上海市第十人民醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 腦炎
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孩子不愿意上學可能是患上“自身免疫性腦炎”9歲的杭杭是一名三年級的小學生，媽媽為了給杭杭提升成績，開始上補習班，補習班的老師要求杭杭每天把學過的知識背給老師聽后才能下課回家，回家后作業(yè)完不成，背書背不下，每天都是夜里12點多才上床睡覺，杭杭壓力極大，經常哭。結果有一天晚上，媽媽發(fā)現(xiàn)有愣神、流口水的現(xiàn)象。此后開始有異常行為，表現(xiàn)為在學校摔一跤腳筋扭傷之后一直說腳后跟疼痛，一周后反應不能下床，無法行走，一走就摔倒，整個人傻傻的，看事物模糊重影，甚至出現(xiàn)幻覺，咬桌子，大小便不自知的情況。此后又出現(xiàn)突然眨眼、口吐白沫癥狀，與家人溝通困難等情形，無奈之下，只能辦理休學，當?shù)蒯t(yī)院考慮癔癥、自身免疫性腦炎可能。對此，家長十分不解：孩子學習負擔重，可能會身體疲憊，可怎么會得腦炎？這樣的行為和表現(xiàn)，什么原因導致的，有效的治療方法，能不能完全治愈？“自身免疫性腦炎（AE）于2005年被首次報道，泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、認知障礙及精神癥狀等。它是人體自身的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，產生自身抗體，對大腦造成損傷而表現(xiàn)的一系列癥狀。”上海德濟醫(yī)院小兒神經科陳育才主任介紹。患者在起病前可能有類似感冒的前驅癥狀，如肌肉酸痛、耳鳴、打噴嚏、流涕等?；颊叱Ｔ诎l(fā)病1周至數(shù)周內，逐漸出現(xiàn)記憶力下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作等臨床表現(xiàn)。主要癥狀包括精神行為異常、認知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語障礙、運動障礙、不自主運動、意識水平下降與昏迷、自主神經功能障礙等。當人體受到病毒或細菌等感染時，機體會產生相應的免疫反應，通過產生對應的抗體來“抗擊”入侵者，但在免疫力下降，慢性炎癥，精神緊張和勞累過度等情況下免疫系統(tǒng)會發(fā)生錯誤識別，識別自己，排除非己的能力下降，繼而產生自身抗體，攻擊大腦，從而引起自身免疫相關性腦炎。杭杭媽開始回憶杭杭的生病經歷，2013年8月出生，8歲前時常腸胃不好，身高在同齡兒童中偏矮一些，總體上還是一個很乖的一個孩子。6歲的時候出現(xiàn)過一次雙眼上翻，不能行走，說話含糊不清，沒有持續(xù)很長時間就緩解了，所以家里人也沒太在意。上小學二年級（2022年11月）上學期的時候突然開始咳嗽，一去上學就開始咳嗽，等回家咳一會可以停止，當時正趕上疫情，外出就醫(yī)比較難，于是在老家看了兩個月，沒有效果。去杭州看的中醫(yī)，吃了一段時間中藥后痊愈，這中間有一次說不出話。行為問題出現(xiàn)后，在2023年2月杭杭出現(xiàn)了自殘行為（打頭），往嘴里塞東西，不咀嚼，傻笑，打人，同時伴有可疑抽搐，表現(xiàn)為:行走不穩(wěn)，摔倒，面色蒼白，四肢僵直或軟，偶有抽動，持續(xù)1-2min后好轉，醒后不能回憶，有發(fā)作性愣神，呼之不應，抽搐及愣神為主的發(fā)作，每日發(fā)作1-2次，持續(xù)數(shù)分鐘至20min不等，伴近記憶力減退。至此杭杭從出現(xiàn)癥狀到考慮是自身免疫性腦炎已經是過去了半年多的時間，在上海用上激素和人免疫球蛋白聯(lián)合沖擊，每月1次，這樣沖擊治療幾次，杭杭情緒和行為問題改善很多。過一段時間后杭杭又出現(xiàn)了倒退，不愿意去學校，睡眠差，腿疼、腳疼、肚子疼，各種軀體的不適感。2023年8月去北京天壇就診，檢查全外顯及線粒體基因組測序：（-）。專家給杭杭加用左卡尼汀，泛酸后腿軟情況好轉。2023年9月份于上海德濟醫(yī)院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（375mg，3天）聯(lián)合輸液治療，輸完液后杭杭異常行為改善，情緒較前穩(wěn)定，嘴角抽搐和手指抖動情況好轉，但是一段時間后又開始倒退。