上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院

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疾?。? 佝僂病
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維生素D為什么這么重要？如何補充維生素D呢？近年來，對維生素D的認識不斷深入，檢測手段不斷進步，對維生素D缺乏的識別已從臨床癥狀和體征層面上升到血清25（OH）D檢測層面，維生素D營養(yǎng)已從對嬰幼兒的關(guān)注上升到對全體兒童的關(guān)注。在如此背景下，“中國兒童維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題實踐指南”（以下簡稱“指南”）發(fā)表，旨在解惑兒童維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題。對于“指南”中提供了循證依據(jù)而沒有詳細闡述的幾個方面問題以及相關(guān)概念提出的背景和血清25（OH）D檢測方法等進一步予以闡述，以指導(dǎo)臨床更好理解和應(yīng)用“指南”。讓我們共同學習，重點內(nèi)容如下：一、兒童維生素D缺乏的血清25（OH）D界值及爭議“指南”的維生素D營養(yǎng)狀況分級是基于血清25（OH）D水平與骨健康關(guān)系確立的。2016年“營養(yǎng)性佝僂病防治全球共識”以血清25（OH）D水平＜30nmol/L定義為維生素D缺乏。雖然指南基于營養(yǎng)性佝僂病風險定義血清25（OH）D水平＜30nmol/L為“維生素D缺乏”，但不同學術(shù)組織和政府機構(gòu)所推薦的維生素D適宜的血清25（OH）D界值卻各異，對健康所必需的最佳25（OH）D水平仍缺乏共識。界定“維生素D適宜”的血清25（OH）D值不同的原因是基于的健康出發(fā)點不同所致。美國醫(yī)學研究院以血清25（OH）D水平＜50nmol/L定義維生素D缺乏，認為25（OH）D水平≥50nmol/L可滿足97.5%人群的健康需求。當血清25（OH）D水平為30~50nmol/L時，盡管沒有發(fā)生佝僂病（兒童）或骨軟化癥（成人），已對骨健康產(chǎn)生不利影響，并且會增加其他疾病如兒童睡眠障礙、遺尿癥和過敏性疾病的發(fā)病風險。普遍認為血清25（OH）D維持＞50~125nmol/L水平對骨骼或其他健康狀況有利，并不提倡血清25（OH）D越高越好。過多補充維生素D使血清25（OH）D＞125nmol/L，可能具有潛在不良反應(yīng)，特別是25（OH）D＞150nmol/L［11］。目前國內(nèi)外關(guān)于兒童“維生素D缺乏”的血清25（OH）D界值和適宜水平意見不一。盡管已有較多維生素D營養(yǎng)狀況與健康關(guān)系的研究，但多以成人為主，近年維生素D營養(yǎng)狀況與兒童健康關(guān)系研究逐漸增多，有望獲得基于不同健康結(jié)局的兒童適宜血清25（OH）D水平的循證依據(jù)。二、中國兒童維生素D的主要來源和需關(guān)注的人群“指南”指出“陽光照射是機體獲得維生素D的主要方法。當陽光照射受限時，宜額外補充維生素D”。天然食物維生素D匱乏，機體通過日光照射獲得維生素D，人體內(nèi)所需的維生素D90%以上來源于皮膚光照合成，從理論上說陽光照射是預(yù)防兒童維生素D缺乏的重要措施。但現(xiàn)代生活方式和環(huán)境的改變，如城市高層建筑阻擋陽光照射、空氣污染減弱紫外線強度、戶外活動時衣物遮蓋或各種防曬措施的使用等，使得兒童皮膚直接接觸陽光照射減少。兒童每日需要的戶外活動時間（2h以上）。而對于學齡期兒童，隨著學業(yè)負擔加重，戶外活動時間明顯減少，經(jīng)皮膚合成維生素D也嚴重不足。目前，在公眾與教育界對我國兒童普遍戶外活動不足的認識改變以及我國環(huán)境現(xiàn)況改善之前，維持我國兒童維生素D營養(yǎng)的主要措施是補充維生素D。長期以來，我國的維生素D缺乏性佝僂病防治政策主要針對0~2歲嬰幼兒，未強調(diào)學齡前兒童、學齡前兒童及青少年補充維生素D的重要性。1986年“嬰幼兒佝僂病防治方案”規(guī)范了兒童佝僂病的防治工作。2008年修訂了“維生素D缺乏性佝僂病的防治建議”，強調(diào)嬰兒生后2周補充維生素D400U/d至2歲。2021年制定了“中國兒童維生素A、維生素D臨床應(yīng)用專家共識”，建議出生后盡早補充維生素D400~800U/d。這些措施使得我國0~2歲兒童維生素D營養(yǎng)狀況得到明顯改善，但我國學齡前期及更大兒童仍存在比較嚴重的維生素D不足現(xiàn)象?！爸改稀标P(guān)注全年齡段兒童，強調(diào)“從嬰兒期到青春期都需要補充維生素D，至少400U/d”，以維持血清25（OH）D＞50nmol/L。三、血清25（OH）D的檢測方法從最初放射性免疫法（rRIA）和酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）到高效液相色譜法（HPLC）、電化學發(fā)光法（ECLISA）和液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜法（LC?MS/MS），血清25（OH）D檢測方法越來越精確。目前主流檢測方法是ECLISA和LC?MS/MS。