腫瘤科

ALK陽性肺癌的福音：首個國產(chǎn)ALK抑制劑-恩沙替尼獲批上市。ALK通路異常活化是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的重要致病機制。目前，針對這一類患者的靶向藥物是ALK抑制劑，如克唑替尼、阿來替尼、賽瑞替尼（均為進口藥物）。相比傳統(tǒng)的克唑替尼，國產(chǎn)恩沙替尼與ALK結(jié)合力更強，對克唑替尼耐藥突變體也表現(xiàn)出較強的抑制活性。一項針對ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的全球多中心III期臨床研究結(jié)果顯示 ：接受恩沙替尼治療的患者中位無進展生存期為25.8個月，顯著優(yōu)于克唑替尼，尤其對腦轉(zhuǎn)移療效好，病灶控制率超過95%。安全性方面，患者耐受性良好，不良反應(yīng)多為皮疹和轉(zhuǎn)氨酶升高，大多為輕中度，容易處理。

為落實新冠病毒疫苗“應(yīng)接盡接” 的接種策略，解決受種人員和接種人員在禁忌癥把握方面的一些模糊認(rèn)識，減少因禁忌癥把握不當(dāng)造成的受眾人員流失和醫(yī)患矛盾，按照國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南（第一版）》及知情同意書和疫苗說明書的內(nèi)容對新冠疫苗接種的禁忌癥及相關(guān)問題進行了進一步梳理和明確，快跟著一起看看吧！ 1 既往接種疫苗出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)者（如急性過敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難等）不能接種。 2 對疫苗成分及輔料過敏者不能接種，滅活新冠疫苗輔料主要包括：磷酸氫二鈉、氯化鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鋁。 3 對塵螨、食物（雞蛋、花生、海鮮、芒果）、花粉、酒精、青霉素、頭孢或者其他藥物過敏，可以接種。 4 任何原因（感冒、傷口感染、局部炎癥）引起的發(fā)熱（腋下體溫≥37.3℃），暫緩接種。 5 痛風(fēng)發(fā)作、重感冒、心梗、腦梗等疾病急性發(fā)作期，暫緩接種。 6 心臟病、冠心病，冠狀動脈粥樣硬化等疾病，不是急性發(fā)作期，可以接種。 7 健康狀況穩(wěn)定，藥物控制良好的慢性病人群不作為新冠疫苗接種禁忌人群，建議接種。 8 慢性疾病的急性發(fā)作期，或未控制的嚴(yán)重慢性病患者，不能接種。 9 高血壓藥物控制穩(wěn)定，血壓低于160/100mmHg，可以接種。 10 糖尿病藥物控制穩(wěn)定，空腹血糖≤13.9mmol/L，可以接種。 11 甲減患者服用穩(wěn)定劑量左甲狀腺素（優(yōu)甲樂），甲功正常，可以接種。 12 慢性濕疹沒有明顯發(fā)作，可以接種。 13 慢性蕁麻疹當(dāng)前癥狀不明顯，可以接種。 14 慢性鼻炎癥狀不明顯，可以接種。 15 慢性肝炎不用吃藥治療，肝功正常，可以接種。 16 肺結(jié)核不是活動期，可以接種。 17 銀屑病非膿皰型等急性類型，可以接種。 18 慢阻肺非急性發(fā)作期，無明顯咳喘，可以接種。 19 強直性脊柱炎無急性疼痛表現(xiàn)，可以接種。 20 抑郁癥藥物控制良好，生活工作如常，可以接種。 21 用于治療糖尿病的各種藥物（包括注射胰島素），均不作為疫苗接種的禁忌。 22 惡性腫瘤患者手術(shù)前后，正在進行化療、放療期間，暫緩接種。 23 免疫系統(tǒng)疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、干燥綜合征等等）總體原則是謹(jǐn)慎接種，一般來說， 在病情穩(wěn)定時可以接種新冠滅活疫苗和重組亞單位疫苗。 24 惡性腫瘤術(shù)后超過三年，不再進行放化療；腎病綜合征；腎移植后吃免疫抑制藥物；艾滋病患者、HIV 感染者，建議接種滅活疫苗和重組亞單位疫苗。 25 患有未控制的癲癇和其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病者（如橫貫性脊髓炎、格林巴利綜合癥、脫髓鞘疾病等）暫緩接種。 26 月經(jīng)期、備孕期、哺乳期可以接種，并且繼續(xù)哺乳。 27 妊娠期不能接種。 28 接種后發(fā)現(xiàn)懷孕不需要終止妊娠，建議做好孕期檢查和隨訪。 29 男性不存在因備孕不能接種新冠疫苗的問題。 30 新冠疫苗不推薦與其他疫苗同時接種。