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煙霧病和煙霧綜合征診斷與治療中國專家共識(2024版)出處:?中華神經(jīng)外科雜志2024年3月第40卷第3期中華醫(yī)學會神經(jīng)外科學分會通訊作者：王碩，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科學中心，北京100070，Email：captain9858@vip.sina.com；顧宇翔，復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科，上海，200040，Email：guyuxiang1972@126.com；毛穎，復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科，上海，200040，Email：maoying@fudan.edu.cnDOI：10.3760/cma.j.cn112050-20231119-00177摘要煙霧病是一種較為罕見的慢性閉塞性腦血管疾病，目前病因尚不明確。該疾病表現(xiàn)為雙側(cè)頸內(nèi)動脈(ICA)末端進行性閉塞伴顱底異常血管網(wǎng)形成，由于這種顱底異常血管網(wǎng)在腦血管造影上形似"煙霧"，故稱為"煙霧病"。煙霧病在東亞國家高發(fā)，且有一定的家族聚集性，遺傳因素可能參與發(fā)病。近年來，煙霧病在我國的發(fā)病率和患病率均有逐漸上升的趨勢，但在診斷和治療上仍存在諸多爭議。2017年，由全國20多家臨床醫(yī)學中心的專家共同制定了煙霧病和煙霧綜合征診療的中國專家共識[1]。本次專家共識結(jié)合了近年煙霧病診治的新進展，對前一版共識內(nèi)容進行增補及更新。一、流行病學(一)發(fā)病率和患病率煙霧病的發(fā)病率具有明顯的地域性和種族特征，在亞洲的發(fā)病率高于歐洲、美洲、非洲和拉丁美洲等。日本是已知的煙霧病發(fā)病率最高國家，較為完善的病例信息注冊登記系統(tǒng)使得其對于煙霧病的流行病學研究具有較高的可信度。日本進行的2次全國范圍內(nèi)流行病學調(diào)查顯示，煙霧病確診患者的人數(shù)從1994年的3900例(95%CI：3500～4400)增加至2003年的7700例(95%CI：6300～9300)，患病率和發(fā)病率分別從3.16/10萬、0.35/10萬增加至6.03/10萬和0.54/10萬[1,2]。韓國的一項全國性以人口為基礎的研究估計，2011年煙霧病患者為8154例，發(fā)病率從2007年的1.7/10萬增加至2011年的2.3/10萬[3]。中國臺灣地區(qū)7家醫(yī)院的調(diào)查顯示，12年間煙霧病的平均發(fā)病率為0.48/10萬[4]。中國大陸最近的一項單中心流行病學研究納入4128例煙霧病患者，其中在中原及其周邊地區(qū)的患病率最高，例如河南省為1.050/10萬、河北省為0.818/10萬、北京市為0.765/10萬、山東省為0.660/10萬[5]。近期的一項研究[6]分析了中國醫(yī)院質(zhì)量監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)2016—2018年中國大陸煙霧病的發(fā)病率逐年增加，從2016年的0.88/10萬增加至2018年的1.47/10萬。在歐洲，煙霧病的發(fā)病率和患病率均相對較低，其中丹麥的年發(fā)病率為0.07/10萬[7]；愛爾蘭高加索人群的煙霧病患病率為0.33/10萬，年平均發(fā)病率為0.04/10萬[8]。在美國，2005—2008年共有7473例患者被診斷為煙霧病[9]；不同地區(qū)的年發(fā)病率也不盡相同，從愛荷華州的0.05/10萬、華盛頓州和加利福尼亞州的0.086/10萬至夏威夷的0.17/10萬不等?[10,11,12,13]。(二)年齡分布研究表明，煙霧病確診患者的最小年齡可<4歲?[2,3]。