佝僂病

近年來(lái)，對(duì)維生素D的認(rèn)識(shí)不斷深入，檢測(cè)手段不斷進(jìn)步，對(duì)維生素D缺乏的識(shí)別已從臨床癥狀和體征層面上升到血清25（OH）D檢測(cè)層面，維生素D營(yíng)養(yǎng)已從對(duì)嬰幼兒的關(guān)注上升到對(duì)全體兒童的關(guān)注。在如此背景下，“中國(guó)兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題實(shí)踐指南”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“指南”）發(fā)表，旨在解惑兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題。對(duì)于“指南”中提供了循證依據(jù)而沒(méi)有詳細(xì)闡述的幾個(gè)方面問(wèn)題以及相關(guān)概念提出的背景和血清25（OH）D檢測(cè)方法等進(jìn)一步予以闡述，以指導(dǎo)臨床更好理解和應(yīng)用“指南”。讓我們共同學(xué)習(xí)，重點(diǎn)內(nèi)容如下：一、兒童維生素D缺乏的血清25（OH）D界值及爭(zhēng)議“指南”的維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況分級(jí)是基于血清25（OH）D水平與骨健康關(guān)系確立的。2016年“營(yíng)養(yǎng)性佝僂病防治全球共識(shí)”以血清25（OH）D水平＜30nmol/L定義為維生素D缺乏。雖然指南基于營(yíng)養(yǎng)性佝僂病風(fēng)險(xiǎn)定義血清25（OH）D水平＜30nmol/L為“維生素D缺乏”，但不同學(xué)術(shù)組織和政府機(jī)構(gòu)所推薦的維生素D適宜的血清25（OH）D界值卻各異，對(duì)健康所必需的最佳25（OH）D水平仍缺乏共識(shí)。界定“維生素D適宜”的血清25（OH）D值不同的原因是基于的健康出發(fā)點(diǎn)不同所致。美國(guó)醫(yī)學(xué)研究院以血清25（OH）D水平＜50nmol/L定義維生素D缺乏，認(rèn)為25（OH）D水平≥50nmol/L可滿足97.5%人群的健康需求。當(dāng)血清25（OH）D水平為30~50nmol/L時(shí)，盡管沒(méi)有發(fā)生佝僂?。▋和┗蚬擒浕Y（成人），已對(duì)骨健康產(chǎn)生不利影響，并且會(huì)增加其他疾病如兒童睡眠障礙、遺尿癥和過(guò)敏性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。普遍認(rèn)為血清25（OH）D維持＞50~125nmol/L水平對(duì)骨骼或其他健康狀況有利，并不提倡血清25（OH）D越高越好。過(guò)多補(bǔ)充維生素D使血清25（OH）D＞125nmol/L，可能具有潛在不良反應(yīng)，特別是25（OH）D＞150nmol/L［11］。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于兒童“維生素D缺乏”的血清25（OH）D界值和適宜水平意見(jiàn)不一。盡管已有較多維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況與健康關(guān)系的研究，但多以成人為主，近年維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況與兒童健康關(guān)系研究逐漸增多，有望獲得基于不同健康結(jié)局的兒童適宜血清25（OH）D水平的循證依據(jù)。二、中國(guó)兒童維生素D的主要來(lái)源和需關(guān)注的人群“指南”指出“陽(yáng)光照射是機(jī)體獲得維生素D的主要方法。當(dāng)陽(yáng)光照射受限時(shí)，宜額外補(bǔ)充維生素D”。天然食物維生素D匱乏，機(jī)體通過(guò)日光照射獲得維生素D，人體內(nèi)所需的維生素D90%以上來(lái)源于皮膚光照合成，從理論上說(shuō)陽(yáng)光照射是預(yù)防兒童維生素D缺乏的重要措施。但現(xiàn)代生活方式和環(huán)境的改變，如城市高層建筑阻擋陽(yáng)光照射、空氣污染減弱紫外線強(qiáng)度、戶外活動(dòng)時(shí)衣物遮蓋或各種防曬措施的使用等，使得兒童皮膚直接接觸陽(yáng)光照射減少。兒童每日需要的戶外活動(dòng)時(shí)間（2h以上）。而對(duì)于學(xué)齡期兒童，隨著學(xué)業(yè)負(fù)擔(dān)加重，戶外活動(dòng)時(shí)間明顯減少，經(jīng)皮膚合成維生素D也嚴(yán)重不足。目前，在公眾與教育界對(duì)我國(guó)兒童普遍戶外活動(dòng)不足的認(rèn)識(shí)改變以及我國(guó)環(huán)境現(xiàn)況改善之前，維持我國(guó)兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)的主要措施是補(bǔ)充維生素D。長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)的維生素D缺乏性佝僂病防治政策主要針對(duì)0~2歲嬰幼兒，未強(qiáng)調(diào)學(xué)齡前兒童、學(xué)齡前兒童及青少年補(bǔ)充維生素D的重要性。1986年“嬰幼兒佝僂病防治方案”規(guī)范了兒童佝僂病的防治工作。2008年修訂了“維生素D缺乏性佝僂病的防治建議”，強(qiáng)調(diào)嬰兒生后2周補(bǔ)充維生素D400U/d至2歲。2021年制定了“中國(guó)兒童維生素A、維生素D臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)”，建議出生后盡早補(bǔ)充維生素D400~800U/d。這些措施使得我國(guó)0~2歲兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況得到明顯改善，但我國(guó)學(xué)齡前期及更大兒童仍存在比較嚴(yán)重的維生素D不足現(xiàn)象?！爸改稀标P(guān)注全年齡段兒童，強(qiáng)調(diào)“從嬰兒期到青春期都需要補(bǔ)充維生素D，至少400U/d”，以維持血清25（OH）D＞50nmol/L。三、血清25（OH）D的檢測(cè)方法從最初放射性免疫法（rRIA）和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）到高效液相色譜法（HPLC）、電化學(xué)發(fā)光法（ECLISA）和液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜法（LC?MS/MS），血清25（OH）D檢測(cè)方法越來(lái)越精確。目前主流檢測(cè)方法是ECLISA和LC?MS/MS。液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜法（LC?MS/MS）能同時(shí)測(cè)定25（OH）D2與25（OH）D3和其他維生素D變異體，特異性強(qiáng)、靈敏度高，是目前行業(yè)公認(rèn)的25（OH）D檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”方法，測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確可靠，但對(duì)實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備、人員和測(cè)量配套支持條件要求較高，檢測(cè)技術(shù)更為復(fù)雜、成本相對(duì)高。RIA、ELISA和ECLISA等檢測(cè)方法是依據(jù)免疫學(xué)原理、標(biāo)記免疫分析技術(shù)進(jìn)行測(cè)量，其不足之處：（1）存在非特異性抗體干擾，不能準(zhǔn)確區(qū)分25（OH）D2和25（OH）D3和其他維生素D變異體。測(cè)量結(jié)果可靠性差。（2）靈敏度低，在當(dāng)機(jī)體血清25（OH）D含量比較低時(shí)，無(wú)法準(zhǔn)確檢測(cè)。（3）各方法測(cè)量結(jié)果不一致，采用免疫學(xué)原理的25（OH）D各種檢測(cè)方法雖相同，但各方法的測(cè)量結(jié)果缺乏可比性。（4）各免疫學(xué)方法沒(méi)有統(tǒng)一的參考區(qū)間。ECLISA方法的優(yōu)勢(shì)是高通量、節(jié)省人力，可實(shí)時(shí)報(bào)告結(jié)果，是目前國(guó)內(nèi)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)普遍使用的方法。卻采用與質(zhì)譜法相同的血清25（OH）D標(biāo)準(zhǔn)判別維生素D營(yíng)養(yǎng)分級(jí)。這就需要臨床醫(yī)師判讀血清25（OH）D檢測(cè)報(bào)告時(shí)謹(jǐn)慎。目前，國(guó)內(nèi)第三方實(shí)驗(yàn)室均可用液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜（LC?MS/MS方法檢測(cè)25（OH）D），建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)盡可能建立LC?MS/MS法或外送第三方實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)。如采用ECLISA等免疫學(xué)原理方法檢測(cè)血清25（OH）D，應(yīng)建立針對(duì)本實(shí)驗(yàn)室方法的營(yíng)養(yǎng)分級(jí)參考區(qū)間，以免造成維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估的錯(cuò)誤。參考文獻(xiàn)：張會(huì)豐,余曉丹,毛萌,等.中國(guó)兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題實(shí)踐指南解讀[J].中華兒科雜志,2022,60(5):5.DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220128-00094.