2023年11月再次于上海德濟醫(yī)院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（375mg，3天）聯(lián)合輸液治療。2024年6月于上海德濟醫(yī)院行人免疫球蛋白（7.5g，3天）。家長說，其實杭杭反反復復使用丙球、激素用過好幾輪，效果有但不持續(xù)，價格貴，但是沒辦法，想孩子好就必須要用，但是依然無法去上學，解決不愿意上學的問題是杭杭媽媽最主要的需求。于是在2024年6月王曼主任開始給杭杭加用圖騰二代益生菌（脆弱擬桿菌BF839+鼠李糖擬桿菌TTY628）治療，加用益生菌3天后杭杭就覺得有效果，睡眠踏實了一些，不再翻來覆去睡不著了，杭杭與他人主動性交流增多。益生菌使用約1個月以后，家長反饋脾氣和睡眠有明顯改善，表現(xiàn)為吃益生菌之前早上叫不醒，即使叫起來也是瞇著眼睛，走路歪歪斜斜的，吃上益生菌以后正常的醒來，走路也比較穩(wěn)。服用益生菌之前送去學校會各種不適，人還沒有回來，老師就打電話讓直接把孩子接回來。吃上益生菌以后可以正常去上學了，杭杭還有一個大的變化就是愿意和別人交流了，情緒也穩(wěn)定了很多。到目前為止（2024年10月17日），杭杭是每天都滿懷信心的去學校，放學后去托管機構學習也能坐得住，不再整天玩手機。最讓杭杭媽媽驚喜的是杭杭考試進步非常大，從之前的沒有分數(shù)，不愿意考，到現(xiàn)在數(shù)學75.5，科學89，語文50，孩子現(xiàn)在不能能正常孩子比，想想之前一提上學就說難受，肚子疼，腿疼，起不來床，走不了路，情緒暴躁等，跟他自己比這個分數(shù)已經讓我很滿意了，杭杭媽媽激動的表達。杭杭從小就患有過敏性鼻炎，胃口差，身高體重增長緩慢，長期貧血等情況，杭杭媽媽驚喜的發(fā)現(xiàn)杭杭在使用益生菌后這些癥狀都有了一定程度的改善。王曼主任表示，日常生活中，一些孩子突然出現(xiàn)的舉止怪異、自言自語、幻聽幻視等精神行為異常的異常，如果是在感冒，發(fā)燒，腹瀉等感染因素出現(xiàn)以后出現(xiàn)的這些行為的異常，我們要高度懷疑這個孩子的大腦可能存在免疫介導的炎癥反應，自身免疫性腦炎的抗體大多數(shù)孩子絕大多數(shù)查不出來，而錯失了及時救治的機會。輔助檢查：全外顯子及線粒體基因檢測（北京天壇醫(yī)院，2023-8-10）均未檢測到明確與臨床表型相關的致病或疑似致病性變異。自身免疫性腦炎的抗體（外院）：（-）多次腦電圖檢查，顯示的都是：慢波增多，彌漫性?杭媽媽的心聲：?????????????治療分析：不明原因的精神行為異常，癲癇、抽動、記憶力下降——本質上都是母體或出生后不正常的免疫反應導致的自身免疫性腦炎，是器質性的腦部病變，免疫調節(jié)治療有效，藥物只能抑制癥狀，不僅效果不佳，而且無法停藥。大量的動物和臨床證據表明腸道微生物群與多種精神病、神經病和神經退行性疾病有關，菌群-腸-腦-軸的概念深入人心，使得干預腸道微生物來治療這些疾病成為了戰(zhàn)略方向。腸道是最大的免疫器官，因此腸道菌群對這些疾病都可能有效，這已在我們的臨床實踐中證實，需要更多的研究！本案例中使用的脆弱擬桿菌具有突出的免疫調節(jié)功能，脆弱擬桿菌839（BacteroidesFragilis，BF839）是擬桿菌門中的一株無毒菌株，它是我國微生物學家張季階于1983年9月從健康新生兒糞便中分離培養(yǎng)并產業(yè)化的腸道共生菌，具有調節(jié)免疫等功效，由其制成的“圖騰益生液”于1997年被批為中國新資源食品，已在中國上市超過20年。迄今，仍是全球唯一上市“擬桿菌及脆弱擬桿菌”。2019年研發(fā)亞洲人體質專利營養(yǎng)配方，根據亞洲人體質，為代謝系統(tǒng)疾病人群提供營養(yǎng)解決方案。2020年開始將腸道微生物組應用于臨床治療與研究。脆弱擬桿菌(B.fragilis)?莢膜是第一個公認的共生因子，能調節(jié)Th1/Th2平衡、對產生IL-10的Treg細胞的刺激有關鍵影響，在自身免疫，炎癥和傳染病防治方面賦予宿主好處。它的有益效果遠遠超出胃腸道，并且可以影響幾乎所有的身體系統(tǒng)。??
