血液科

一．什么是慢性粒細胞白血病 慢性粒細胞白血?。–ML）是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤，它的特點是產(chǎn)生大量不成熟的白細胞，這些白細胞在骨髓內聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能夠通過血液在全身擴散，導致病人出現(xiàn)貧血、容易出血、感染及器官浸潤等。 二．病理病因機制 慢性粒細胞白血病是發(fā)生于造血干細胞水平上的克隆性疾病，細胞呈惡性增生，以細胞成熟障礙為特征，臨床為一慢性過程，大量白血病細胞浸潤引起脾臟明顯腫大以及新陳代謝增高等表現(xiàn)。 三．臨床分期 四．臨床表現(xiàn) 1．患者發(fā)病年齡以30-40歲居多，兒童少見。 2．CML進展緩慢，所以很多病人沒有癥狀，但根據(jù)骨髓中白血病細胞的數(shù)量和癥狀的嚴重程度，分為三個期：慢性期、加速期和急變期。其中，大約有90%病人診斷時為慢性期，每年約3%至4%慢性期進展為急變期。早期的病人，白血病破壞骨髓正常造血功能，浸潤器官，引起了明顯但非特異的癥狀。包含有： a.貧血：表現(xiàn)為乏力、頭暈、面色蒼白或活動后氣促等； b.反復感染且不易治好：主要由于缺少正常的白細胞，尤其是中性粒細胞； c.出血傾向：容易出血、出血不止、牙齦出血、大便出血及月經(jīng)不規(guī)則出血等，由于血小板減少引起； d.脾大、不明原因的消瘦及盜汗等。 五．臨床治療 1．慢性期 治療的目的是控制疾病進展和維持血細胞在正常范圍，可以使用羥基尿、干擾素或格列衛(wèi)等。某些年輕病人可以考慮干細胞移植以獲得治愈的機會。 治療方案： 1）酪氨酸激酶抑制劑（最佳推薦） （1）伊馬替尼 400mg 口服 1/日。 （2）尼羅替尼 300mg 口服 2/日 （3）達沙替尼 100mg 口服 1/日。 2）配型相合的相關或無關供者的異基因造血干細胞移植（HSCT）（酪氨酸激酶抑制劑無法耐受時考慮）。 加速期和急變期 2．疾病進展加快，需要更加強烈的方案，治療的目的是清除白血病細胞，恢復骨髓造血功能或回到慢性期。 治療方案: 1）酪氨酸激酶抑制劑：尼羅替尼 或者達沙替尼 2）配型相合的相關或無關供者的異基因造血干細胞移植（HSCT）（酪氨酸激酶抑制劑無法耐受時考慮）。 3）可采用新藥臨床試驗。 一些病人診斷時外周血出現(xiàn)大量的白細胞，引起血液循環(huán)阻力增大及血管堵塞，引起出血或高凝血癥等，需要通過白細胞分離術或化療來降低白血病細胞數(shù)量。同時需要大量補液，將細胞壞死釋放出來的毒性物質排除體外。

1、 什么是套細胞淋巴瘤 套細胞淋巴瘤（MCL）過去曾命名為中心細胞性淋巴瘤，由非典型小淋巴細胞組成，廣泛圍繞正常生發(fā)中心，套區(qū)增寬，故稱為套細胞淋巴瘤，常累及淋巴結、脾臟、骨髓、外周血。預后差，標準治療方案化療后緩解時間短，中位總生存期4～5年。 MCL占非霍奇淋巴瘤的2%～10%,男女之比為4∶1，中位發(fā)病年齡約60歲。自然病程可以表現(xiàn)為侵襲性和惰性。對治療的反應類似惰性淋巴瘤，目前屬不可治愈疾病，多藥聯(lián)合化療的生存時間為3～5年。多數(shù)患者確診時一般處于疾病的Ⅱ/Ⅲ期。80%患者瘤細胞甚至已累及脾臟外套層，形成腫塊。 2、 套細胞淋巴瘤分類 按組織學分類：彌漫大B細胞淋巴瘤占31%，濾泡型占22%，小淋巴細胞（CLL型）占6%，套細胞型占6%，周圍T細胞占6%，邊緣區(qū)B洗吧MALT型占5%,余下各亞型均占2%。 按組織結構分為：套區(qū)生長，結節(jié)狀生長，彌漫性生長； 按細胞形態(tài)學分為：經(jīng)典型，變異型：小細胞、邊緣區(qū)樣、母細胞、多形性。 3、 臨床表現(xiàn) 套細胞淋巴瘤最常見的表現(xiàn)是淋巴結腫大，經(jīng)常伴隨全身癥狀。幾乎70%病人在診斷時已是Ⅲ期或Ⅳ期病變，常伴骨髓和外周血浸潤。結外器官可能被侵及，胃腸道侵犯對認識該病特別重要。大腸有淋巴瘤性息肉病變的病人經(jīng)常有套細胞淋巴瘤。有胃腸道侵犯的病人經(jīng)常有咽淋巴環(huán)侵犯等等。