臨床常用的維生素D及類(lèi)似物，究竟有啥區(qū)別？臨床常用的維生素D及類(lèi)似物有：維生素D2、維生素D3、骨化二醇、骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇、卡泊三醇等。這七種維生素D類(lèi)似藥物，究竟有什么區(qū)別？一、維生素D2、D3的區(qū)別維生素D2和D3，統(tǒng)稱(chēng)為維生素D。成年人，在夏季，全身皮膚，經(jīng)陽(yáng)光照射10分鐘，可產(chǎn)生約10000U的維生素D3。在調(diào)控骨鈣代謝方面，維生素D3的活性是維生素D2的2~4倍。營(yíng)養(yǎng)攝入維生素D的建議（僅供參考）：二、化學(xué)結(jié)構(gòu)骨化二醇是維生素D在血液中的主要存在形式，半衰期長(zhǎng)（12~20天），是反映維生素D是否缺乏的客觀指標(biāo)。維生素Ｄ半衰期長(zhǎng)（23~38天），使用劑量較大時(shí)，可在人體脂肪組織內(nèi)蓄積，停藥后需要更長(zhǎng)的時(shí)間（2周~4個(gè)月）才失效，需警惕高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。三、藥理活性骨化三醇可直接與維生素D受體結(jié)合，促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收，并調(diào)節(jié)骨的礦化，本身具有生物活性。帕立骨化醇、艾地骨化醇、卡泊三醇，是人工合成的骨化三醇的衍生物，本身具有活性。維生素D3、骨化二醇、阿法骨化醇，本身無(wú)活性，需要轉(zhuǎn)化為骨化三醇才具有生物活性。牢記：維生素D需要肝臟和腎臟活化；阿法骨化醇需要肝臟活化，不需要腎臟活化；骨化二醇需要腎臟活化，不需要肝臟活化。四、適應(yīng)證和用法用量長(zhǎng)期過(guò)量口服維生素D可引起高鈣血癥。一次中等程度的高鈣血癥就會(huì)完全抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育6個(gè)月以上，且對(duì)身高的影響很難得到完全糾正。骨化三醇等引起高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)大于維生素D。1.佝僂病預(yù)防佝僂?。菏走x口服維生素D（400U~800U/日）；治療佝僂?。嚎煽诜S生素D（1000U/日），或骨化二醇（50~100μg/日）。2.骨質(zhì)疏松預(yù)防骨質(zhì)疏松：維生素D（600~1000U/天）；治療骨質(zhì)疏松：可選用維生素D或骨化二醇?！笥?5歲或腎功能降低的患者，推薦口服骨化三醇（0.25~0.5μg/日），或阿法骨化醇（0.25~1.0μg/日）。3.代謝性佝僂病和骨軟化癥慢性腎臟病患者，1α-羥化酶活性降低，腎臟合成骨化三醇減少，可引起骨軟化癥和腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良。首選骨化三醇，每次0.25~0.5μg，每日1~2次；或阿法骨化醇，每次0.5μg，每日一次。4.甲狀旁腺功能減退首選骨化三醇，起始劑量每日0.25μg，晨服。5.接受血液透析的慢性腎功能衰竭患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)帕立骨化醇，可通過(guò)與維生素Ｄ受體結(jié)合，抑制甲狀旁腺激素的合成與分泌，對(duì)血鈣和血磷影響較小。0.04~0.1μg，單次注射，在透析過(guò)程中的任何時(shí)間給藥。6.銀屑病的治療卡泊三醇，局部外用可直接與皮膚細(xì)胞中的維生素D受體結(jié)合，抑制銀屑病皮損的增生等?？ú慈纪庥?，約1%-5%可經(jīng)皮膚吸收。若超過(guò)推薦用量，可能導(dǎo)致血清鈣升高。

一、佝僂病佝僂病可分為營(yíng)養(yǎng)性和非營(yíng)養(yǎng)性兩類(lèi)，營(yíng)養(yǎng)性佝僂病中最常見(jiàn)的是營(yíng)養(yǎng)性維生素D缺乏性佝僂病，占佝僂病的95％左右。非營(yíng)養(yǎng)性佝僂病由內(nèi)分泌和遺傳因素所導(dǎo)致。維生素D拮抗型佝僂病：最常見(jiàn)的遺傳性佝僂病，X連鎖顯性遺傳病，為家族性低磷血癥性佝僂病，由于近端腎小管重吸收磷障礙，1，25-二羥維生素D水平異常，表現(xiàn)為身材矮小，上下部量比例異常，骨畸形多發(fā)生于膝關(guān)節(jié)附近，表現(xiàn)為身材矮小，膝內(nèi)翻、“O”型腿，膝外翻、脛骨扭轉(zhuǎn)、脛骨股骨彎曲、牙齒畸形等，實(shí)驗(yàn)室檢查為血清磷明顯減低，通常在0.65mmol／L左右，尿磷增加，腎小管磷重吸收率(TRP)減低，血清堿性磷酸酶升高，血鈣正?；蛏缘?24h尿鈣正常或偏低,25-OH維生素D正常，1，25-(OH)2維生素D3水平正常或稍低,PTH正?；蛏摺６?、合并O型腿的治療1、藥物治療：治療可口服磷酸鹽和1，25-二羥維生素D3。定期生化檢測(cè)鈣和骨代謝紊亂，并進(jìn)行合理治療，可降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。2、支具矯正：對(duì)于兒童輕度至中度的脛骨內(nèi)翻，采用貫穿膝關(guān)節(jié)的矯形器，提供三點(diǎn)進(jìn)行矯正，大多數(shù)人需要12至18個(gè)月完成矯形。3、半骨骺阻滯術(shù)：必須參照兒童生長(zhǎng)表，在骨骺閉合前完成矯正?？蓱?yīng)用U形釘、斜螺釘、8字鋼板實(shí)現(xiàn)矯正。術(shù)中注意保護(hù)骨膜。兒童年齡越小，效果越好，內(nèi)固定取出后出現(xiàn)復(fù)發(fā)可再重復(fù)手術(shù)治療。對(duì)于青春期生長(zhǎng)較快的青少年，中至重度的脛骨內(nèi)翻，也可行手術(shù)矯正。由于每月可矯正約1度的畸形，不適宜接近骨骼成熟的兒童。4、截骨矯形術(shù)：對(duì)于骨骼接近成熟的兒童和脛骨縮短的兒童，適合行截骨矯形術(shù)。根據(jù)患兒的年齡和身材，可行克氏針內(nèi)固定或外固定。對(duì)于膝內(nèi)翻合并脛骨短縮，可行Ilizarov環(huán)形外架，在截骨后逐步牽拉矯正內(nèi)翻和同步延長(zhǎng)，效果滿意。

X-連鎖低血磷性佝僂?。╔-linkedhypophosphatemicrickets，XLH）（OMIM307800）是遺傳性佝僂病中最常見(jiàn)的類(lèi)型，其患病率為1/20000，這種疾病最早是由Albright等報(bào)道。以低血磷、1，25（OH）2D3水平正?；蚱汀⒀}正常、甲狀旁腺激素（PTH）正常、堿性磷酸酶水平升高、高尿磷、低尿鈣為特點(diǎn)。XLH以X連鎖顯性遺傳，患者多在1歲以后癥狀明顯，表現(xiàn)為方顱、漏斗胸、雞胸、肋外翻、肋骨串珠、手足鐲、牙痛、下肢畸形（"O""X"型腿）。成年患者的癥狀包括骨骼疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙、牙周膿腫等。在X光片上，干骺端呈"杯口狀"，典型的佝僂病表現(xiàn)。發(fā)病機(jī)制X-連鎖低血磷性佝僂病是由編碼磷酸鹽調(diào)節(jié)內(nèi)肽酶同系物X連鎖(?PHEX)的基因功能喪失突變引起的，導(dǎo)致循環(huán)過(guò)度成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF-23)。FGF-23是磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑，通過(guò)控制腎臟中的磷酸鹽重吸收起作用。過(guò)量的FGF-23會(huì)損害腎臟對(duì)磷酸鹽的重吸收，從而導(dǎo)致低磷血癥，并減少維生素D活性代謝物1，25-二羥基維生素D。疾病治療XLH不同于其他類(lèi)型的佝僂病，因?yàn)樗荒芡ㄟ^(guò)單獨(dú)增加維生素D來(lái)治療??。通常需要磷酸鹽補(bǔ)充劑，通常與高劑量骨化三醇結(jié)合使用。骨化三醇通過(guò)增加腸道吸收的鈣量和保留在腎臟中的鈣量來(lái)增加鈣水平。在兒童中，通常在診斷時(shí)就開(kāi)始治療，一直持續(xù)到骨骼停止生長(zhǎng)。