2003年日本全國煙霧病流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)男性有3個發(fā)病高峰：10～14歲、35～39歲及55～59歲；女性有2個高峰：20～24歲和50～54歲?[2]。在韓國，第1個峰值發(fā)生在10～19歲，第2個峰值在50～59歲[3]。中國不同的流行病學研究結(jié)果顯示，兒童發(fā)病年齡峰值分布相似，即5～9歲；成年患者年齡峰值分布存在差異，例如在中國臺灣地區(qū)為40～44歲，在南京、中原及其周邊地區(qū)為35～39歲[4,5,14]。歐洲高加索人種煙霧病的患病年齡為(35.8±14.8)歲(1.6～72歲)，呈相對低齡傾向[15]。德國的一項回顧性研究顯示，中位發(fā)病年齡為32.9歲，最小患兒為1歲。[16](三)性別分布研究顯示，女性煙霧病患者占比較大，美國愛荷華州的男女比例為1∶2.8[13]，歐洲的為1∶4.25[17]。1997年和2003年在日本進行的2項煙霧病流行病學研究顯示，男女比例均為1∶1.8[1,2]。然而，一些來自中國的研究數(shù)據(jù)與上述研究不同，在南京和中國臺灣地區(qū)，男女比例分別為1.15∶1和1.3∶1[4,14]；中國最近的一項單中心流行病學研究顯示男女比例為1∶1[5]。這提示中國煙霧病患者的性別特征與歐美國家，甚至是日本、韓國等東亞國家可能存在差異。(四)遺傳特征研究顯示，12.1%的煙霧病患者有家族史[2]，同卵雙胞胎共同患病的概率更高，且煙霧病患者的后代患病風險是一般人群的34倍[18]，提示煙霧病存在一定的遺傳傾向。1999年，日本一項納入16個煙霧病家庭(共77例患者)的研究顯示，3p24.2-26是煙霧病相關的基因位點[19]。此外，6q25、8q23、12p12和17q25基因位點也已被證實與家族性煙霧病相關[20,21,22]。值得注意的是，相關的17q25等位基因在亞洲人群(日本、韓國及中國)中更為常見，但在白種人群中未檢測到[23]。煙霧病遺傳學研究還包括人類白細胞抗原?[24,25,26,27,28]、組織金屬蛋白酶抑制劑[29]、血管平滑肌細胞特異性α-actin亞型[30]以及環(huán)指蛋白213(RNF213)[31,32]的基因多態(tài)性。其中以RNF213突變的研究最為深入，該基因的突變可能影響部分參與血管生成和免疫活動的微小RNA和蛋白的表達，而這些信號傳導過程是煙霧病病理學和疾病進展的基礎[33]。一項針對日本人群的全基因組連鎖和外顯子組的研究顯示，95%的家族性煙霧病患者、80%的散發(fā)性煙霧病患者和1.8%的健康對照個體中存在RNF213基因p.R4859K突變[34]，而且這種變異與發(fā)病年齡和后循環(huán)受累的臨床表型相關[35]。此外，RNF213的其他變體也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，即p.N3962D、p.D4013N、p.R4062Q和p.P4608S[36]。近期有研究在患有煙霧病的東亞人群中發(fā)現(xiàn)RNF213基因的變體p.R4810K[37,38]?？紤]到其低外顯率，RNF213p.R4810K變體的攜帶者在伴有其他遺傳或環(huán)境驅(qū)動因素時可能發(fā)展為煙霧病或RNF213相關血管病變。因此，進一步明確這些驅(qū)動因素將有助于制定針對煙霧病和RNF213相關血管病變的診斷標準。二、診斷及評估煙霧病的準確診斷及評估對于患者的治療和預后至關重要。隨著醫(yī)學影像技術的進步和對疾病更深入的理解，煙霧病和煙霧病綜合征的評估方案及診斷標準均取得了新的進展和共識。近年來，部分研究開始使用"煙霧血管病(moyamoyavasculo-pathy，MMV)"的概念。這一概念是指存在煙霧病影像學特征的一類疾病，包含了煙霧病和煙霧綜合征，往往用于討論兩者的共性問題，如發(fā)病機制、生物學標志物、臨床干預及預后等[39,40,41]。(一)煙霧病的評估內(nèi)容臨床評估的內(nèi)容包括病史采集、體格檢查和輔助檢查。