血液科

一．什么是慢性粒細(xì)胞白血病 慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤，它的特點是產(chǎn)生大量不成熟的白細(xì)胞，這些白細(xì)胞在骨髓內(nèi)聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能夠通過血液在全身擴散，導(dǎo)致病人出現(xiàn)貧血、容易出血、感染及器官浸潤等。 二．病理病因機制 慢性粒細(xì)胞白血病是發(fā)生于造血干細(xì)胞水平上的克隆性疾病，細(xì)胞呈惡性增生，以細(xì)胞成熟障礙為特征，臨床為一慢性過程，大量白血病細(xì)胞浸潤引起脾臟明顯腫大以及新陳代謝增高等表現(xiàn)。 三．臨床分期 四．臨床表現(xiàn) 1．患者發(fā)病年齡以30-40歲居多，兒童少見。 2．CML進展緩慢，所以很多病人沒有癥狀，但根據(jù)骨髓中白血病細(xì)胞的數(shù)量和癥狀的嚴(yán)重程度，分為三個期：慢性期、加速期和急變期。其中，大約有90%病人診斷時為慢性期，每年約3%至4%慢性期進展為急變期。早期的病人，白血病破壞骨髓正常造血功能，浸潤器官，引起了明顯但非特異的癥狀。包含有： a.貧血：表現(xiàn)為乏力、頭暈、面色蒼白或活動后氣促等； b.反復(fù)感染且不易治好：主要由于缺少正常的白細(xì)胞，尤其是中性粒細(xì)胞； c.出血傾向：容易出血、出血不止、牙齦出血、大便出血及月經(jīng)不規(guī)則出血等，由于血小板減少引起； d.脾大、不明原因的消瘦及盜汗等。 五．臨床治療 1．慢性期 治療的目的是控制疾病進展和維持血細(xì)胞在正常范圍，可以使用羥基尿、干擾素或格列衛(wèi)等。某些年輕病人可以考慮干細(xì)胞移植以獲得治愈的機會。 治療方案： 1）酪氨酸激酶抑制劑（最佳推薦） （1）伊馬替尼 400mg 口服 1/日。 （2）尼羅替尼 300mg 口服 2/日 （3）達沙替尼 100mg 口服 1/日。 2）配型相合的相關(guān)或無關(guān)供者的異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）（酪氨酸激酶抑制劑無法耐受時考慮）。 加速期和急變期 2．疾病進展加快，需要更加強烈的方案，治療的目的是清除白血病細(xì)胞，恢復(fù)骨髓造血功能或回到慢性期。 治療方案: 1）酪氨酸激酶抑制劑：尼羅替尼 或者達沙替尼 2）配型相合的相關(guān)或無關(guān)供者的異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）（酪氨酸激酶抑制劑無法耐受時考慮）。 3）可采用新藥臨床試驗。 一些病人診斷時外周血出現(xiàn)大量的白細(xì)胞，引起血液循環(huán)阻力增大及血管堵塞，引起出血或高凝血癥等，需要通過白細(xì)胞分離術(shù)或化療來降低白血病細(xì)胞數(shù)量。同時需要大量補液，將細(xì)胞壞死釋放出來的毒性物質(zhì)排除體外。

1、 什么是套細(xì)胞淋巴瘤 套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）過去曾命名為中心細(xì)胞性淋巴瘤，由非典型小淋巴細(xì)胞組成，廣泛圍繞正常生發(fā)中心，套區(qū)增寬，故稱為套細(xì)胞淋巴瘤，常累及淋巴結(jié)、脾臟、骨髓、外周血。預(yù)后差，標(biāo)準(zhǔn)治療方案化療后緩解時間短，中位總生存期4～5年。 MCL占非霍奇淋巴瘤的2%～10%,男女之比為4∶1，中位發(fā)病年齡約60歲。自然病程可以表現(xiàn)為侵襲性和惰性。對治療的反應(yīng)類似惰性淋巴瘤，目前屬不可治愈疾病，多藥聯(lián)合化療的生存時間為3～5年。多數(shù)患者確診時一般處于疾病的Ⅱ/Ⅲ期。80%患者瘤細(xì)胞甚至已累及脾臟外套層，形成腫塊。 2、 套細(xì)胞淋巴瘤分類 按組織學(xué)分類：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤占31%，濾泡型占22%，小淋巴細(xì)胞（CLL型）占6%，套細(xì)胞型占6%，周圍T細(xì)胞占6%，邊緣區(qū)B洗吧MALT型占5%,余下各亞型均占2%。 按組織結(jié)構(gòu)分為：套區(qū)生長，結(jié)節(jié)狀生長，彌漫性生長； 按細(xì)胞形態(tài)學(xué)分為：經(jīng)典型，變異型：小細(xì)胞、邊緣區(qū)樣、母細(xì)胞、多形性。 3、 臨床表現(xiàn) 套細(xì)胞淋巴瘤最常見的表現(xiàn)是淋巴結(jié)腫大，經(jīng)常伴隨全身癥狀。幾乎70%病人在診斷時已是Ⅲ期或Ⅳ期病變，常伴骨髓和外周血浸潤。結(jié)外器官可能被侵及，胃腸道侵犯對認(rèn)識該病特別重要。大腸有淋巴瘤性息肉病變的病人經(jīng)常有套細(xì)胞淋巴瘤。有胃腸道侵犯的病人經(jīng)常有咽淋巴環(huán)侵犯等等。