成人的主要治療目標(biāo)是幫助改善疼痛。FDA批準(zhǔn)的治療Burosumab（品牌名稱(chēng)：Crysvita）?-由UltragenyxPharmaceutical,Inc.生產(chǎn)。FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：2018年4月批準(zhǔn)用于治療X-連鎖成人和1歲及以上兒童患者的低磷血癥(XLH)。Burosumab是一種針對(duì)FGF23的重組人單克隆IgG1抗體。通過(guò)抵消FGF23過(guò)量，可恢復(fù)腎臟NPT共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，從而改善磷酸鹽重吸收并使血清磷酸鹽水平正?；?。Burosumab是X-連鎖低血磷性佝僂病中首個(gè)針對(duì)該疾病潛在機(jī)制的靶向藥物療法。該FGF23抗體首次用于38名成人XLH患者的1期劑量探索研究，結(jié)果顯示血清磷酸鹽、1，25(OH)2D3和TmP/GFR升高，安全性和耐受性概況均可接受。a：在X連鎖低磷血癥中腎磷酸鹽消耗。近端腎小管中磷酸鹽重吸收減少是由于過(guò)量的FGF23，它刺激基底外側(cè)膜的FGFR1c/α-klotho共受體復(fù)合物，導(dǎo)致磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPT2a和NPT2c在頂膜的表達(dá)減少b：burosumab的作用機(jī)制：結(jié)合過(guò)量的FGF23，從而促進(jìn)腎磷酸鹽從近端腎小管的重吸收。FGF23成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23、FGFR1c成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1c、NPT磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白EMA批準(zhǔn)的兒童起始劑量為每2周皮下注射0.4mg/kg，維持劑量為0.8mg/kg（四舍五入到最接近的10mg），最大劑量為90mg。FDA批準(zhǔn)的起始劑量為1歲及以上兒童每2周一次0.8mg/kg，成人每4周一次1mg/kg，最大劑量為90mg。如果患者之前接受過(guò)常規(guī)治療，則應(yīng)在開(kāi)始使用burosumab之前以及7天洗脫期之后，測(cè)量空腹血清磷酸鹽水平。應(yīng)在第一個(gè)月每?jī)芍鼙O(jiān)測(cè)一次血清磷酸鹽，隨后的2個(gè)月每4周監(jiān)測(cè)一次，此后由臨床醫(yī)生自行決定。還建議在每次劑量改變后4周檢查血清磷酸鹽水平(以0.4mg/kg為增量)，但也可將劑量四舍五入至最接近的10mg。目標(biāo)是血清磷酸鹽水平位于正常參考范圍的下限。用于治療監(jiān)測(cè)的最有用生物標(biāo)志物包括血清ALP、TmP/GFR以及膝關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)X線。建議在兒童中定期檢測(cè)尿鈣和磷酸鹽以及腎超聲，第一年每6個(gè)月檢測(cè)一次，之后每年檢測(cè)一次，直至有進(jìn)一步癥狀為止?！靖弊饔谩緽urosumab通常是一種耐受性良好的藥物，具有良好的安全性。藥物試驗(yàn)中記錄的最常見(jiàn)副作用是注射部位反應(yīng)(57.7%)；這些都是局部的，一般會(huì)持續(xù)幾個(gè)小時(shí)，并可以自發(fā)緩解。其他報(bào)告的不良反應(yīng)包括頭痛、嘔吐、發(fā)熱、四肢疼痛和25OH維生素D水平下降。

佝僂病是一組疾病，不是單純的一種疾病；佝僂病不等于缺鈣或缺維生素D。佝僂病是一類(lèi)多因素導(dǎo)致鈣磷代謝異常、骨化障礙而引起以骨骼病變?yōu)橹饕卣鞯穆约膊。渲袪I(yíng)養(yǎng)性維生素D缺乏性佝僂病最為常見(jiàn)。也就是說(shuō)，佝僂病是一類(lèi)疾病、一組體征，主要由于骨骼礦化異常所致。更進(jìn)一步說(shuō)，骨骼礦化異常的病因至少有10種之多，包括維生素D異常、鈣缺乏、磷缺乏、礦化抑制劑（如鋁）的影響、遺傳性低堿性磷酸酶血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、骨質(zhì)疏松、成骨不全、骨硬化癥及藥物影響（如激素）等。理論上說(shuō)，鈣磷代謝通路上的任何一個(gè)節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)異常，都可能導(dǎo)致佝僂病的發(fā)生，需要我們開(kāi)闊思維，特別是治療效果不好的時(shí)候。佝僂病包含病種的復(fù)雜程度超乎你的想象，筆者甚至遇到一例翻破書(shū)本可能都診斷不了的佝僂病——以低磷佝僂病為表現(xiàn)的酪氨酸血癥I型（基因確診）。其他難以想到的病因還包括遺傳性低磷血癥性佝僂病、維生素D依賴性佝僂病、腎小管酸中毒、其他腎性佝僂病和一些罕見(jiàn)的綜合征。體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣磷代謝的激素主要包括甲狀旁腺激素、1,25羥維生素D3和降鈣素。其中，甲狀旁腺激素具有升血鈣、降血磷的作用；1,25羥維生素D3具有升血鈣、升血磷的作用；降鈣素則為降血鈣和降血磷作用。

【標(biāo)準(zhǔn)·方案·指南】中國(guó)兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題實(shí)踐指南本文刊于：中華兒科雜志,2022,60(5)?:387-394DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20211230-01092作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)兒童保健學(xué)組中華兒科雜志編輯委員會(huì)通信作者：毛萌，Email：dff@126.com摘要維生素D營(yíng)養(yǎng)與兒童健康關(guān)系密切。為了提高兒童健康工作者對(duì)維生素D營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)，特制訂“中國(guó)兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題實(shí)踐指南”，對(duì)維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的16個(gè)臨床問(wèn)題按循證方法予以分級(jí)解答，同時(shí)澄清維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)概念，確定兒童評(píng)估維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以指導(dǎo)兒童健康工作者的臨床實(shí)踐。?維生素D缺乏性佝僂病曾經(jīng)是嚴(yán)重危害我國(guó)兒童健康的疾病，是兒童的“四防”疾病之一。雖然維生素D仍然被稱(chēng)為抗佝僂病維生素，但維生素D的生物學(xué)作用已從骨健康拓展到全身各系統(tǒng)健康。維生素D內(nèi)分泌和自分泌或旁分泌機(jī)制已經(jīng)確立，維生素D功能歸屬到激素范疇。中華兒科雜志于2008年和2010年相繼發(fā)表“維生素D缺乏性佝僂病防治建議”“兒童微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏防治建議（維生素D缺乏、鈣缺乏）”，對(duì)規(guī)范維生素D缺乏及維生素D缺乏性佝僂病的診斷、治療和預(yù)防起到了積極作用。機(jī)體能通過(guò)日光照射獲得所需要的維生素D，但現(xiàn)代生活方式和環(huán)境的改變使兒童戶外活動(dòng)受限，兒童維生素D不足與缺乏的高危因素仍存在，預(yù)防維生素D不足與缺乏依然是兒童保健工作重點(diǎn)之一。