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疾病： 多發(fā)性骨髓瘤
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多發(fā)性骨髓瘤科普知識(shí) 查看全部

便血的老太太竟然是得了骨髓瘤這是個(gè)下級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)上來的老太太，農(nóng)民。以便血半年余、加重半月為主訴就診于我院。家族史其父親曾患食管癌，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診時(shí)擬行胃腸鏡檢查明確消化道出血的原因，但是因?yàn)椴∪烁姑?，難以口服清腸藥物而未能行此檢查，是故當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議患者至我院繼續(xù)治療。入院后我們?cè)敿?xì)詢問病史發(fā)現(xiàn)，患者目前不僅存在鮮血便（少量）、腹脹等消化系統(tǒng)癥狀，血常規(guī)有貧血（血紅蛋白89g/L），還有體重減低的情況。進(jìn)一步完善常規(guī)檢查，發(fā)現(xiàn)患者白蛋白降低，CA-125升高，葉酸、維生素B12、促紅細(xì)胞生成素升高，腹部平掃+增強(qiáng)CT可見胃竇、直腸及部分結(jié)腸壁水腫增厚，似乎一切證據(jù)都指向了消化系統(tǒng)疾?。∠乱徊礁脑趺崔k呢？我們總結(jié)了診治病人“套路”，查詢其中有關(guān)貧血病因的部分：老爺們貧血必有妖孽，女性排除了生理狀況，也有妖孽!貧血，需要這樣考慮：1.造血原料不足，包括沒錢吃飯，咽不下去或者是消化吸收障礙；2.失血，包括顯性失血，嘔血、咯血、便血、尿血、陰道出血等，可以遵循出血的指向去查找病因，如果沒有顯性出血，需要考慮隱性失血，中老年人優(yōu)先考慮惡性腫瘤，需要按照胃腸道、肝膽胰脾腎、輸尿管膀胱前列腺、女性的子宮附件，以及肺部檢查，如果沒有惡性腫瘤，需要警惕感染性消耗性疾病，農(nóng)民還需要警惕鉤蟲病；3.排除了1和2，需要注意是否有造血機(jī)能障礙，包括各種貧血、白血病、淋巴結(jié)和骨髓瘤。通過詢問病史，造血原料問題不大，結(jié)合腹部CT，還有體重下降，消化道腫瘤可能性很大，于是我們給她做了胃腸鏡檢查，結(jié)果僅僅發(fā)現(xiàn)胃竇、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸潰瘍，這些表現(xiàn)無法解釋患者的貧血病因，她的消化道出血量與貧血程度不能互相支持，似乎這個(gè)病人診斷不算明確。繼續(xù)按照貧血套路思考，進(jìn)入第三關(guān)，這個(gè)病人不能除外骨髓造血系統(tǒng)的疾病，于當(dāng)天聯(lián)系血研所，進(jìn)行了骨髓穿刺檢查。第二天初步的結(jié)果提示患者骨髓可見異常漿細(xì)胞，提示：MM-骨髓象，這應(yīng)該是多發(fā)骨髓瘤，接著我們完善相關(guān)的其他檢查，化驗(yàn)血清蛋白電泳回示血清游離輕鏈、免疫球蛋白A明顯升高。診斷明確了，這個(gè)便血的老太太原來是并不多見的多發(fā)性骨髓瘤，于是我們把患者轉(zhuǎn)到了血液病科行進(jìn)專業(yè)的治療了。查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，以消化道出血為首發(fā)表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤診斷十分困難，國(guó)內(nèi)外報(bào)道甚少，既往研究提及多發(fā)性骨髓瘤消化道出血行胃腸鏡檢查多可見消化道潰瘍，且貧血程度一般不重，與本病人相符，但目前對(duì)多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)消化道潰瘍出血的具體機(jī)制仍不清，對(duì)其預(yù)后也未進(jìn)行大樣本量臨床研究進(jìn)一步明確。這個(gè)患者診斷太困難了，她開始以便血、貧血為首發(fā)癥狀，很容易讓人直接就沖著便血去了！稍不注意就會(huì)掉入慣性思維的陷阱，延誤診斷而耽誤患者治療！慶幸的是我們有套路，摒棄了頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳的習(xí)慣，根據(jù)套路來逐步分析，才避免了可能的誤診漏診。