其他疫苗與新冠疫苗的接種間隔應(yīng)大于 14 天 31 任何情況下，當(dāng)因動物致傷、外傷等原因需接種狂犬病疫苗、破傷風(fēng)疫苗、狂犬病免疫球蛋白、破傷風(fēng)免疫球蛋白時， 不考慮間隔，優(yōu)先接種上述疫苗和免疫球蛋白。 32 如果先接種了狂犬疫苗、破傷風(fēng)疫苗、狂犬病免疫球蛋白、破傷風(fēng)免疫球蛋白等，需先完成上述疫苗最后一針接種，間隔 14 天后可以接種新冠疫苗。 33 注射人免疫球蛋白者應(yīng)至少間隔1個月以上接種本疫苗， 以免影響免疫效果。 34 既往新冠肺炎病毒感染者（患者或無癥狀感染者），在充分告知基礎(chǔ)上，可在6個月后接種1劑新冠疫苗。 35 在疫苗接種前無需開展新冠病毒核酸及抗體檢測。 36 接種后也不建議常規(guī)檢測抗體作為免疫成功與否的依據(jù)。 37 現(xiàn)階段建議用同一個疫苗產(chǎn)品完成接種。 38 如遇本市疫苗無法繼續(xù)供應(yīng)、或者異地接種等特殊情況， 無法用同一個疫苗產(chǎn)品完成接種時，可采用相同種類的其他生產(chǎn)企業(yè)的疫苗產(chǎn)品完成接種（比如中生北京所、中生武漢所、科興中維替換）。 39 滅活疫苗需要接種2劑，未按程序完成者，建議盡早補種。免疫程序無需重新開始，補種完成2劑即可。 40 滅活疫苗在14-21天完成2劑接種的，無需補種。 41 現(xiàn)階段暫不推薦加強免疫。滅活疫苗按照程序完成兩針，不再加強。 42 其他情況請垂詢接種點醫(yī)。

近年來腫瘤免疫療法已成為腫瘤治療領(lǐng)域的焦點。美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森 (James Allison) 和日本生物學(xué)家本庶佑 (TasukuHonjo) 憑借「發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療腫瘤的療法」獲得了 2018 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。與直接針對腫瘤細(xì)胞的傳統(tǒng)治療手段不同, 腫瘤免疫療法是利用人身自身免疫系統(tǒng)對腫瘤進行殺傷。 那么關(guān)于免疫治療，你到底了解多少呢？ 什么是免疫治療 惡性腫瘤是機體正常細(xì)胞惡變的產(chǎn)物, 具有不斷增殖并有可能在體內(nèi)轉(zhuǎn)移的特點。為了生存和生長, 腫瘤細(xì)胞能夠采用不同策略抑制人體的免疫系統(tǒng), 使其不能正常地殺傷腫瘤細(xì)胞, 從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存。 人體免疫系統(tǒng)中負(fù)責(zé)監(jiān)督和殺傷腫瘤細(xì)胞的主要細(xì)胞亞群包括殺傷性 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞, 當(dāng)腫瘤細(xì)胞在人體內(nèi)無序分化并不受控制地增殖, 而殺傷細(xì)胞活性減弱, 不能有效地清除腫瘤細(xì)胞, 重大疾病就發(fā)生了。 隨著生物技術(shù)的迅猛發(fā)展, 科學(xué)家已經(jīng)可以在細(xì)胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點設(shè)計相應(yīng)治療藥物, 使腫瘤細(xì)胞特異性死亡。雖然利用靶向藥物可以對癌細(xì)胞進行準(zhǔn)確殺傷, 但腫瘤細(xì)胞一直在跟免疫系統(tǒng)玩「貓鼠游戲」,「狡猾」的癌細(xì)胞具有一定的適應(yīng)能力, 以逃逸免疫監(jiān)視和攻擊。 例如：免疫細(xì)胞表面表達(dá) PD-1 蛋白, 腫瘤細(xì)胞則會表達(dá)一個免疫球蛋白樣的分子 PD-L1。這兩個分子相互結(jié)合后, 產(chǎn)生的信號被免疫細(xì)胞接收, 使免疫細(xì)胞的活性降低, 從而使得癌細(xì)胞逃過免疫細(xì)胞的追捕。因此, 調(diào)動體內(nèi)免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤細(xì)胞是腫瘤治療的新手段, 其機制是活化包括 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞在內(nèi)的殺傷性淋巴細(xì)胞, 靶向清除腫瘤細(xì)胞, 激活患者體內(nèi)抗腫瘤免疫系統(tǒng)的應(yīng)答。