血清25（OH）D檢測(cè)方法日益普及使得通過(guò)檢測(cè)血清25（OH）D可以明確機(jī)體維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況。維生素D缺乏性佝僂病是長(zhǎng)期維生素D缺乏的結(jié)果，佝僂病是臨床診斷，維生素D缺乏是生化診斷，隨著對(duì)維生素D與健康關(guān)系認(rèn)識(shí)的加深和檢測(cè)技術(shù)的提高，對(duì)佝僂病的管理上升到對(duì)維生素D缺乏的管理。同時(shí)，各類(lèi)維生素D制劑有其不同的適用范圍，需要臨床醫(yī)生科學(xué)使用。這些諸多變化給新時(shí)代臨床兒科醫(yī)生和兒童健康工作者帶來(lái)了新的問(wèn)題和困惑。為此，2018年8月中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)兒童保健學(xué)組、中華兒科雜志編輯委員會(huì)組織兒科、兒童保健科、循證醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的專(zhuān)家成立中國(guó)維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題實(shí)踐指南撰寫(xiě)工作組（簡(jiǎn)稱(chēng)指南撰寫(xiě)工作組）。專(zhuān)家們?cè)谌嫖墨I(xiàn)檢索的基礎(chǔ)上，以問(wèn)題為導(dǎo)向，嚴(yán)格評(píng)估文獻(xiàn)分級(jí)，經(jīng)反復(fù)討論修改，歷時(shí)3年終于完成“中國(guó)兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題實(shí)踐指南”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)本指南）撰寫(xiě)工作。本指南不以“佝僂病”為關(guān)注點(diǎn)，而側(cè)重維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題，以指導(dǎo)兒童健康工作者的臨床實(shí)踐。一、指南制定過(guò)程嚴(yán)格遵循“世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)”和“制訂/修訂《臨床診療指南》的基本方法及程序”，并按照指南研究與評(píng)價(jià)工具和衛(wèi)生保健實(shí)踐指南的報(bào)告條目（reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcare，RIGHT）進(jìn)行制訂和報(bào)告。本指南已在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)IPGRP-2020CN114，計(jì)劃書(shū)可通過(guò)該平臺(tái)獲取。本指南參考有相對(duì)普遍指導(dǎo)意義的證據(jù)制訂推薦意見(jiàn)和推薦強(qiáng)度。指南使用者可不拘泥于指南的推薦意見(jiàn)和推薦強(qiáng)度，對(duì)兒童維生素D的營(yíng)養(yǎng)進(jìn)行個(gè)體化管理。1.指南撰寫(xiě)工作組與利益沖突管理：成立由兒科、兒童保健科及循證醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜医M成的指南撰寫(xiě)工作組。工作組成員有計(jì)劃按步驟實(shí)施臨床問(wèn)題調(diào)查、證據(jù)評(píng)價(jià)與分級(jí)、推薦意見(jiàn)共識(shí)達(dá)成，并聲明有無(wú)相關(guān)的經(jīng)濟(jì)與學(xué)術(shù)利益沖突。2.資金來(lái)源：山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司承擔(dān)文獻(xiàn)檢索和討論會(huì)所需費(fèi)用。3.指南使用和目標(biāo)人群：供各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的兒科醫(yī)生、兒童保健科醫(yī)生、兒科護(hù)理人員和全科醫(yī)生使用。推薦意見(jiàn)的目標(biāo)人群為0~18歲兒童。4.構(gòu)建指南臨床問(wèn)題：指南撰寫(xiě)工作組通過(guò)專(zhuān)家討論、問(wèn)卷調(diào)查、個(gè)人訪談等多種形式，收集臨床醫(yī)生最關(guān)注的臨床問(wèn)題。通過(guò)專(zhuān)家訪談，收集整理與兒童維生素D缺乏和營(yíng)養(yǎng)性佝僂病相關(guān)的50個(gè)問(wèn)題；隨之開(kāi)展問(wèn)卷調(diào)查，篩選出臨床關(guān)注度較高的35個(gè)問(wèn)題。構(gòu)建問(wèn)題遵循臨床研究設(shè)計(jì)時(shí)使用的“PI（E）CO”原則，P代表研究對(duì)象（participants）；I（E）代表干預(yù)（intervention）或暴露（exposures）；C代表比較（control）；O代表結(jié)局指標(biāo)（outcome）。經(jīng)多輪專(zhuān)家討論，最終確定16個(gè)臨床問(wèn)題。5.證據(jù)的檢索、評(píng)價(jià)與分級(jí)：根據(jù)構(gòu)建的臨床問(wèn)題，系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、CochraneLibrary和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬(wàn)方知識(shí)數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(tái)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)檢索NICI、NGC等指南數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2021年3月。針對(duì)納入的不同研究類(lèi)型采用不同的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用AMSTAR評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量，采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量，紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawascale，NOS）評(píng)價(jià)觀察性研究的質(zhì)量。同時(shí)由2位專(zhuān)家分別獨(dú)立評(píng)價(jià)，若評(píng)價(jià)出現(xiàn)分歧時(shí)，通過(guò)討論或者咨詢第三者達(dá)成一致結(jié)局。基于證據(jù)體的結(jié)果，采用推薦意見(jiàn)分級(jí)的評(píng)估、制定及評(píng)價(jià)（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）方法對(duì)證據(jù)和推薦意見(jiàn)進(jìn)行分級(jí)（表1）。根據(jù)GRADE評(píng)價(jià)方法，證據(jù)質(zhì)量可分為高、中、低、極低4個(gè)等級(jí)。隨機(jī)對(duì)照研究的初始證據(jù)等級(jí)為高，觀察性研究為低，分級(jí)過(guò)程中從5個(gè)降級(jí)因素（局限性、不精確性、不一致性、間接性、發(fā)表偏倚）和3個(gè)升級(jí)因素（效應(yīng)量大、劑量反應(yīng)關(guān)系、負(fù)偏倚）對(duì)證據(jù)體進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)。6.形成推薦意見(jiàn)：基于檢索納入的文獻(xiàn)，指南制定小組從證據(jù)質(zhì)量、干預(yù)措施的利弊關(guān)系、成本效果、患者的偏好與價(jià)值觀以及資源的可及性等多維度形成推薦意見(jiàn)，推薦意見(jiàn)分為強(qiáng)推薦和弱推薦。