病史采集主要包括性別、年齡、種族、受教育程度、病程、起病方式、癥狀和嚴重程度、進展情況等。體格檢查應包括肢體肌力、肌張力、震顫、步態(tài)異常、共濟障礙、吞咽功能、構(gòu)音障礙、言語功能等體征，明確患者的美國國立研究院卒中量表(NIHSS)評分及改良Rankin量表評分。此外，還應重視患者的認知功能和人格改變等病情。目前，煙霧病影像學診斷的"金標準"是數(shù)字減影血管造影(DSA)。頭顱CT和MRI可用以評估腦梗死、顱內(nèi)出血、腦萎縮、腦積水、微出血灶等腦實質(zhì)損害以及顱底異常血管網(wǎng)。CT血管成像(CTA)或磁共振血管成像(MRA)逐漸成為煙霧病篩查和評估的主要方法。煙霧病的血流動力學評估依賴于多種影像學檢查，頭顱CT灌注成像(CTP)和MRI灌注成像(包括動態(tài)磁敏感對比增強-MRI和動脈自旋標記)是評估腦灌注的常用技術，用于檢測腦血流量、血容量和灌注時間以及側(cè)支循環(huán)的評估[42,43,44]。腦血流儲備(cerebrovascularreserve，CVR)的測量通常采用藥物負荷試驗和二氧化碳激發(fā)試驗，近期有研究采用血氧水平依賴的靜息態(tài)功能磁共振成像來替代CVR激發(fā)狀態(tài)的測量[45,46,47,48,49,50]。正電子發(fā)射斷層顯像(PET)通過不同放射性標記物顯像腦血流和代謝狀態(tài)，如18F-氟代脫氧葡萄糖(FDG)-PET顯像反映神經(jīng)元對葡萄糖的攝取能力[51,52,53]，而且其在不同腦區(qū)的顯像強弱與煙霧病患者的認知功能相關[54]。單光子發(fā)射計算機斷層顯像(SPECT)對缺血病灶檢測的敏感度最高，常用99mTc-HMPAO和99mTc-ECD作為腦血流量的放射性標記物[55,56]?。(二)煙霧病分期目前，使用最廣泛的是Suzuki分期，根據(jù)腦血管造影表現(xiàn)將煙霧病分為6期，雙側(cè)的病變分期可能不同[57]。此分期系統(tǒng)的優(yōu)勢在于結(jié)構(gòu)簡明、易于理解，為臨床醫(yī)生提供了一種觀察疾病進展的便捷工具。然而該分級無法充分反映癥狀的嚴重程度。此外，隨著影像學技術的進步，更高分辨率的影像學提供了對疾病更精細的評估手段。因此，雖然Suzuki分期仍被廣泛應用于臨床實踐中，但其在現(xiàn)代醫(yī)學研究和診療中的作用正逐漸被更為全面和詳細的評估方法所補充和完善。煙霧病側(cè)支循環(huán)分級是近年來提出的煙霧病新分級[58]。該分級以顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)為切入點，提出基于顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)代償途徑和范圍，結(jié)合顱底Willis環(huán)周圍病變進展情況的新分級系統(tǒng)。該分級基于全腦血管造影這一診治煙霧病的"金標準"，按Suzuki分期Ⅰ～Ⅵ期分別記6～1分，后循環(huán)向大腦前動脈(ACA)供血區(qū)、大腦中動脈(MCA)頂枕部供血區(qū)、MCA顳部供血區(qū)不同代償范圍記為后循環(huán)血供的1～6分，同時納入前循環(huán)、后循環(huán)的血供情況形成1～12分的新型評分系統(tǒng)。其中1～4分代表側(cè)支循環(huán)代償不良(Ⅰ級)，5～8分為側(cè)支循環(huán)代償一般(Ⅱ級)，9～12分為側(cè)支循環(huán)代償良好(Ⅲ級)。該分級系統(tǒng)與患者的臨床癥狀、缺血嚴重程度及血流動力學狀態(tài)密切相關。柏林(Berlin)分級系統(tǒng)是一種用于評估煙霧病患者臨床嚴重程度和預測術后并發(fā)癥的工具[59]。該系統(tǒng)根據(jù)MRI、腦血管造影及CVR等檢查結(jié)果，將腦半球病變進行分級。研究表明，柏林分級系統(tǒng)能夠有效地對成年煙霧病患者的臨床嚴重程度進行分層，并預測術后并發(fā)癥的發(fā)生情況，如短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、缺血性卒中、癥狀性高灌注和顱內(nèi)出血。