套淋患者以老年男性為主，結(jié)外侵犯常見，兼具侵襲淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤的不可治愈性。 4、 檢查 1.病史和體格檢查（特別是淺表淋巴結(jié)和肝脾大?。?2.體能狀態(tài)評分：ECOG。 3.癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕。 4.實驗室檢查：三大常規(guī)，肝腎功能，血LDH、β2-微球蛋白。 5.HBV、HIV 檢測。 6.病理檢查：①淋巴結(jié)病理+免疫組化；②骨髓活檢+免疫組化+流式細(xì)胞術(shù)分析免疫表型；③染色體核型和FISH 技術(shù)檢測（t11;14）（q13;q32）。 7.影像學(xué)檢查：①推薦全身PET-CT 檢查或頸、胸、全腹部增強CT 檢查；②胃腸道受累時進行胃腸內(nèi)鏡檢測，Ⅰ～Ⅱ期患者建議常規(guī)進行胃腸內(nèi)鏡檢查；③母細(xì)胞型或考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時進行腰椎穿刺及磁共振成像（MRI）檢查；④心臟彩超（左室射血分?jǐn)?shù)）或多門控探測（MUGA）掃描：考慮應(yīng)用蒽環(huán)類方案化療時。 8.推薦有條件的單位進行 IGHV 突變檢測以及FISH 檢測TP53 和MYC 異常。 五、診斷 中位發(fā)病年齡約 60 歲， 男、女比例為2~4∶1。80%以上的患者診斷時處于疾病晚期（Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期），表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大及骨髓受累，其他常見的結(jié)外受累部位為胃腸道和韋氏環(huán)，部分患者有明顯的淋巴細(xì)胞增多，類似于慢性（或幼）淋巴細(xì)胞白血病。應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測則幾乎所有患者均有外周血/骨髓受累。 六、治療 1. 高強度方案：CALGB方案（R+MTX+增強CHOP）；Hyper CVAD方案；Nordic方案；RCHOP/RDHAP交替；序貫RCHOP/RICE； 2. 低強度方案：苯達莫司汀+R；RCHOP；改良R-Hyper CVAD并予R維持； 3. 鞏固治療：一線ASCT；二線Allo，臨床試驗CAR-T； 4. 二線治療：免疫調(diào)節(jié)劑-來那度胺；蛋白酶體抑制劑-硼替佐米；雙功能基烷化劑-苯達莫司?。籱TOR抑制劑-Ofatumumab（西羅莫司）；BTK抑制劑-伊布替尼/澤布替尼；PI3Kδ抑制劑-idelalisib；CART。 七、預(yù)后 套細(xì)胞淋巴瘤5年生存率約25%，高IPI積分的病人5年生存者只有少數(shù)，而低IPI積分的病人5年生存率可達50%。目前臨床上普遍采用簡易套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后評分系統(tǒng)（MIPI） 對MCL 進行預(yù)后分層（表1）。 文章參考資料： [1] 期刊：中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新 [2] 套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識 [3] 圖片摘自：Nat Rev Cancer.2007 Oct;7(10):750-62

一．什么是多發(fā)性骨髓瘤 多發(fā)性骨髓瘤是最常見的一種漿細(xì)胞病，顯著特點是骨髓中惡性漿細(xì)胞多灶性增生，外周血和/或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），進而導(dǎo)致骨質(zhì)破壞、貧血、腎功能不全等靶器官功能損傷。 MM是一種老年疾病，國人中位發(fā)病年齡為55歲。MM占血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的10%。是僅次于淋巴瘤的血液系統(tǒng)第二大腫瘤。 二．臨床表現(xiàn) 多發(fā)性骨髓瘤起病徐緩，早期無明顯癥狀，容易被誤診。MM的臨床表現(xiàn)多樣，主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經(jīng)癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等。 1.骨痛、骨骼變形和病理骨折 骨髓瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞活性因子而激活破骨細(xì)胞，使骨質(zhì)溶解、破壞，骨骼疼痛是最常見的癥狀，多為腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤細(xì)胞對骨質(zhì)破壞，引起病理性骨折，可多處骨折同時存在。 