指南制定中出現(xiàn)文獻(xiàn)檢索難以找到證據(jù)或證據(jù)質(zhì)量低無(wú)法被采納的問(wèn)題時(shí)采用德?tīng)柗品ㄟM(jìn)行投票表決。7.撰寫(xiě)初稿和外審：2018年8月成立指南撰寫(xiě)工作組。2019年7月完成關(guān)于我國(guó)兒童維生素D缺乏防治現(xiàn)狀的調(diào)查。根據(jù)調(diào)查得出的問(wèn)題，組織3次指南撰寫(xiě)工作組會(huì)議。2020年7月完成兒童維生素D相關(guān)臨床問(wèn)題的構(gòu)建。基于這些問(wèn)題進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。2021年6月完成第1稿，歷經(jīng)指南撰寫(xiě)工作組專(zhuān)家3次研討，5次修改，共計(jì)13位專(zhuān)家審閱。8.指南傳播、實(shí)施與評(píng)價(jià)：指南將通過(guò)中華兒科雜志進(jìn)行傳播。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)將對(duì)指南推薦意見(jiàn)的結(jié)局指標(biāo)和績(jī)效評(píng)估進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)比分析基線測(cè)量的結(jié)果和指南干預(yù)后的結(jié)果。9.指南的更新：將根據(jù)證據(jù)和相關(guān)政策的改變，4年左右予以適時(shí)更新。?二、維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)概念臨床問(wèn)題1：如何評(píng)估維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況和分級(jí)？推薦意見(jiàn)1：建議用血清25（OH）D水平評(píng)估維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況（1B）；根據(jù)血清25（OH）D水平對(duì)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況分級(jí)，分為維生素D缺乏［25（OH）D<30nmol/L］、維生素D不足［25（OH）D30~50nmol/L］、維生素D充足［25（OH）D>50~250nmol/L］和維生素D中毒［25（OH）D>250nmol/L］4個(gè)等級(jí)（2D）。血清25（OH）D水平是評(píng)估維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的最佳指標(biāo)。1項(xiàng)共納入32項(xiàng)（n=4210）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，補(bǔ)充維生素D可顯著提高血循環(huán)中25（OH）D水平（加權(quán)均數(shù)差34.1nmol/L，95%CI?28.9~39.2，I2=97%），表明血清25（OH）D水平是反映維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的可靠指標(biāo)。維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況分級(jí)是基于血清25（OH）D水平與骨健康關(guān)系確立的。當(dāng)血清25（OH）D水平<30nmol/L時(shí)，營(yíng)養(yǎng)性佝僂病發(fā)生率升高。RCT研究（n=72）表明佝僂病患兒血清25（OH）D水平處于（30.2±13.2）nmol/L，其中43%患兒25（OH）D<30nmol/L，血清25（OH）D水平長(zhǎng)期<30nmol/L有發(fā)展為營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的風(fēng)險(xiǎn)?！盃I(yíng)養(yǎng)性佝僂病防治全球共識(shí)”將血25（OH）D水平安全上限定為250nmol/L；血清25（OH）D水平>50~250nmol/L為維生素D充足。臨床問(wèn)題2：為什么以血清25（OH）D水平<30nmol/L定義維生素D缺乏？推薦意見(jiàn)2：當(dāng)血清25（OH）D水平<30nmol/L時(shí)，發(fā)生營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的風(fēng)險(xiǎn)增高（2D）。全球不同學(xué)術(shù)組織所采用的定義維生素D缺乏的血清25（OH）D水平包括50.0、37.5、30.0和27.5nmol/L等，尚無(wú)統(tǒng)一的兒童維生素D缺乏的血清學(xué)診斷界值。對(duì)維生素D缺乏的定義是以維持骨骼礦化和鈣磷代謝正常狀況為先決條件而確立的，目的是保障普通人群的骨骼健康。單中心回顧性研究（n=214）檢測(cè)患者血清25（OH）D、甲狀旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）、鈣、磷和堿性磷酸酶水平，分析其相關(guān)性，結(jié)果顯示當(dāng)25（OH）D水平<34nmol/L時(shí)，PTH升高（R2=0.454，P<0.001，95%CI?27~41nmol/L）；其中17例經(jīng)放射性檢查確診的佝僂病患兒血清25（OH）D<34nmol/L，16例（94.1%）PTH水平>50?ng/L。表明血清25（OH）D<30nmol/L有發(fā)生營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的風(fēng)險(xiǎn)。“營(yíng)養(yǎng)性佝僂病防治全球共識(shí)”指出，當(dāng)血清25（OH）D水平<30nmol/L時(shí)，營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。?三、血清25（OH）D和堿性磷酸酶臨床問(wèn)題3：血清25（OH）D的適宜水平？推薦意見(jiàn)3：血清25（OH）D水平以>50~125nmol/L為宜（2D）。雖然血清25（OH）D處于>50~250nmol/L被定義為維生素D充足，但美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所（InstituteofMedicine，IOM）推薦的適宜血清25（OH）D水平為50~125nmol/L，并認(rèn)為血清25（OH）D>125nmol/L存在潛在危害，如尿鈣排泄增加，血清25（OH）D水平并非越高越好。臨床問(wèn)題4：補(bǔ)充維生素D前需要監(jiān)測(cè)血清25（OH）D水平嗎？推薦意見(jiàn)4：對(duì)兒童補(bǔ)充常規(guī)推薦量的維生素D前無(wú)須監(jiān)測(cè)血25（OH）D水平（1D）。每日補(bǔ)充400~800U的維生素D是安全的，無(wú)需進(jìn)行血液監(jiān)測(cè)。臨床醫(yī)生如懷疑代謝性骨病，可選擇進(jìn)行血液檢查。臨床問(wèn)題5：需要對(duì)兒童常規(guī)檢測(cè)血清25（OH）D水平嗎？推薦意見(jiàn)5：對(duì)無(wú)維生素D缺乏高危因素，同時(shí)無(wú)臨床癥狀和體征且已經(jīng)補(bǔ)充推薦量維生素D的兒童不建議常規(guī)檢測(cè)血25（OH）D水平（1D）。詢問(wèn)病史可以識(shí)別維生素D缺乏高危人群。若當(dāng)前的證據(jù)不足以評(píng)估無(wú)癥狀維生素D缺乏篩查之利弊，對(duì)維生素D缺乏高風(fēng)險(xiǎn)患者可以不根據(jù)血清25（OH）D水平，而直接進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)補(bǔ)充。不推薦對(duì)兒童常規(guī)檢測(cè)血清25（OH）D水平。