柏林分級通過計算DSA、MRI、CVR三項評分總和將疾病分為3級(?表1)：輕度(Ⅰ級)，總分為1～2分；中度(Ⅱ級)：總分為3～4分；重度(Ⅲ級)：總分為5～6分。對應不同程度的臨床癥狀及術后并發(fā)癥發(fā)生率[59]。(三)認知功能近年來，煙霧病患者的認知功能障礙受到了廣泛關注，逐漸成為臨床評估的重要內(nèi)容[60]。煙霧病所致的認知功能障礙屬于血管性認知障礙，是煙霧病導致的臨床卒中或亞臨床血管性損傷，累及至少一個認知域的臨床綜合征，涵蓋了從輕度認知功能障礙到癡呆。約1/3～2/3的煙霧病患者存在不同程度的認知功能障礙，主要影響的是執(zhí)行功能、記憶功能、處理速度等認知域[61]。有觀察性研究顯示，腦血流重建術可能有助于改善患者的認知功能，但尚缺乏高級別證據(jù)[62]。術前和隨訪期進行認知功能評估有助于發(fā)現(xiàn)患者潛在的認知功能受損情況并評估手術對認知功能的改善情況。神經(jīng)心理學評估作為識別認知功能障礙的重要手段，也是觀察患者療效的依據(jù)。對煙霧病患者的神經(jīng)心理學評估內(nèi)容應包括記憶功能、執(zhí)行功能、注意力、語言功能、視空間能力等認知域。根據(jù)國際血管認知損傷分類共識和臨床實踐[63]，推薦使用成套神經(jīng)心理學量表對患者的認知功能進行全面評估。由于我國地域文化因素復雜，各神經(jīng)心理學評估量表的診斷閾值和測評方案應根據(jù)當?shù)貙嶋H情況進行調(diào)整。此外，神經(jīng)影像和神經(jīng)電生理技術近年來也被廣泛應用于認知功能的研究中[63,64,65,66,67,68,69]。(四)診斷依據(jù)1．DSA的表現(xiàn)：(1)ICA末端和(或)ACA和(或)MCA起始段狹窄或閉塞。(2)動脈相出現(xiàn)顱底異常血管網(wǎng)。(3)上述表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)性，且雙側(cè)的病變分期可能不同。2．MRI和MRA的表現(xiàn)：(1)ICA末端和(或)ACA和(或)MCA起始段狹窄或閉塞。(2)基底核區(qū)出現(xiàn)異常血管網(wǎng)(在1個掃描層面上發(fā)現(xiàn)基底核區(qū)有>2個明顯的血管流空影時，提示存在異常血管網(wǎng))。(3)上述表現(xiàn)為雙側(cè)性，但雙側(cè)的病變分期可能不同。3．確診煙霧病需排除的合并疾?。耗X動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、結(jié)節(jié)性周圍動脈炎、干燥綜合征)、腦膜炎、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病、顱內(nèi)腫瘤、Down綜合征、顱腦外傷、放射性損傷、特納綜合征、Alagille綜合征、Williams綜合征、努南綜合征、馬凡綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥、先天性巨結(jié)腸、Ⅰ型糖原貯積癥、Prader-Willi綜合征、腎母細胞瘤、草酸鹽沉積癥、鐮狀細胞性貧血、Fanconi貧血、球形細胞增多癥、嗜酸細胞肉芽腫、Ⅱ型纖維蛋白原缺乏癥、鉤端螺旋體病、丙酮酸激酶缺乏癥、蛋白質(zhì)缺乏癥、肌纖維發(fā)育不良、成骨不全癥、多囊腎、口服避孕藥以及藥物中毒(如可卡因)等。推薦意見：包括，(1)煙霧病的診斷標準：①成人患者具備上述診斷依據(jù)中的1＋3或2＋3可做出明確診斷。②兒童患者單側(cè)腦血管病變＋3可做出明確診斷。值得注意的是，全腦DSA是診斷成人煙霧病的"金標準"。由于影像學技術的限制，使用CTA或MRA做出煙霧病的診斷只推薦應用于兒童及其他無法配合進行腦血管造影檢查的患者，在評估自發(fā)代償及制定手術方案等方面更應慎重。