套淋患者以老年男性為主，結外侵犯常見，兼具侵襲淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤的不可治愈性。 4、 檢查 1.病史和體格檢查（特別是淺表淋巴結和肝脾大?。?。 2.體能狀態(tài)評分：ECOG。 3.癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕。 4.實驗室檢查：三大常規(guī)，肝腎功能，血LDH、β2-微球蛋白。 5.HBV、HIV 檢測。 6.病理檢查：①淋巴結病理+免疫組化；②骨髓活檢+免疫組化+流式細胞術分析免疫表型；③染色體核型和FISH 技術檢測（t11;14）（q13;q32）。 7.影像學檢查：①推薦全身PET-CT 檢查或頸、胸、全腹部增強CT 檢查；②胃腸道受累時進行胃腸內鏡檢測，Ⅰ～Ⅱ期患者建議常規(guī)進行胃腸內鏡檢查；③母細胞型或考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時進行腰椎穿刺及磁共振成像（MRI）檢查；④心臟彩超（左室射血分數(shù)）或多門控探測（MUGA）掃描：考慮應用蒽環(huán)類方案化療時。 8.推薦有條件的單位進行 IGHV 突變檢測以及FISH 檢測TP53 和MYC 異常。 五、診斷 中位發(fā)病年齡約 60 歲， 男、女比例為2~4∶1。80%以上的患者診斷時處于疾病晚期（Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期），表現(xiàn)為淋巴結腫大、肝脾腫大及骨髓受累，其他常見的結外受累部位為胃腸道和韋氏環(huán)，部分患者有明顯的淋巴細胞增多，類似于慢性（或幼）淋巴細胞白血病。應用流式細胞術檢測則幾乎所有患者均有外周血/骨髓受累。 六、治療 1. 高強度方案：CALGB方案（R+MTX+增強CHOP）；Hyper CVAD方案；Nordic方案；RCHOP/RDHAP交替；序貫RCHOP/RICE； 2. 低強度方案：苯達莫司汀+R；RCHOP；改良R-Hyper CVAD并予R維持； 3. 鞏固治療：一線ASCT；二線Allo，臨床試驗CAR-T； 4. 二線治療：免疫調節(jié)劑-來那度胺；蛋白酶體抑制劑-硼替佐米；雙功能基烷化劑-苯達莫司?。籱TOR抑制劑-Ofatumumab（西羅莫司）；BTK抑制劑-伊布替尼/澤布替尼；PI3Kδ抑制劑-idelalisib；CART。 七、預后 套細胞淋巴瘤5年生存率約25%，高IPI積分的病人5年生存者只有少數(shù)，而低IPI積分的病人5年生存率可達50%。目前臨床上普遍采用簡易套細胞淋巴瘤國際預后評分系統(tǒng)（MIPI） 對MCL 進行預后分層（表1）。 文章參考資料： [1] 期刊：中國醫(yī)學創(chuàng)新 [2] 套細胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識 [3] 圖片摘自：Nat Rev Cancer.2007 Oct;7(10):750-62

一．什么是多發(fā)性骨髓瘤 多發(fā)性骨髓瘤是最常見的一種漿細胞病，顯著特點是骨髓中惡性漿細胞多灶性增生，外周血和/或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），進而導致骨質破壞、貧血、腎功能不全等靶器官功能損傷。 MM是一種老年疾病，國人中位發(fā)病年齡為55歲。MM占血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的10%。是僅次于淋巴瘤的血液系統(tǒng)第二大腫瘤。 二．臨床表現(xiàn) 多發(fā)性骨髓瘤起病徐緩，早期無明顯癥狀，容易被誤診。MM的臨床表現(xiàn)多樣，主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經(jīng)癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等。 1.