2.貧血和出血 貧血較常見，為首發(fā)癥狀，早期貧血輕，后期貧血嚴(yán)重。晚期可出現(xiàn)血小板減少，引起出血癥狀。皮膚黏膜出血較多見，嚴(yán)重者可見內(nèi)臟及顱內(nèi)出血。 3.肝、脾、淋巴結(jié)和腎臟病變 肝、脾腫大，頸部淋巴結(jié)腫大，骨髓瘤腎。器官腫大或者異常腫物需要考慮髓外漿細(xì)胞瘤或者淀粉樣變。 4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 神經(jīng)系統(tǒng)髓外漿細(xì)胞瘤可出現(xiàn)肢體癱瘓、嗜睡、昏迷、復(fù)視、失明、視力減退。 5.多發(fā)性骨髓瘤多見細(xì)菌感染 亦可見真菌、病毒感染，最常見為細(xì)菌性肺炎、泌尿系感染、敗血癥，病毒性帶狀庖疹也容易發(fā)生，尤其是治療后免疫低下的患者。 6.腎功能損害 50%～70%患者尿檢有蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、管型，出現(xiàn)慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥，可形成尿酸結(jié)石。 7.高黏滯綜合征 可發(fā)生頭暈、眼花、視力障礙，并可突發(fā)暈厥、意識障礙。 8.淀粉樣變 常發(fā)生于舌、皮膚、心臟、胃腸道等部位。 9.包塊或漿細(xì)胞瘤 有的患者可以出現(xiàn)腫塊，腫塊直徑幾厘米至幾十厘米不等，可以是骨性腫塊或軟組織腫塊，這些腫塊病理檢查多為漿細(xì)胞瘤。一般認(rèn)為合并軟組織腫塊或漿細(xì)胞瘤的患者預(yù)后不良，生存期短。 10.血栓或梗塞 患者可出現(xiàn)血液透析造瘺管梗塞、深靜脈血栓或心肌梗塞等表現(xiàn)，發(fā)生的原因與腫瘤患者易栓及高黏滯綜合征等因素有關(guān)。 三．臨床檢查 1.生化常規(guī)檢查 血清異常球蛋白增多，而白蛋白正?；驕p少。尿凝溶蛋白（又稱尿本周氏蛋白）半數(shù)陽性。 在患者的蛋白電泳或M蛋白鑒定結(jié)果中會出現(xiàn)特征性的高尖的“M峰”或“M蛋白”。故常規(guī)生化檢查中，若球蛋白總量增多或蛋白電泳中出現(xiàn)異常高尖的“M峰”，應(yīng)到血液科就診，除外骨髓瘤的診斷。 2.血常規(guī)檢查 貧血多呈正細(xì)胞、正色素性，血小板正?；蚱?。 3.骨髓檢查 漿細(xì)胞數(shù)目異常增多≥10%，為形態(tài)異常的原始或幼稚漿細(xì)胞。 4.骨骼X線檢查 可見多發(fā)性溶骨性穿鑿樣骨質(zhì)缺損區(qū)或骨質(zhì)疏松、病理性骨折。 對于MM患者的骨損害，一般認(rèn)為CT、核磁共振（MRI）等發(fā)現(xiàn)病變的機會早于X線檢查；這些影像學(xué)手段檢查對骨損害病變的敏感性依次為：PET-CT>MRI>CT>X線。 5.染色體、熒光原位雜交技術(shù)（FISH）等生物學(xué)檢查 骨髓染色體17p13缺失，和/或t（4；14）和/或t（14；16）異常，往往提示高危。熒光原位雜交技術(shù)（FISH），特別是用CD138（在大多數(shù)骨髓瘤細(xì)胞表達陽性）磁珠純化后的FISH即iFISH檢查，更能提高檢驗的陽性率。這一檢測已被用于2015年新修訂的國際預(yù)后分期系統(tǒng)（R-ISS分期系統(tǒng)）中。 6.血清游離輕鏈檢查 較普通的血或尿輕鏈檢查敏感性高，已被國際骨髓瘤工作組（IMWG）專家定義為嚴(yán)格完全緩解（sCR）的療效標(biāo)準(zhǔn)。若MM患者治療后，血清游離輕鏈由陽性轉(zhuǎn)為陰性，其療效為嚴(yán)格完全緩解。 四．鑒別診斷 某些慢性疾病（如風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、慢性結(jié)核感染、腎病、慢性肝病等）或淋巴瘤等可引起反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥和意義未明單克隆丙球蛋白血癥（MGUS），需要與MM進行鑒別診斷；此外，一些嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或低磷性骨病或轉(zhuǎn)移癌需要與MM的骨質(zhì)破壞鑒別。 五．國際診斷標(biāo)準(zhǔn) 國際衛(wèi)生組織（WHO）診斷MM標(biāo)準(zhǔn)（2001年） 1.主要標(biāo)準(zhǔn) （1）骨髓漿細(xì)胞增多（>30%） （2）組織活檢證實有漿細(xì)胞瘤 （3）M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL，尿本周蛋白>1g/24h。 2.次要標(biāo)準(zhǔn) （1）骨髓漿細(xì)胞增多（10%～30%） （2）M-成分存在但水平低于上述水平 （3）有溶骨性病變 （4）正常免疫球蛋白減少50%以上：IgG