認識“抗CASPR2抗體相關腦炎”????病史：李xx（化名），女，45歲。以“發(fā)作性呼之不應、胡言亂語、肢體抖1年，再發(fā)加重1天”入院。1年來多次發(fā)作胡言亂語、雙手不自主抖動、失神，其中1次出現(xiàn)小便失禁、舌咬傷，每次持續(xù)30秒-2分鐘左右完全緩解，醒后不能回憶，口服抗癲癇藥物開始有效，后發(fā)作次數(shù)漸增多，入院前出現(xiàn)反應遲鈍，雙手持續(xù)性抖動，不能完成手機操作，增加抗癲癇藥物癥狀不能控制。????輔助檢查：頭顱、海馬冠狀位磁共振平掃未見明顯異常。PET-CT提示顱內兩側后扣帶回及視覺中樞區(qū)域FDG代謝增高。腦電地形圖提示中-重度彌漫性異常。腦脊液細胞數(shù)不高，蛋白輕度升高。血Caspr2抗體IgG陽性，診斷“Caspr2抗體相關自身免疫性腦炎”，啟動激素免疫治療，2天后患者肢體抖消失，后續(xù)激素梯度遞減，隨訪患者恢復良好，未再有癲癇發(fā)作。????以癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性腦炎有很多種，每種都有其各自相對獨特的臨床特征，易累及人群，伴發(fā)腫瘤風險及疾病轉歸軌跡?？笴ASPR2抗體相關腦炎：1.?多見于中老年男性，男女比例9:1，中位年齡為66歲，女性患者少見，且更為年輕化（中位年齡49歲）；2.?不同于自身免疫性腦炎的急性或亞急性起病特點，可表現(xiàn)為慢性起病及進展性病程，疾病頂峰的中位時間可達16.7個月；3.?除外癲癇發(fā)作還可表現(xiàn)為或伴發(fā)認知障礙、小腦性共濟失調、神經性肌強直、自主神經損害、神經性疼痛、失眠，等；4.?最常合并胸腺瘤，還可合并子宮內膜癌、肺腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等，部分患者可能合并重癥肌無力、橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等自身免疫疾病；5.?頭顱磁共振通常正常，30%可顯示顳葉內側T2高信號，甚至皮質萎縮，部分可出現(xiàn)腦膜增強改變。PET-CT檢查更敏感、陽性率更高，有助于早期診斷、評估病情及篩查是否合并腫瘤；6.?血清測定CASPR2抗體比腦脊液更敏感；7.?首次診斷未發(fā)現(xiàn)腫瘤者預后良好，但需定期評估病情、隨訪腫瘤。????蘇州大學附屬第二醫(yī)院神經內科省內率先2021年開設神經免疫與感染亞專科病房及MDT、專病門診，建立了完善的腦炎腦膜炎、中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘等神經免疫與感染性疾病電子化數(shù)據采集平臺、臨床數(shù)據庫及生物樣本庫。面對日漸增多的檢測方法及免疫靶向治療藥物，著力于腦炎個體化精準診療體系構建。秉承“用盡可能少的檢測實現(xiàn)早期診斷、盡可能少而精準的免疫治療以改善預后”的“減法原則”，與我院核醫(yī)學科、檢驗科、影像科、風濕免疫科、血液科、神經外科、藥劑科合作，牽頭省級多中心腦炎臨床研究，早期明確診斷、有效治療了如“罕見抗體相關免疫腦炎、抗體陰性自身免疫性腦炎、免疫性小腦炎、以腦炎腦膜炎癥狀起病的淋巴瘤、骨髓瘤、狼瘡腦、神經白塞病、橋本腦病等”多例疑難雜癥。團隊提出的“臨床綜合征+病原體、自免腦抗體CBA聯(lián)合TBA檢測+核醫(yī)學顯像+OCB”腦炎一體化診斷方案為眾多患者提供了個體化的精準診療服務，相關研究成果在《CNSNeurosciTher》、《TheCerebellum》、《BMCInfectiousDiseases》、《JournalofNeuroimmunology》《中國免疫學雜志》、《中國臨床案例成果數(shù)據庫》等國內外權威期刊發(fā)表。