難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤治療新選擇：CAR-T細(xì)胞療法與雙抗藥物治療的綜合分析在多發(fā)性骨髓瘤的治療領(lǐng)域中，難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的治療一直是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。隨著免疫治療技術(shù)的飛速發(fā)展，CAR-T細(xì)胞療法和雙特異性抗體（雙抗）作為前沿的治療手段嶄露頭角，為RRMM患者帶來了新的希望。然而，在實(shí)際臨床應(yīng)用中，如何選擇合適的治療方案并非易事，需要綜合考慮多方面的因素。為了幫助醫(yī)療工作者和患者在治療決策中做出更明智的選擇，我們結(jié)合了豐富的現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)以及權(quán)威的指南推薦，從療效、安全性、可及性和治療策略等多個(gè)關(guān)鍵角度，對(duì)CAR-T細(xì)胞療法和雙抗療法進(jìn)行了全面且深入的綜合分析。一、療效對(duì)比1.緩解深度與持久性?CAR-T療法：在末線治療中展現(xiàn)出卓越的緩解率和深度。例如，全人源BCMACAR-T（伊基奧侖賽）的總緩解率（ORR）高達(dá)96.1%，完全緩解率（CR）達(dá)到77.7%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為17.2個(gè)月。雙靶點(diǎn)CAR-T（如BCMA/CD19）的表現(xiàn)同樣出色，PFS可達(dá)19.7個(gè)月，嚴(yán)格完全緩解率（sCR）達(dá)36%。?雙抗療法：以BCMA/CD3雙抗（如埃納妥單抗）為例，ORR約為70%-80%，中位PFS為17.2個(gè)月，中位總生存期（OS）為24.6個(gè)月。然而，其完全緩解率顯著低于CAR-T療法，約為20%-30%。2.耐藥與復(fù)發(fā)機(jī)制CAR-T療法通過精準(zhǔn)靶向BCMA等抗原，直接高效地清除腫瘤細(xì)胞。然而，部分患者可能由于抗原逃逸現(xiàn)象（如BCMA表達(dá)下調(diào)）而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。相比之下，雙抗療法通過激活T細(xì)胞間接殺傷腫瘤細(xì)胞，在一定程度上可能延緩耐藥的發(fā)生，但往往需要長(zhǎng)期用藥以維持療效。二、安全性及耐受性1.CAR-T療法?主要面臨的風(fēng)險(xiǎn)是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS，發(fā)生率>90%）和神經(jīng)毒性（約4%-30%）。嚴(yán)重（≥3級(jí)）CRS的發(fā)生率約為8%-10%，需要在專業(yè)的醫(yī)療中心進(jìn)行全程管理，以有效地控制風(fēng)險(xiǎn)。例如，某些患者在接受CAR-T治療后可能出現(xiàn)高熱、低血壓等CRS癥狀，需要及時(shí)的對(duì)癥治療。?此外，部分患者由于T細(xì)胞功能低下或CAR-T細(xì)胞制備失?。s10%），無法順利接受該治療。2.雙抗療法?CRS的發(fā)生率相對(duì)較低（約30%-50%），且多數(shù)為輕中度，神經(jīng)毒性罕見（<5%）。作為“現(xiàn)貨型”藥物，無需針對(duì)個(gè)體進(jìn)行復(fù)雜的制備過程，患者的耐受性更好。三、指南與會(huì)議共識(shí)推薦1.NCCN指南（2025）：強(qiáng)烈推薦CAR-T用于至少接受過三線治療的RRMM患者（1類證據(jù)），將其視為一種重要的治療選擇。