臨床問(wèn)題6：維生素D治療過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)血清25（OH）D水平嗎？推薦意見(jiàn)6：建議每隔3~4個(gè)月監(jiān)測(cè)血清25（OH）D水平以評(píng)估治療反應(yīng)，直至達(dá)到適宜的25（OH）D水平，此后每6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。血清25（OH）D達(dá)到目標(biāo)治療水平后，不必進(jìn)行后續(xù)監(jiān)測(cè)（2D）。應(yīng)每隔3~4個(gè)月監(jiān)測(cè)1次25（OH）D水平，一旦達(dá)到所需的血清25（OH）D水平，應(yīng)給予維持劑量，以防止25（OH）D再次下降［16］?！昂澈献魑瘑T會(huì)國(guó)家關(guān)于維生素D缺乏的診斷和干預(yù)專(zhuān)家共識(shí)”中，指出高風(fēng)險(xiǎn)和臨床高度懷疑維生素D缺乏的患者應(yīng)檢測(cè)維生素D水平以確定適當(dāng)維生素D補(bǔ)充劑量，重復(fù)檢測(cè)至少應(yīng)間隔3~6個(gè)月?！鞍⒗?lián)合酋長(zhǎng)國(guó)維生素D臨床實(shí)踐指南”指出，當(dāng)維生素D達(dá)到目標(biāo)治療水平后，不需要進(jìn)行進(jìn)一步的監(jiān)測(cè)。臨床問(wèn)題7：血清堿性磷酸酶能反映維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況和診斷營(yíng)養(yǎng)性佝僂病嗎？推薦意見(jiàn)7：血清堿性磷酸酶不能直接反映維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況，可間接提示營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的診斷（1B）。基于3項(xiàng)RCT（n=447）的Meta分析結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素D和血清堿性磷酸酶的關(guān)系不大（加權(quán)均數(shù)差-1.12U/L，95%CI?-6.32~4.09；I2=79.6%），因此不建議血清堿性磷酸酶作為反映維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)。營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的病理變化涉及成骨細(xì)胞礦化障礙，堿性磷酸酶代償性增多，因此血清堿性磷酸酶是增高的。1項(xiàng)單中心橫斷面研究（n=81）納入55例佝僂病患兒和26名正常對(duì)照嬰幼兒，結(jié)果顯示佝僂病患兒血清總堿性磷酸酶和骨堿性磷酸酶均明顯高于對(duì)照組，中、重度組佝僂病患兒血清堿性磷酸酶和骨堿性磷酸酶均明顯高于輕度組，血清堿性磷酸酶與骨堿性磷酸酶呈顯著正相關(guān)（r=0.921，P<0.01）。1項(xiàng)單中心橫斷面研究（n=107）納入41例佝僂病患兒，結(jié)果顯示佝僂病組血清堿性磷酸酶水平明顯高于無(wú)佝僂病患兒，且單獨(dú)診斷佝僂病的靈敏度、特異度分別為56.10%和78.50%。此外，其他諸多因素會(huì)影響血清堿性磷酸酶水平，如急性疾病、藥物、肝臟疾病、生長(zhǎng)突增以及嬰幼兒時(shí)期血清堿性磷酸酶升高，機(jī)體缺鋅、缺鐵時(shí)血堿性磷酸酶下降。?四、維生素D缺乏的預(yù)防臨床問(wèn)題8：機(jī)體獲得維生素D的主要方法？推薦意見(jiàn)8：陽(yáng)光照射是機(jī)體獲得維生素D的主要方法。當(dāng)陽(yáng)光照射受限時(shí)，宜額外補(bǔ)充維生素D（1D）。人類(lèi)維生素D的主要來(lái)源是內(nèi)源性維生素D。皮膚組織所含7-脫氫膽固醇是維生素D生物合成的前體，在陽(yáng)光或紫外光的光化學(xué)反應(yīng)作用下產(chǎn)生維生素D3（膽骨化醇）即為內(nèi)源性維生素D。1項(xiàng)兒童血清25（OH）D水平季節(jié)變化的研究顯示嬰兒期、幼兒期及學(xué)齡前期血清25（OH）D水平夏季均高于冬季，血清25（OH）D≥50nmol/L的比例分別為86%、90%、79%，兒童在夏季具有良好維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況，這充分說(shuō)明夏季兒童戶外活動(dòng)（曬太陽(yáng)）對(duì)改善維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的重要價(jià)值。冬春季節(jié)、低海拔、高緯度都是維生素D缺乏的危險(xiǎn)因素，需要額外補(bǔ)充維生素D，夏秋季日照較少地區(qū)的兒童也需要額外補(bǔ)充維生素D。意大利“兒童維生素D共識(shí)”推薦夏季不能獲得足夠日照的兒童在11月份至次年4月份補(bǔ)充維生素D。日光照射時(shí)宜注意安全。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)建議<6月齡的嬰兒應(yīng)避免陽(yáng)光直射，應(yīng)穿戴適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)衣物和帽子。建議高頻率而不是長(zhǎng)時(shí)間曬太陽(yáng)防止陽(yáng)光的損傷。嬰兒避免陽(yáng)光直射，從而避免皮膚老化和皮膚癌。臨床問(wèn)題9：新生兒出生后什么時(shí)間開(kāi)始補(bǔ)充維生素D？推薦意見(jiàn)9：新生兒出生后數(shù)天內(nèi)開(kāi)始補(bǔ)充維生素D（1D）。若孕母維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況適宜，可滿足其新生兒2周內(nèi)的需要。通常孕婦本身并不常規(guī)檢測(cè)血清25（OH）D，并不清楚其維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況。有關(guān)研究顯示，大部分孕婦有維生素D缺乏或不足，這導(dǎo)致不能提供適宜量的維生素D來(lái)滿足其新生兒生后2周內(nèi)的需要。因此多數(shù)國(guó)家建議新生兒出生后數(shù)日即開(kāi)始補(bǔ)充維生素D。臨床問(wèn)題10：不同年齡段兒童補(bǔ)充維生素D的劑量？推薦意見(jiàn)10：從嬰兒期到青春期都需要補(bǔ)充維生素D至少400U/d（1D）。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)建議新生兒出生數(shù)天內(nèi)即開(kāi)始補(bǔ)充維生素D，當(dāng)不能從陽(yáng)光照射或強(qiáng)化食品中獲取充足的維生素D時(shí)，學(xué)齡期繼續(xù)補(bǔ)充維生素D直到青春期?！爸袊?guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量”推薦維生素D攝入量為400U/d。2020年Zittermann等對(duì)61項(xiàng)研究（n=1828）作系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在分析嬰兒補(bǔ)充維生素D對(duì)25（OH）D增量的影響，所有嬰兒25（OH）D加權(quán)平均水平為49.4nmol/L（95%CI43.6~55.3nmol/L）。足月新生兒維生素D補(bǔ)充量400U/d可維持血清25（OH）D≥50nmol/L，提示補(bǔ)充維生素D400U/d可使血清25（OH）D達(dá)到預(yù)防營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的理想水平。2003年Strand等［27］曾在229名<3歲中國(guó)兒童中進(jìn)行單一維生素D補(bǔ)充、維生素D與鈣聯(lián)合補(bǔ)充干預(yù)試驗(yàn)，比較預(yù)防營(yíng)養(yǎng)性佝僂病效果，與無(wú)干預(yù)組相比，維生素D和鈣補(bǔ)充組患營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)均為0.76（95%CI?0.61~0.95）。