(2)煙霧綜合征的診斷標準：單側(cè)或雙側(cè)病變，可同時或單純累及大腦后動脈(PCA)系統(tǒng)，伴發(fā)上述診斷依據(jù)中所列的合并疾病者為煙霧綜合征，或稱之為類煙霧病。(五)鑒別診斷1．單側(cè)煙霧?。憾x為成人單側(cè)病變而無上述診斷依據(jù)3中所列合并疾病者，可向雙側(cè)煙霧病進展。2．疑似煙霧?。憾x為單側(cè)或雙側(cè)病變而無法確切排除診斷依據(jù)3中所列合并疾病者。煙霧病與煙霧綜合征的鑒別缺乏分子標志物或其他特征性的客觀指標，主要依賴形態(tài)學特征以及數(shù)十種伴發(fā)疾病的排除，這在臨床上缺乏可操作性。而大多數(shù)情況下二者在治療原則上并無明顯差異。本專家共識對疑似煙霧病的診治意見參考煙霧病和煙霧綜合征。推薦意見：(1)建議在排除檢查禁忌的情況下對患者進行全面評估。評估包括T1、T2加權成像，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列(FLAIR)及彌散加權成像(DWI)，明確近期是否存在新發(fā)腦梗死；行頭顱磁共振灌注成像、CTP、SPECT檢查，評估腦血流灌注情況。(2)認知功能障礙是煙霧病患者重要的潛在臨床表現(xiàn)，建議進行神經(jīng)心理學量表評估。多模態(tài)MRI、PET、神經(jīng)電生理學技術能夠客觀地反映大腦功能狀態(tài)，是認知功能評估的補充。(3)條件允許的情況下可以應用PET評估腦代謝水平，行高分辨率MRI管壁成像以排除煙霧綜合征的診斷。三、治療煙霧病的發(fā)生、發(fā)展機制目前尚不明確，也暫無任何藥物可以有效地控制或逆轉(zhuǎn)煙霧病的病理生理學過程。因此，目前煙霧病的藥物治療主要是預防缺血性卒中的發(fā)生及對癥處理。(一)藥物治療1．抗栓治療：主要用于預防缺血性卒中，但其有效性存在爭議[70,71]。相關研究顯示，阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑等抗血小板治療，已顯示出降低缺血性事件和改善患者預后的潛力[72,73,74]。西洛他唑除了可能降低腦缺血的風險外，還有助于提高患者的生存率和改善認知功能[73,75]。由于抗凝治療可能會增加出血的風險，急性腦梗死患者很少使用華法林，但有應用低分子量肝素的報道[76,77]。2．鈣通道阻滯藥：鈣通道阻滯藥可擴張血管，保持血管通暢。國外早期有研究報道，鈣通道阻滯藥能維持煙霧病患兒的血流動力學穩(wěn)定，降低腦缺血事件的發(fā)生率[78,79]。但應用劑量過大時會引發(fā)低血壓，降低腦灌注，導致煙霧病患者發(fā)生嚴重的缺血、缺氧，加重患者的腦缺血癥狀。因此，目前不常規(guī)推薦鈣通道阻滯藥治療煙霧病。3．他汀類藥物：他汀類藥物目前常用于缺血性卒中的治療，其不僅具有降低血脂、穩(wěn)定斑塊的作用，而且能動員骨髓內(nèi)皮祖細胞，誘導內(nèi)源性細胞增殖，增強神經(jīng)可塑性，促進血管生成，增加局部組織供血。國內(nèi)有研究表明，服用阿托伐他汀可促進煙霧病患者顱內(nèi)外血管間接血流重建術后血管再生和側(cè)支循環(huán)建立，改善患者的預后[80]。4．止痛藥物：頭痛是煙霧病常見的臨床癥狀，約有1/4～1/2的患者有頭痛癥狀[81,82]。煙霧病患者頭痛常表現(xiàn)為血管源性的偏頭痛，可能與患者長期處于低灌注狀態(tài)有關[83]。研究發(fā)現(xiàn)，低灌注可降低患者頭痛的閾值[84]，而且頭痛也可能與新生血管刺激硬腦膜有關[82,85]。非甾體類藥物由于其既有抗血小板作用，又有調(diào)節(jié)血管活性作用，廣泛用于煙霧病頭痛患者的治療，缺血性煙霧病患兒伴有頭痛服用阿司匹林可明顯緩解頭痛[86]。5．抗癲癇藥物：癲癇是煙霧病患者的常見癥狀，經(jīng)常在卒中前后或腦血流重建術后發(fā)作[87]?？拱d癇藥物選擇包括丙戊酸鈉、左乙拉西坦和拉莫三嗪等。對于新發(fā)的局灶性發(fā)作，卡馬西平和拉克酰胺為一線用藥。