而雙抗（如BCMA/CD3雙抗）則被作為二線或三線治療的補(bǔ)充方案。2.ESMO指南（2024）：著重強(qiáng)調(diào)了CAR-T療法在實(shí)現(xiàn)深度緩解方面的顯著優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)也建議對(duì)于體能狀態(tài)較差或存在嚴(yán)重合并癥的患者，優(yōu)先考慮選擇雙抗療法。3.ASH/EHA會(huì)議進(jìn)展：?CAR-T聯(lián)合自體移植（ASCT）：相關(guān)研究顯示，ASCT預(yù)處理能夠有效地改善腫瘤微環(huán)境，序貫進(jìn)行CAR-T治療可使高?；颊叩腜FS延長(zhǎng)至24個(gè)月以上。例如，在一項(xiàng)臨床研究中，接受了ASCT預(yù)處理和后續(xù)CAR-T治療的高危RRMM患者，其生存獲益明顯增加。?雙抗維持治療：在CAR-T療法達(dá)到深度緩解后，使用雙抗進(jìn)行維持治療能夠進(jìn)一步延長(zhǎng)緩解期，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。四、臨床決策的關(guān)鍵考量1.疾病侵襲性：?對(duì)于高腫瘤負(fù)荷或疾病進(jìn)展迅速的患者，CAR-T療法因其能夠快速實(shí)現(xiàn)深度緩解，應(yīng)作為首選。?而對(duì)于低侵襲性的患者，雙抗療法因其相對(duì)較低的短期毒性風(fēng)險(xiǎn)，可能是更合適的選擇。2.患者特征：?年齡與體能狀態(tài)：老年患者或身體較為虛弱的患者通常對(duì)雙抗療法的便捷性和低毒性具有更好的耐受性。?經(jīng)濟(jì)與可及性：CAR-T療法的成本高昂（約百萬(wàn)元），相比之下，雙抗的價(jià)格相對(duì)較低，且納入醫(yī)保的可能性更高，這在一定程度上影響了患者的選擇。3.治療目標(biāo)：?若患者追求治愈的潛能或期望獲得長(zhǎng)期無治療間隔（TFI），CAR-T療法可能是更優(yōu)的選擇。?若患者更注重維持生活質(zhì)量和長(zhǎng)期的疾病管理，雙抗療法因其使用的靈活性可能更符合需求。五、未來方向與聯(lián)合策略1.序貫治療：先通過CAR-T療法誘導(dǎo)深度緩解，之后采用雙抗維持治療以清除微小殘留病灶（MRD），有望進(jìn)一步提高療效并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2.雙靶點(diǎn)CAR-T：如BCMA/CD19雙靶點(diǎn)的設(shè)計(jì)，能夠減少抗原逃逸的發(fā)生，從而延長(zhǎng)PFS至近20個(gè)月，為患者帶來更持久的緩解。3.通用型CAR-T：目前仍處于臨床試驗(yàn)階段，其目標(biāo)是降低治療成本并擴(kuò)大適用人群，使更多患者受益。結(jié)論?優(yōu)選CAR-T：適用于體能狀態(tài)良好、追求深度緩解及長(zhǎng)期生存的患者，尤其是年輕或高危人群。?優(yōu)選雙抗：適用于老年、合并癥多、經(jīng)濟(jì)受限或需要快速治療的患者。?聯(lián)合策略：未來的治療趨勢(shì)可能是CAR-T與雙抗的序貫使用或聯(lián)合應(yīng)用，同時(shí)結(jié)合ASCT等傳統(tǒng)治療手段，為患者量身定制個(gè)體化的治療路徑。在實(shí)際治療過程中，需要根據(jù)患者的具體情況、治療中心的經(jīng)驗(yàn)以及藥物的可及性進(jìn)行綜合決策，并密切參考最新的臨床研究動(dòng)態(tài)，及時(shí)調(diào)整治療方案，以實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果和患者生存質(zhì)量的提升。