液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜法（LC?MS/MS）能同時測定25（OH）D2與25（OH）D3和其他維生素D變異體，特異性強、靈敏度高，是目前行業(yè)公認的25（OH）D檢測的“金標準”方法，測量結(jié)果準確可靠，但對實驗室的設(shè)備、人員和測量配套支持條件要求較高，檢測技術(shù)更為復(fù)雜、成本相對高。RIA、ELISA和ECLISA等檢測方法是依據(jù)免疫學原理、標記免疫分析技術(shù)進行測量，其不足之處：（1）存在非特異性抗體干擾，不能準確區(qū)分25（OH）D2和25（OH）D3和其他維生素D變異體。測量結(jié)果可靠性差。（2）靈敏度低，在當機體血清25（OH）D含量比較低時，無法準確檢測。（3）各方法測量結(jié)果不一致，采用免疫學原理的25（OH）D各種檢測方法雖相同，但各方法的測量結(jié)果缺乏可比性。（4）各免疫學方法沒有統(tǒng)一的參考區(qū)間。ECLISA方法的優(yōu)勢是高通量、節(jié)省人力，可實時報告結(jié)果，是目前國內(nèi)各醫(yī)療機構(gòu)普遍使用的方法。卻采用與質(zhì)譜法相同的血清25（OH）D標準判別維生素D營養(yǎng)分級。這就需要臨床醫(yī)師判讀血清25（OH）D檢測報告時謹慎。目前，國內(nèi)第三方實驗室均可用液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜（LC?MS/MS方法檢測25（OH）D），建議有條件的醫(yī)療機構(gòu)盡可能建立LC?MS/MS法或外送第三方實驗室進行檢測。如采用ECLISA等免疫學原理方法檢測血清25（OH）D，應(yīng)建立針對本實驗室方法的營養(yǎng)分級參考區(qū)間，以免造成維生素D營養(yǎng)狀況評估的錯誤。參考文獻：張會豐,余曉丹,毛萌,等.中國兒童維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題實踐指南解讀[J].中華兒科雜志,2022,60(5):5.DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220128-00094.
臨床常用的維生素D及類似物，究竟有啥區(qū)別？臨床常用的維生素D及類似物，究竟有啥區(qū)別？臨床常用的維生素D及類似物有：維生素D2、維生素D3、骨化二醇、骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇、卡泊三醇等。這七種維生素D類似藥物，究竟有什么區(qū)別？一、維生素D2、D3的區(qū)別維生素D2和D3，統(tǒng)稱為維生素D。成年人，在夏季，全身皮膚，經(jīng)陽光照射10分鐘，可產(chǎn)生約10000U的維生素D3。在調(diào)控骨鈣代謝方面，維生素D3的活性是維生素D2的2~4倍。營養(yǎng)攝入維生素D的建議（僅供參考）：二、化學結(jié)構(gòu)骨化二醇是維生素D在血液中的主要存在形式，半衰期長（12~20天），是反映維生素D是否缺乏的客觀指標。維生素Ｄ半衰期長（23~38天），使用劑量較大時，可在人體脂肪組織內(nèi)蓄積，停藥后需要更長的時間（2周~4個月）才失效，需警惕高鈣血癥的風險。三、藥理活性骨化三醇可直接與維生素D受體結(jié)合，促進腸道對鈣的吸收，并調(diào)節(jié)骨的礦化，本身具有生物活性。帕立骨化醇、艾地骨化醇、卡泊三醇，是人工合成的骨化三醇的衍生物，本身具有活性。維生素D3、骨化二醇、阿法骨化醇，本身無活性，需要轉(zhuǎn)化為骨化三醇才具有生物活性。牢記：維生素D需要肝臟和腎臟活化；阿法骨化醇需要肝臟活化，不需要腎臟活化；骨化二醇需要腎臟活化，不需要肝臟活化。四、適應(yīng)證和用法用量長期過量口服維生素D可引起高鈣血癥。一次中等程度的高鈣血癥就會完全抑制兒童生長發(fā)育6個月以上，且對身高的影響很難得到完全糾正。骨化三醇等引起高鈣血癥風險大于維生素D。1.佝僂病預(yù)防佝僂病：首選口服維生素D（400U~800U/日）；治療佝僂?。嚎煽诜S生素D（1000U/日），或骨化二醇（50~100μg/日）。2.骨質(zhì)疏松預(yù)防骨質(zhì)疏松：維生素D（600~1000U/天）；治療骨質(zhì)疏松：可選用維生素D或骨化二醇?！笥?5歲或腎功能降低的患者，推薦口服骨化三醇（0.25~0.5μg/日），或阿法骨化醇（0.25~1.0μg/日）。3.代謝性佝僂病和骨軟化癥慢性腎臟病患者，1α-羥化酶活性降低，腎臟合成骨化三醇減少，可引起骨軟化癥和腎性骨營養(yǎng)不良。首選骨化三醇，每次0.25~0.5μg，每日1~2次；或阿法骨化醇，每次0.5μg，每日一次。4.甲狀旁腺功能減退首選骨化三醇，起始劑量每日0.25μg，晨服。5.接受血液透析的慢性腎功能衰竭患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進帕立骨化醇，可通過與維生素Ｄ受體結(jié)合，抑制甲狀旁腺激素的合成與分泌，對血鈣和血磷影響較小。0.04~0.1μg，單次注射，在透析過程中的任何時間給藥。6.銀屑病的治療卡泊三醇，局部外用可直接與皮膚細胞中的維生素D受體結(jié)合，抑制銀屑病皮損的增生等。卡泊三醇外用，約1%-5%可經(jīng)皮膚吸收。若超過推薦用量，可能導(dǎo)致血清鈣升高。