骨痛、骨骼變形和病理骨折 骨髓瘤細胞分泌破骨細胞活性因子而激活破骨細胞，使骨質溶解、破壞，骨骼疼痛是最常見的癥狀，多為腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤細胞對骨質破壞，引起病理性骨折，可多處骨折同時存在。 2.貧血和出血 貧血較常見，為首發(fā)癥狀，早期貧血輕，后期貧血嚴重。晚期可出現(xiàn)血小板減少，引起出血癥狀。皮膚黏膜出血較多見，嚴重者可見內臟及顱內出血。 3.肝、脾、淋巴結和腎臟病變 肝、脾腫大，頸部淋巴結腫大，骨髓瘤腎。器官腫大或者異常腫物需要考慮髓外漿細胞瘤或者淀粉樣變。 4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 神經(jīng)系統(tǒng)髓外漿細胞瘤可出現(xiàn)肢體癱瘓、嗜睡、昏迷、復視、失明、視力減退。 5.多發(fā)性骨髓瘤多見細菌感染 亦可見真菌、病毒感染，最常見為細菌性肺炎、泌尿系感染、敗血癥，病毒性帶狀庖疹也容易發(fā)生，尤其是治療后免疫低下的患者。 6.腎功能損害 50%～70%患者尿檢有蛋白、紅細胞、白細胞、管型，出現(xiàn)慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥，可形成尿酸結石。 7.高黏滯綜合征 可發(fā)生頭暈、眼花、視力障礙，并可突發(fā)暈厥、意識障礙。 8.淀粉樣變 常發(fā)生于舌、皮膚、心臟、胃腸道等部位。 9.包塊或漿細胞瘤 有的患者可以出現(xiàn)腫塊，腫塊直徑幾厘米至幾十厘米不等，可以是骨性腫塊或軟組織腫塊，這些腫塊病理檢查多為漿細胞瘤。一般認為合并軟組織腫塊或漿細胞瘤的患者預后不良，生存期短。 10.血栓或梗塞 患者可出現(xiàn)血液透析造瘺管梗塞、深靜脈血栓或心肌梗塞等表現(xiàn)，發(fā)生的原因與腫瘤患者易栓及高黏滯綜合征等因素有關。 三．臨床檢查 1.生化常規(guī)檢查 血清異常球蛋白增多，而白蛋白正常或減少。尿凝溶蛋白（又稱尿本周氏蛋白）半數(shù)陽性。 在患者的蛋白電泳或M蛋白鑒定結果中會出現(xiàn)特征性的高尖的“M峰”或“M蛋白”。故常規(guī)生化檢查中，若球蛋白總量增多或蛋白電泳中出現(xiàn)異常高尖的“M峰”，應到血液科就診，除外骨髓瘤的診斷。 2.血常規(guī)檢查 貧血多呈正細胞、正色素性，血小板正常或偏低。 3.骨髓檢查 漿細胞數(shù)目異常增多≥10%，為形態(tài)異常的原始或幼稚漿細胞。 4.骨骼X線檢查 可見多發(fā)性溶骨性穿鑿樣骨質缺損區(qū)或骨質疏松、病理性骨折。 對于MM患者的骨損害，一般認為CT、核磁共振（MRI）等發(fā)現(xiàn)病變的機會早于X線檢查；這些影像學手段檢查對骨損害病變的敏感性依次為：PET-CT>MRI>CT>X線。 5.染色體、熒光原位雜交技術（FISH）等生物學檢查 骨髓染色體17p13缺失，和/或t（4；14）和/或t（14；16）異常，往往提示高危。熒光原位雜交技術（FISH），特別是用CD138（在大多數(shù)骨髓瘤細胞表達陽性）磁珠純化后的FISH即iFISH檢查，更能提高檢驗的陽性率。這一檢測已被用于2015年新修訂的國際預后分期系統(tǒng)（R-ISS分期系統(tǒng)）中。 6.血清游離輕鏈檢查 較普通的血或尿輕鏈檢查敏感性高，已被國際骨髓瘤工作組（IMWG）專家定義為嚴格完全緩解（sCR）的療效標準。若MM患者治療后，血清游離輕鏈由陽性轉為陰性，其療效為嚴格完全緩解。 四．鑒別診斷 某些慢性疾?。ㄈ顼L濕系統(tǒng)疾病、慢性結核感染、腎病、慢性肝病等）或淋巴瘤等可引起反應性漿細胞增多癥和意義未明單克隆丙球蛋白血癥（MGUS），需要與MM進行鑒別診斷；此外，一些嚴重骨質疏松或低磷性骨病或轉移癌需要與MM的骨質破壞鑒別。 五．國際診斷標準 國際衛(wèi)生組織（WHO）診斷MM標準（2001年） 1.主要標準 （1）骨髓漿細胞增多（>30%） （2）組織活檢證實有漿細胞瘤 （3）M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL，尿本周蛋白>1g/24h。 2.次要標準 （1）骨髓漿細胞增多（10%～30%） （2）M-成分存在但水平低于上述水平 （3）有溶骨性病變 （4）正常免疫球蛋白減少50%以上：IgG