選擇藥物時需考慮耐藥性、藥物相互作用及患者是否備孕。拉莫三嗪對卒中后癲癇的耐藥率較低，而左乙拉西坦因藥物交互作用少而被廣泛使用[88,89]。拉莫三嗪因其較低的致畸風險，適用于育齡期女性[90]。6．神經(jīng)保護藥物：神經(jīng)保護藥物主要用于促進煙霧病患者卒中后的神經(jīng)功能康復，目前較常用的神經(jīng)保護藥包括依達拉奉、丁苯酞、腦心通膠囊以及一些改善微循環(huán)的中藥制劑，如銀杏葉提取物(商品：金納多)、丹參等。依達拉奉的作用機制為清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞的氧化損傷。研究表明，圍手術期給予依達拉奉能降低成年煙霧病患者血流重建術后再灌注損傷相關的神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率[91]。但目前神經(jīng)保護藥物在煙霧病治療中的應用仍缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。推薦意見：(1)有證據(jù)表明抗血小板藥物可降低煙霧病缺血性卒中的復發(fā)率，但需注意繼發(fā)顱內(nèi)出血的風險。(2)有研究提示西洛他唑可改善煙霧病患者的認知障礙。(3)不推薦使用鈣通道阻滯藥治療煙霧病。(4)他汀類藥物可能促進煙霧病術后血管再生和側(cè)支循環(huán)形成，煙霧病術后口服他汀類藥物可能獲益。(5)目前，煙霧病患者頭痛的藥物治療缺乏規(guī)范化，使用非甾體類藥物治療是目前的選擇。(6)煙霧病患者規(guī)范化抗癲癇治療暫無循證醫(yī)學證據(jù)，圍手術期建議常規(guī)使用規(guī)范的抗癲癇藥物，并根據(jù)癲癇發(fā)作類型和患者自身情況選擇用藥。(二)手術治療盡管尚缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)，腦血流重建術仍是目前煙霧病公認有效的治療方法。在出血型煙霧病中，國內(nèi)前瞻性的隊列研究提示，顱內(nèi)外血流重建術能夠降低再出血的風險[92]。日本的一項多中心前瞻性隨機對照研究表明，腦血流重建術后，出血型煙霧病患者的5年再出血發(fā)生率由31.6%降至11.9%[93]。對于癥狀性煙霧病(無論是出血型還是缺血型)，越來越傾向于采取積極的腦血流重建術的治療策略[94]。腦血流重建術式主要包括3類：直接血流重建術[95]、間接血流重建術及聯(lián)合血流重建術。(1)直接血流重建術是指顱外動脈與顱內(nèi)動脈直接進行吻合的術式，主要包括：顳淺動脈-MCA吻合術；顳淺動脈-ACA或顳淺動脈-PCA吻合術可作為補充或替代，當缺血區(qū)位于ACA或PCA供血區(qū)時選擇應用；枕動脈或耳后動脈-MCA吻合術，在顳淺動脈細小時可以選用；枕動脈-PCA吻合術，主要用于改善PCA血流分布區(qū)的灌注，較少應用。(2)間接血流重建術基本原理是將頸外動脈系統(tǒng)來源的血管及其周邊結(jié)締組織覆蓋于缺血的大腦表面，較常采用的術式包括：腦－硬腦膜－動脈血管融合術、腦－肌肉血管融合術、腦－肌肉－動脈血管融合術、腦－硬腦膜－動脈－肌肉血管融合術、腦－硬膜－肌肉－血管融合術、多點鉆孔術以及大網(wǎng)膜移植術等。(3)直接血流重建術和間接血流重建術各有利弊，將直接血流重建術與間接血流重建術結(jié)合于一體的術式稱為聯(lián)合血流重建術。目前，各種手術方式的療效仍存在爭議，但越來越多的證據(jù)支持直接或聯(lián)合血流重建術在預防腦梗死及腦出血上優(yōu)于間接血流重建術[96,97]，日本最新的指南同樣推薦采用直接或聯(lián)合血流重建術治療成人煙霧病[98]。近年來，越來越多的臨床中心提出了改良血流重建術[99,100]，然而創(chuàng)新術式的安全性及有效性仍有待于通過高級別的臨床研究證實。推薦意見1：建議對于煙霧病患者選擇個體化的手術治療方案，術前根據(jù)臨床和影像學特性進行綜合評估后進行顱內(nèi)外血流重建術。