘治療中的有效性。比如，在一項隨機雙盲對照試驗中，中度至重度哮喘患者接受奧馬珠單抗治療16周后，急性發(fā)作的發(fā)生率顯著降低。數(shù)據(jù)顯示，治療組患者的急性發(fā)作率從26%降至16%，而對照組則無明顯變化。此外，奧馬珠單抗還能顯著減少患者對吸入性糖皮質(zhì)激素的依賴，改善生活質(zhì)量。4.奧馬珠單抗在其他過敏性疾病中的應用除了哮喘，奧馬珠單抗還被應用于其他多種過敏性疾病中。1、慢性自發(fā)性蕁麻疹慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）是一種以反復發(fā)作的蕁麻疹和瘙癢為特征的疾病。傳統(tǒng)治療方法包括抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素，但效果往往有限。研究發(fā)現(xiàn)，奧馬珠單抗對CSU患者同樣有效。在一項包括多個國家的隨機對照試驗中，接受奧馬珠單抗治療的CSU患者中，超過50%的人癥狀得到顯著改善。2、過敏性鼻炎過敏性鼻炎（AR）是另一種常見的過敏性疾病，主要癥狀包括打噴嚏、流涕、鼻塞和眼癢。奧馬珠單抗在AR治療中的應用也取得了積極成果。臨床研究表明，接受奧馬珠單抗治療的AR患者癥狀顯著減輕，并且對日常生活的影響大幅降低。3、慢性鼻竇炎伴鼻息肉慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一種復雜的鼻部疾病，常常與過敏性炎癥有關。奧馬珠單抗在CRSwNP患者中的應用顯示出減少鼻息肉大小和改善鼻部癥狀的效果。這為那些傳統(tǒng)治療無效的患者提供了新的治療途徑。5.抗IgE治療的安全性和副作用盡管抗IgE治療在許多過敏性疾病中顯示出顯著療效，但其安全性和副作用也是需要關注的問題。總體而言，奧馬珠單抗的副作用相對較少，且大多數(shù)為輕至中度，包括注射部位反應、頭痛和輕微的過敏反應。在少數(shù)情況下，可能會發(fā)生更嚴重的過敏反應（如過敏性休克），因此在使用初期需要密切監(jiān)測。6.抗IgE治療的未來方向隨著對IgE在過敏性疾病中作用機制的深入了解，研究者們正在探索更多的抗IgE治療策略。除了奧馬珠單抗，其他新型IgE單克隆抗體如Ligelizumab也在臨床試驗中顯示出良好的效果。未來，隨著更多抗IgE藥物的開發(fā)和應用，將有望為更多過敏性疾病患者帶來福音?？笽gE治療作為一種創(chuàng)新的過敏性疾病治療手段，為眾多患者帶來了新的希望。奧馬珠單抗的成功應用不僅驗證了這一治療策略的有效性，也為未來更多抗IgE藥物的研發(fā)提供了重要的參考。在臨床實踐中，抗IgE治療有望進一步改善過敏性疾病患者的生活質(zhì)量，減少疾病負擔。隨著研究的不斷深入和新藥的不斷問世，抗IgE治療的前景無疑將更加光明。