不同危險(xiǎn)分層下多發(fā)性骨髓瘤維持治療的優(yōu)化策略多發(fā)性骨髓瘤是一種復(fù)雜且異質(zhì)性強(qiáng)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其治療方案的選擇在很大程度上取決于患者的危險(xiǎn)分層。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入和檢測(cè)技術(shù)的日益精進(jìn)，對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤危險(xiǎn)分層的認(rèn)識(shí)以及相應(yīng)的維持治療策略也在持續(xù)更新和優(yōu)化。為了給患者提供更精準(zhǔn)、有效的治療，我們綜合了NCCN指南、ESMO指南、梅奧診所的推薦意見，以及ASH、ASCO等重要會(huì)議的研究進(jìn)展，對(duì)不同危險(xiǎn)分層下多發(fā)性骨髓瘤的維持治療方案進(jìn)行了深入分析，旨在為臨床實(shí)踐提供更具指導(dǎo)意義的參考。一、危險(xiǎn)分層系統(tǒng)的更新與定義1.分層系統(tǒng)演變1）ISS分期：依據(jù)血清β2-微球蛋白（β2-MG）和乳酸脫氫酶（LDH）水平進(jìn)行劃分，分為Ⅰ期（β2-MG低于3.5mg/L且LDH正常）、Ⅱ期（處于Ⅰ期和Ⅲ期之間）、Ⅲ期（β2-MG達(dá)到或超過5.5mg/L或者LDH升高）。2）R-ISS分期：將ISS分期、LDH以及細(xì)胞遺傳學(xué)異常（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）進(jìn)行整合，以實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)化，其中R-ISSIII期被界定為高危。3）R2-ISS分期（2024版NCCN新增）：通過構(gòu)建評(píng)分系統(tǒng)（0-5分），把患者分為低、中低、中高、高風(fēng)險(xiǎn)四類，綜合考量LDH、ISS分期以及特定的遺傳學(xué)異常（如1q21擴(kuò)增）。2.高危因素定義?細(xì)胞遺傳學(xué)高危：包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q21擴(kuò)增（達(dá)到或超過3拷貝）、TP53突變等。?臨床高危：存在髓外病變（EMD）、循環(huán)漿細(xì)胞占比達(dá)到或超過5%、處于R-ISSIII期、早期復(fù)發(fā)（移植后2年內(nèi)或者非移植患者18個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)）等情況。二、不同危險(xiǎn)分層的維持治療策略1.標(biāo)危患者（R-ISSI/II期或R2-ISS低/中低風(fēng)險(xiǎn)）1）首選方案：來那度胺（Lenalidomide）單藥2）證據(jù)支撐：CALGB100104和IFM2005-02研究表明，標(biāo)?；颊卟捎脕砟嵌劝愤M(jìn)行維持治療，能夠?qū)⒅形粺o進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)至41-52個(gè)月，5年總生存率（OS）超過80%。3）劑量調(diào)整：推薦劑量為10-15mg/天，連續(xù)用藥21天/28天為一個(gè)周期，同時(shí)依據(jù)血常規(guī)檢查結(jié)果和患者的耐受性進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。3）停藥時(shí)機(jī)：倘若能夠持續(xù)保持MRD陰性達(dá)到3年及以上，可考慮暫停用藥并進(jìn)行密切觀察。2.中高?；颊撸≧-ISSII期伴有1q21擴(kuò)增或R2-ISS中高風(fēng)險(xiǎn)）聯(lián)合方案優(yōu)化：?來那度胺+蛋白酶體抑制劑（PI）：例如伊沙佐米（Ixazomib），適用于對(duì)硼替佐米不耐受或者存在較高周圍神經(jīng)病變（PN）風(fēng)險(xiǎn)的患者，能夠?qū)FS延長(zhǎng)至30-36個(gè)月。?達(dá)雷妥尤單抗（Dara）單藥或聯(lián)合：NCCN指南推薦Dara聯(lián)合來那度胺用于伴有1q21擴(kuò)增的患者，GRIFFIN研究顯示聯(lián)合方案能夠降低79%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并將MRD陰性率提升至64%。