適應證主要包括：(1)出現(xiàn)過與疾病相關的腦缺血癥狀，包括TIA、可逆性缺血性神經(jīng)功能缺損、腦梗死、認知功能下降、肢體不自主運動、頭痛和癲癇發(fā)作等。(2)有證據(jù)提示存在相應區(qū)域的腦血流灌注和(或)CRV下降。(3)存在與疾病相關的腦出血(腦組織出血、腦室出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等)，并且排除其他原因。(4)煙霧病可能影響兒童生長發(fā)育，建議采取積極的手術策略。(5)排除其他手術禁忌證。推薦意見2：手術時機上建議診斷明確后積極手術治療。在以下情況下應該推遲手術治療的時間：對于急、亞急性腦梗死或近期頻發(fā)TIA的患者，建議先給予藥物對癥治療并觀察，待狀態(tài)穩(wěn)定后可考慮行腦血流重建術．時間間隔一般為1～3個月。在腦出血急性期，可根據(jù)顱內(nèi)血腫大小及位置決定給予保守治療還是手術清除血腫，在需要手術治療的情況下，術中應盡量保留顳淺動脈以備行腦血流重建術。建議待病情平穩(wěn)且血腫徹底吸收后再考慮擇期行腦血流重建術，時間間隔一般為1～3個月。推薦意見3：手術策略選擇上，(1)不推薦對煙霧病進行血管內(nèi)干預，包括球囊擴張或支架成形術。(2)聯(lián)合血流重建術可能同時兼有較好的近期和遠期效果。(3)兒童煙霧病建議行間接血流重建術，條件允許下也可考慮行聯(lián)合血流重建術。(4)對于術前已經(jīng)形成的顱內(nèi)外自發(fā)吻合血管(如腦膜中動脈或顳淺動脈等)應予妥善保護。(5)伴發(fā)動脈瘤的治療：①Willis環(huán)動脈瘤建議采用血管內(nèi)治療或顯微外科夾閉直接處理。②周圍型動脈瘤，如短時間內(nèi)反復出血，建議直接栓塞或顯微外科切除；如無出血跡象也可行顱內(nèi)外血流重建手術并密切隨訪，此類動脈瘤有術后自發(fā)閉塞的可能。(6)在原有術式的基礎上合理改良可能有助于降低圍術期并發(fā)癥的發(fā)生率。推薦意見4：需對手術治療的資質(zhì)進行認證，年手術量較少(<10例/年)的臨床中心可以將患者轉(zhuǎn)診至經(jīng)驗豐富的大型醫(yī)療中心治療或者在經(jīng)驗豐富的醫(yī)生指導下開展腦血流重建手術。(三)康復治療煙霧病的康復治療總體參考卒中康復的治療方案，主要包括肢體康復鍛煉、缺血預適應[101]等方案。近年來，經(jīng)顱磁刺激等神經(jīng)調(diào)控技術也逐步應用于卒中的康復治療[102]。然而目前針對煙霧病的康復治療尚無高級別臨床證據(jù)，值得進一步研究。四、圍手術期管理煙霧病腦血流重建術圍手術期并發(fā)癥主要包括短暫性神經(jīng)功能缺損(transientneurologicaldysfunction,TND)、卒中(缺血性和出血性)及癲癇。其中TND最常見，文獻報道發(fā)生率為16.5%～38.2%[103,104,105]。TND的臨床癥狀主要包括失語、肢體麻木和偏癱、面癱、構(gòu)音障礙、吞咽困難等，其中失語與肢體麻木最常見，可能與相關語言功能區(qū)腦血流灌注變化有關[106]。發(fā)生TND的中位時間為3～4d，癥狀常于2周內(nèi)緩解，平均持續(xù)7d[107]。TND的發(fā)生機制可能與腦血流重建術后再灌注損傷、分水嶺移位導致新的低灌注區(qū)域形成相關，其中再灌注損傷的危險因素包括出血起病、CVR功能不足及后循環(huán)受累[104,108]。早期頭顱CT及MRI檢查有助于診斷TND，其中SPECT或PET定量腦血流檢測更為準確。目前，TND尚無規(guī)范的治療方法。早期血壓控制于適宜水平，給予氧自由基清除劑(依達拉奉)、滲透性利尿劑(甘露醇)、米諾環(huán)素等可能有助于縮短TND的持續(xù)時間及改善癥狀[104]。煙霧病腦血流重建術圍手術期卒中包括出血性及缺血性卒中，輕者可能導致神經(jīng)功能缺損，重者甚至可導致植物生存、死亡。一項關于成人煙霧病術后卒中的危險因素薈萃分析結(jié)果顯示，術前腦缺血事件顯著增加術后卒中的風險，PCA累及與術后腦梗死風險相關，合并糖尿病增加了術后卒中的風險[109]。