1994年Beser和Cakmakci在860名3~36月齡嬰幼兒隊(duì)列研究中比較補(bǔ)充維生素D400U/d與否的結(jié)果，12個(gè)月后經(jīng)X線片確認(rèn)無(wú)一例發(fā)生佝僂病；而未接受維生素D補(bǔ)充劑的嬰幼兒佝僂病檢出率為3.8%，提示補(bǔ)充維生素D400U/d可預(yù)防嬰幼兒發(fā)生佝僂病。2013年1項(xiàng)母乳喂養(yǎng)15日齡新生兒的RCT（n=139）顯示，新生兒被隨機(jī)分為補(bǔ)充維生素D200U/d和400U/d組，2組均無(wú)佝僂病發(fā)生，其中400U組中嬰兒血清25（OH）D均≥75nmol/L，而200U/d組中21.3%的嬰兒血清25（OH）D<75nmol/L，這表明補(bǔ)充維生素D400U/d能保證血清25（OH）D水平處于更好狀態(tài)。2012年Holmlund-Suila等［30］對(duì)113名2周齡母乳喂養(yǎng)兒進(jìn)行12周的RCT，隨機(jī)分為補(bǔ)充維生素D400、1200和1600U/d3組，后2組嬰兒血清25（OH）D水平均高于200nmol/L，這表明補(bǔ)充維生素D1200或1600U/d有可能致血清25（OH）D水平>125nmol/L，即維生素D過(guò)量危險(xiǎn)性增加。2013年1項(xiàng)132名母乳喂養(yǎng)嬰兒的RCT中，4組3月齡嬰兒隨機(jī)補(bǔ)充維生素D400、800、1200與1600U/d，隨訪11個(gè)月，97%血清25（OH）D水平≥50nmol/L均維持至12月齡；但1600U/d組嬰兒血清25（OH）D水平≥75nmol/L即有導(dǎo)致高鈣血癥發(fā)生可能；而400和800U/d是嬰兒較為適宜的維生素D補(bǔ)充量。2016年“營(yíng)養(yǎng)性佝僂病防治全球共識(shí)”推薦所有嬰兒均需補(bǔ)充維生素D400U/d，與IOM嬰兒適宜維生素D推薦量一致。臨床問(wèn)題11：母乳喂養(yǎng)和配方喂養(yǎng)嬰兒都需要補(bǔ)充維生素D嗎？推薦意見(jiàn)11：母乳喂養(yǎng)兒需要補(bǔ)充推薦攝入量的維生素D，配方喂養(yǎng)兒也需要補(bǔ)充適量的維生素D（1D）。維生素D對(duì)骨骼生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中生長(zhǎng)板介導(dǎo)的軟骨內(nèi)成骨和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨合成具有重要作用。歐美諸多國(guó)家的指南都倡導(dǎo)母乳喂養(yǎng)兒補(bǔ)充維生素D以促進(jìn)骨骼健康。因從進(jìn)化的角度，人類(lèi)戶外活動(dòng)多，衣著較少，即使人乳中維生素D含量（20~60U/L）低，也能滿足兒童生長(zhǎng)需要。因此，人類(lèi)這種乳汁維生素D水平狀況延續(xù)至今。嬰兒配方中維生素D強(qiáng)化量是400U/L。若嬰兒每日攝入750ml配方，其攝入的維生素D量大約為300U/d，不能達(dá)到嬰兒維生素D適宜攝入量400U/d，若沒(méi)有額外的維生素D補(bǔ)充，配方喂養(yǎng)兒所攝入的維生素D量也是不足的。戶外活動(dòng)很重要，但不一定所有嬰兒能有足夠戶外活動(dòng)時(shí)間。冬季北緯34°以上地區(qū)到達(dá)地球的紫外線輻射量微不足道，皮膚維生素D合成受限。為保證所有嬰兒其他季節(jié)有足夠的維生素D，建議母乳喂養(yǎng)和配方喂養(yǎng)兒均需要補(bǔ)充維生素D。臨床問(wèn)題12：補(bǔ)充維生素D的方式？推薦意見(jiàn)12：推薦每日維生素D口服補(bǔ)充的方法。當(dāng)依從性差時(shí)，可采取間斷大劑量維生素D口服方法；當(dāng)胃腸道疾病時(shí)，可采取間斷大劑量維生素D肌內(nèi)注射方法（1B）。1項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)（163項(xiàng)研究，n=18539）顯示，維生素D口服方法的比例高達(dá)90.5%，每日維生素D口服方法占到52.1%以上，但是每日口服方法還是間斷大劑量口服方法則有明顯地理區(qū)域差異。系統(tǒng)評(píng)價(jià)（88項(xiàng)研究）顯示和每日給藥相比，大劑量給藥更容易使血清維生素D水平達(dá)到理想水平［25（OH）D>75nmol/L］。1項(xiàng)為期6周的RCT將40例血清25（OH）D水平<50nmol/L的嬰幼兒分為3組，分別給予2000U/d維生素D2、50000U/周維生素D2或2000U/d維生素D3，發(fā)現(xiàn)3種方案治療維生素D缺乏的效果是等價(jià)的。當(dāng)每日療法依從性差時(shí)，可采取間斷大劑量維生素D口服方法。歐美地區(qū)較少采用間斷大劑量口服方法（1次維生素D的補(bǔ)充劑量超過(guò)40000U），歐洲為5.3%和北美為3.4%，而在其他地區(qū)間斷大劑量口服方法曾經(jīng)是最常用方案。1987年明確得出“接受60萬(wàn)U維生素D的嬰兒中高達(dá)34%發(fā)生高鈣血癥”的結(jié)論后，各國(guó)大劑量維生素D方法的使用顯著減少。印度兒科學(xué)會(huì)“兒童和青少年維生素D和鈣缺乏癥的預(yù)防和治療指南”建議兒童患胃腸道疾病時(shí)，因腸道吸收維生素D能力下降，可采用肌內(nèi)注射方法補(bǔ)充維生素D。五、不同維生素D及活性維生素D及其他臨床問(wèn)題13：選用維生素D2制劑還是維生素D3制劑？推薦意見(jiàn)13：優(yōu)先選用維生素D3制劑（1B）。維生素D2是植物來(lái)源的維生素D，維生素D3是皮膚接受陽(yáng)光照射合成的維生素D。20世紀(jì)80年代之前以維生素D2應(yīng)用更為常見(jiàn)，而近20年應(yīng)用維生素D3更多，維生素D3占61.6%。系統(tǒng)評(píng)價(jià)（136項(xiàng)研究，n=20884）評(píng)估3歲以上兒童和成人維生素D補(bǔ)充與干預(yù)后血清25（OH）D水平的關(guān)系［40］，為不同人群達(dá)到25（OH）D的適宜水平提供推薦維生素D補(bǔ)充劑量，結(jié)果顯示維生素D2提高血清25（OH）D水平的效果明顯不如維生素D3，100U/d維生素D每日所提升的血清25（OH）D水平，維生素D2比維生素D3相差16.4nmol/L。25（OH）D2的半衰期比25（OH）D3短，補(bǔ)充維生素D3在提高血清25（OH）D水平方面比維生素D2具有顯著和積極的作用。臨床問(wèn)題14：活性維生素D是否可用于維生素D缺乏的預(yù)防和治療？推薦意見(jiàn)14：不建議使用活性維生素D預(yù)防和治療維生素D缺乏或營(yíng)養(yǎng)性佝僂?。?D）?；钚跃S生素D（阿爾法骨化醇和骨化三醇）是替代腎臟產(chǎn)生的1，25（OH）2D而發(fā)揮“鈣磷代謝”調(diào)節(jié)作用，即“骨骼作用”。非骨骼組織也含有1α-羥化酶，能利用循環(huán)中的25（OH）D（肝臟轉(zhuǎn)化而成）轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D，以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮非鈣磷代謝調(diào)節(jié)作用，即非骨骼作用。維生素D具有骨骼作用和非骨骼作用，活性維生素D（阿爾法骨化醇、骨化三醇）只有骨骼作用，而不具有維生素D的非骨骼作用。不建議使用活性維生素D，因活性維生素D可增加高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)。臨床問(wèn)題15：補(bǔ)充維生素D時(shí)需要補(bǔ)充鈣嗎？推薦意見(jiàn)15：建議補(bǔ)充維生素D同時(shí)保證膳食鈣的攝入量（1D）。