3.高?；颊撸≧-ISSIII期、R2-ISS高風(fēng)險(xiǎn)、擁有2個(gè)及以上高危遺傳學(xué)異常）1）強(qiáng)化維持方案：?Dara+來那度胺+PI四藥方案：基于MASTER和GRIFFIN研究，四藥聯(lián)合（例如Dara-KRd）并序貫自體移植（ASCT），能夠使MRD陰性率達(dá)到94%，24個(gè)月的PFS率達(dá)到87%。2）雙次移植+持續(xù)Dara維持：IFM2018-04研究表明，經(jīng)過雙次ASCT后采用Dara維持治療，能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存期，24個(gè)月的OS率達(dá)到94%。3）新型免疫療法：在ASH2023年會(huì)上，CAR-T（例如cilta-cel）或雙特異性抗體（例如Teclistamab）展示出了對(duì)于伴有髓外病變患者的顯著療效，NCCN指南將其列為復(fù)發(fā)難治患者的首選治療方案。4.超高?；颊撸{細(xì)胞白血病、伴有TP53突變或者擁有3個(gè)及以上高危因素）個(gè)體化探索性方案：1）BCMA靶向療法聯(lián)合維持：例如GC012FCAR-T在I期研究中實(shí)現(xiàn)了100%的MRD陰性，中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到。2）四藥誘導(dǎo)+移植+鞏固：在OPTIMUM/MUK9研究中，Dara聯(lián)合CVRd序貫ASCT后持續(xù)進(jìn)行Dara-R維持，能夠改善患者的生存狀況。三、MRD指導(dǎo)的動(dòng)態(tài)治療調(diào)整1.MRD陰性的臨床意義持續(xù)的MRD陰性（達(dá)到或超過12個(gè)月）與PFS/OS存在顯著的相關(guān)性。MASTER研究提示，對(duì)于標(biāo)?；颊呖梢灾鸩浇档椭委煆?qiáng)度，然而對(duì)于超高危患者則需要維持強(qiáng)化治療方案。2.檢測(cè)技術(shù)與頻率推薦采用多參數(shù)流式（MFC）或者二代測(cè)序（NGS），檢測(cè)的敏感性需要達(dá)到10??-10??，每6-12個(gè)月進(jìn)行一次監(jiān)測(cè)。四、支持治療與長(zhǎng)期管理1.骨病管理：雙膦酸鹽（例如唑來膦酸）或者地舒單抗持續(xù)使用2年，后續(xù)依據(jù)骨密度情況進(jìn)行調(diào)整。2.感染預(yù)防：定期監(jiān)測(cè)免疫球蛋白水平，在必要時(shí)使用長(zhǎng)效抗生素或者靜脈丙種球蛋白。五、未來方向與研究熱點(diǎn)1.MRD驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)治療：探索對(duì)于持續(xù)MRD陰性患者實(shí)施“治療假期”的可能性。2.新型靶向藥物：例如GPRC5D雙抗（塔奎妥單抗）已獲批用于三線治療，為復(fù)發(fā)患者提供了新的治療選擇。3.聯(lián)合免疫療法：CD38單抗聯(lián)合CAR-T或者雙抗的序貫方案正在臨床試驗(yàn)當(dāng)中。總結(jié)?標(biāo)?；颊撸褐饕詠砟嵌劝穯嗡幹委?，密切關(guān)注MRD狀態(tài)以確定停藥時(shí)機(jī)。?高?；颊撸盒枰獜?qiáng)化治療方案（Dara+來那度胺±PI），結(jié)合移植和新型免疫療法。?動(dòng)態(tài)調(diào)整：以MRD作為核心指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的降級(jí)或者強(qiáng)化。?指南一致性：NCCN與梅奧指南均著重強(qiáng)調(diào)高?；颊邞?yīng)盡早使用CD38單抗，而ESMO指南支持MRD導(dǎo)向的治療策略。未來隨著BCMA/GPRC5D靶向藥物以及CAR-T療法的廣泛應(yīng)用，高危患者的生存結(jié)局有望得到進(jìn)一步的改善。