缺血性卒中常發(fā)生于術側(cè)半球，少數(shù)情況發(fā)生于手術對側(cè)半球。近期關于煙霧病術后腦梗死危險因素的研究顯示，TIA頻發(fā)、陳舊性腦梗死及左側(cè)半球手術是發(fā)生腦梗死的獨立危險因子[110,111]。圍手術期維持血流動力學穩(wěn)定、給予抗血小板藥物、積極擴容補液等措施有助于預防缺血性卒中。出血性卒中是煙霧病術后少見的并發(fā)癥，出血部位常見于吻合口遠心端。一項關于煙霧病腦血流重建術后急性期腦出血研究顯示，術前高血壓、CTP分期大于Ⅲ期及后循環(huán)受累是術后腦出血的獨立危險因素[112]。嚴格控制血壓、給予氧自由基及外科手術(顳淺動脈結(jié)扎、開顱清除血腫)可有效地改善腦出血后的臨床預后。煙霧病術后癲癇根據(jù)時間分為超早期(<24h)、早期(1～7d)、晚期(8～30d)及遲發(fā)型癲癇(≥1個月)，其中術后早期癲癇最常見且可逆[113]。研究表明，癲癇可能與皮質(zhì)腦組織刺激，再灌注損傷導致腦細胞異常代謝、放電及腦水腫有關，術前陳舊性及新發(fā)腦梗死與煙霧病腦血流重建術后癲癇密切相關[113,114]。煙霧病術后一旦發(fā)生癲癇應盡早予以藥物控制，行頭顱CT檢查明確有無顱內(nèi)出血、腦水腫、顳肌腫脹壓迫等，同時進行持續(xù)腦電監(jiān)測等處理。推薦意見：(1)對于煙霧病腦血流重建術后新發(fā)TND患者，建議及時行頭顱CT、MRI等影像學評估明確診斷，并盡早予以控制血壓和血容量至適宜水平、氧自由基清除劑、滲透性利尿劑等處理。(2)推薦對煙霧病腦血流重建術后可能發(fā)生腦梗死的高危患者，圍手術期盡可能保證血流動力學穩(wěn)定(維持適當血壓及水、電解質(zhì)平衡)。(3)對于煙霧病腦血流重建術后腦出血患者，應嚴格控制血壓、必要時給予鎮(zhèn)靜及外科處理。(4)推薦對于煙霧病術后發(fā)生癲癇的患者盡早給予以藥物控制，并行頭顱CT檢查，明確有無顱內(nèi)出血、腦水腫、顳肌腫脹壓迫等異常，如有條件行持續(xù)腦電監(jiān)測等處理。煙霧病的診斷以及治療相關研究在不斷發(fā)展，雖然仍有許多尚未解決的問題，但專家共識的更新有助于指導臨床醫(yī)生選擇目前最有效的煙霧病治療和管理策略。本共識在制訂過程中參考了最新研究進展及相關指南，并通過專家組多次討論審閱而最終成稿，但目前高級別證據(jù)的研究還相對較少。隨著相關研究的深入及循證醫(yī)學證據(jù)的不斷累積，專家共識也將不斷完善。執(zhí)筆倪偉(復旦大學附屬華山醫(yī)院)、蘇佳斌(復旦大學附屬華山醫(yī)院)共識專家組成員(按姓氏漢語拼音排序)陳勁草(武漢大學中南醫(yī)院)、段煉(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心)、顧宇翔(復旦大學附屬華山醫(yī)院)、黃亞波(蘇州大學第一附屬醫(yī)院)、栗超躍(河南省人民醫(yī)院)、毛穎(復旦大學附屬華山醫(yī)院)、劉翼(四川大學華西醫(yī)院)、馬妍(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院)、王剛(南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院)、王林(浙江大學附屬第二醫(yī)院)、王嶸(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院)、王勝(華中科技大學附屬同濟醫(yī)院)、王碩(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院)、徐斌(復旦大學附屬華山醫(yī)院)、楊詠波(南京鼓樓醫(yī)院)、曾而明(南昌大學第一附屬醫(yī)院)、張東(北京醫(yī)院)、張華楸(華中科技大學附屬同濟醫(yī)院)、章劍劍(武漢大學中南醫(yī)院)、趙黎明(河南省人民醫(yī)院)、趙鵬(山東大學齊魯醫(yī)院)