維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況是以血清25（OH）D水平定義和分級(jí)的，但尚無(wú)反映機(jī)體鈣攝入量營(yíng)養(yǎng)狀況的可靠生化標(biāo)志物，難以明確定義“鈣缺乏”，幾乎沒(méi)有數(shù)據(jù)能說(shuō)明預(yù)防營(yíng)養(yǎng)性佝僂病最低的鈣攝入量。2011年IOM委員會(huì)認(rèn)為尚無(wú)證據(jù)表明血清25（OH）D>50nmol/L對(duì)兒童鈣吸收有更大作用。自然界含鈣食物豐富，提倡兒童天然食物補(bǔ)鈣，乳品是最好鈣源。雖然維生素D與鈣吸收關(guān)系的證據(jù)不多，2016年“營(yíng)養(yǎng)性佝僂病防治全球共識(shí)”仍明確建議預(yù)防兒童營(yíng)養(yǎng)性佝僂病時(shí)宜有足夠膳食鈣攝入。0~6月齡和6~12月齡嬰兒鈣適宜攝入量分別為200和260mg/d。因人乳平均鈣濃度為291mg/L，嬰兒配方中鈣含量為405~650mg/L，故人乳與嬰兒配方均能滿足嬰兒預(yù)防營(yíng)養(yǎng)性佝僂病鈣攝入量。若12月齡以上的幼兒膳食鈣攝入量≤300mg/d，則發(fā)生佝僂病的風(fēng)險(xiǎn)增加，這種風(fēng)險(xiǎn)與血清25（OH）D水平無(wú)關(guān)。但各國(guó)兒童營(yíng)養(yǎng)指南均建議兒童攝入牛奶250~500ml/d。牛奶含鈣900~1200mg/L亦可滿足鈣營(yíng)養(yǎng)需要。2016年“營(yíng)養(yǎng)性佝僂病防治全球共識(shí)”依據(jù)每日膳食鈣攝入量把鈣營(yíng)養(yǎng)分為充足（>500mg/d）、不足（300~500mg/d）和缺乏（<300mg/d）3種狀況，宜避免兒童鈣不足或缺乏。臨床問(wèn)題16：補(bǔ)充維生素D的同時(shí)是否需要補(bǔ)充維生素A？推薦意見(jiàn)16：建議補(bǔ)充維生素D時(shí)，根據(jù)所在地區(qū)及兒童營(yíng)養(yǎng)狀況補(bǔ)充維生素A（2D）。維生素A和維生素D均是與兒童健康關(guān)系密切的微量營(yíng)養(yǎng)素。2010—2013年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示3~5歲兒童維生素A缺乏率為1.5%，其中城市為0.8%，農(nóng)村為2.1%，農(nóng)村顯著高于城市［46］。3~5歲兒童邊緣型維生素A缺乏率為27.8%，其中城市為21.4%，農(nóng)村為34.7%。2017年我國(guó)兒童維生素A缺乏的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（54項(xiàng)研究，n=151055）結(jié)果顯示0~12歲兒童維生素A缺乏率為5.16%，邊緣型維生素A缺乏率為24.29%，年齡越小發(fā)生率越高；農(nóng)村地區(qū)兒童維生素A缺乏發(fā)生率高于城市。0~4歲維生素A缺乏率為9.23%，邊緣型維生素A缺乏率則達(dá)31.53%，提示我國(guó)約1/3的學(xué)齡前兒童血清維生素A水平不足。因此，我國(guó)兒童面臨的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題是兒童維生素D缺乏和維生素A缺乏較為普遍存在。世界衛(wèi)生組織建議在維生素A缺乏的地區(qū)將6~59月齡嬰兒和兒童補(bǔ)充維生素A作為一項(xiàng)公共衛(wèi)生干預(yù)措施。2016年Roth等強(qiáng)調(diào)維生素D干預(yù)與其他營(yíng)養(yǎng)素（如維生素A、鈣等）或公共衛(wèi)生項(xiàng)目之間相互作用的重要性以及綜合協(xié)同優(yōu)勢(shì)。?本指南16條推薦意見(jiàn)中極低質(zhì)量證據(jù)13條，中等質(zhì)量證據(jù)3條；而關(guān)于推薦強(qiáng)度，強(qiáng)推薦11條，弱推薦5條。雖然大部分證據(jù)質(zhì)量為極低質(zhì)量證據(jù)級(jí)別，卻大都為強(qiáng)推薦。兒童作為特殊群體，高質(zhì)量臨床研究特別是RCT較少。兒童臨床研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行面臨更多困難與挑戰(zhàn)。這是本指南納入的證據(jù)質(zhì)量不高的重要原因。證據(jù)質(zhì)量只是影響推薦強(qiáng)度的一個(gè)因素，而非唯一因素。低質(zhì)量證據(jù)并非等同于弱推薦。本指南11條推薦意見(jiàn)為強(qiáng)推薦，是基于指南制定小組采用德?tīng)柗茖?zhuān)家咨詢法，并參考證據(jù)情況、患者價(jià)值觀和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，絕大部分專(zhuān)家認(rèn)為該推薦意見(jiàn)給患者帶來(lái)的獲益是明顯利大于弊。針對(duì)目前證據(jù)質(zhì)量不高的現(xiàn)狀，建議在未來(lái)研究中，開(kāi)展更多高質(zhì)量的關(guān)于兒童維生素D補(bǔ)充及干預(yù)的研究，為其臨床實(shí)踐提供更多高質(zhì)量的證據(jù)參考。?參與本指南制定的專(zhuān)家名單（按單位和姓名首字拼音排序）：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（胡燕、黎海芪）；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（徐秀）；海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心（向偉）；河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（田曉瑜、張會(huì)豐）；南京市婦幼保健院（童梅玲）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（江帆、余曉丹）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（毛萌、楊春松）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（邵潔）；中華兒科雜志編輯部（李偉）?

膳食中或者補(bǔ)充劑中的維生素D在腸道吸收后經(jīng)血循環(huán)運(yùn)輸至肝臟，在肝臟中轉(zhuǎn)變成25-羥基維生素D（25OHD）。這個(gè)25OHD又隨著血循環(huán)在腎臟進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為1,25-二羥基維生素D［1,25(OH)2D)］。這個(gè)樣子看上去非常復(fù)雜的1,25(OH)2D就是維生素D生理活性形式，也稱(chēng)為骨化三醇。那么，什么是“生理活性形式”？要知道，吃進(jìn)去的維生素D在體內(nèi)不會(huì)起作用，它只是“原料”，沒(méi)有“生理活性”，必須經(jīng)過(guò)肝、腎的兩次轉(zhuǎn)化，變成的1,25(OH)2D才會(huì)起到促進(jìn)腸道主動(dòng)吸收鈣，從而具有了“生理活性作用”。于是，這個(gè)1,25(OH)2D就成了維生素D的活性形式。所以兒童長(zhǎng)期維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致鈣吸收不足，繼而發(fā)生骨鹽溶解導(dǎo)致骨質(zhì)破壞（骨中的鈣被動(dòng)員用出來(lái)維持血鈣的正常范圍），出現(xiàn)佝僂病。如果青少年和成人維生素D攝入不足，可發(fā)生骨軟化癥。

加大補(bǔ)充維生素D的主要依據(jù)是血液維生素D的水平。而評(píng)估血液維生素D狀況的最可靠方法是檢測(cè)血液25(OH)D的水平。如果懷疑孩子有佝僂病，應(yīng)該取血樣行25(OH)2D的水平測(cè)定，如果血維生素D水平低[25(OH)D<20ng/mL(50nmol/L)]或有佝僂病表現(xiàn)（臨床癥狀、骨骼、以及生化證據(jù)）的兒童，需要加大維生素D3的補(bǔ)充。