腫瘤免疫治療能明顯減少毒副作用, 顯著提高治療效率, 在替代放化療藥物上具備明顯優(yōu)勢, 將為治愈腫瘤提供新手段。 像 PD－L1 這種可以抑制免疫細(xì)胞功能的關(guān)鍵「靶點」我們稱之為免疫檢查點。而通過抑制這些靶點從而重新啟動激活免疫功能的藥物就是大家熟知的免疫檢查點抑制劑了。接下來簡單介紹一下這幾個常見的免疫檢查點。 PD-1 是一種主要表達(dá)于活化的 CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞 單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞中的跨膜蛋白， 主要功能是促進 T 細(xì)胞的成熟。正常情況下，PD-1 通過調(diào)節(jié)外周組織中 T 細(xì)胞的分化方向進而調(diào)控機體對外來或自身抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng)， 防止免疫過激的發(fā)生。 B7-H1 同時也被稱為 PD-L1，是一個對免疫系統(tǒng)起負(fù)作用的蛋白。主要表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中, 并參與腫瘤相關(guān)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。 PD-L1 在人的正常組織中表達(dá)量很低, 但是在肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等癌癥中表達(dá)量非常高。因為其主要在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，所以將 PD-L1 抗體用于殺死腫瘤細(xì)胞的免疫治療方法具有光明的前景。 CTLA-4 是 T 細(xì)胞上的一種跨膜受體，CTLA-4 與 B7 分子結(jié)合后誘導(dǎo) T 細(xì)胞無反應(yīng)性, 參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)。1996 年，JamesP. Allison 課題組證明使用 CTLA-4 抗體可以增強免疫功能，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。 介紹完與抑制免疫功能相關(guān)的免疫檢查點后，再來介紹一下與之結(jié)合后可以阻斷其發(fā)揮免疫抑制作用從而活化重啟免疫系統(tǒng)的免疫檢查點抑制劑。 Nivolumab 是一種完全人源化的單克隆抗體，通過阻斷 PD-1 與其配體 PD-L1 或 PD - L2 的結(jié)合, 逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸的狀態(tài), 恢復(fù) T 細(xì)胞殺傷腫瘤的活性, 達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。Nivolumab 是最早進入Ⅰ期臨床試驗的抗 PD -1 的抗體藥物，目前應(yīng)用較為廣泛，在多種惡性腫瘤的治療中也已顯示較好的治療效果。 Pembrolizumab 是美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤的藥物之一，這是一種抑制 PD-1 的人源化單克隆抗體, 與 PD-1 有著高親和力, 幾乎去除了免疫原性和毒副作用。 CTLA-4 抑制劑 Ipilimumab 是一種抗 CTLA-4 的全人源單克隆抗體, 首先被用于黑色素瘤治療, 由于其具有較好的療效, 已于 2011 年 3 月被 FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。但由于單獨使用 Ipilimuma 的療效有限, 現(xiàn)在多使用 Ipilimumab 聯(lián)合其他治療方案。 腫瘤免疫治療的預(yù)測因子 在使用免疫檢查點抑制劑進行治療時，并不是會對所有的病人產(chǎn)生同樣的治療效果。有些病人用藥后效果較好，有的則較差，那么，究竟什么樣的病人會對免疫治療產(chǎn)生更好的反應(yīng)呢？有沒有什么可靠的評價指標(biāo)呢？ PD-L1 研究發(fā)現(xiàn)，對 PD-L1 高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，pembrolizumab 療效更為顯著。因此，KEYNOTE-010 研究首次采用前瞻性研究利用 PD-L1 表達(dá)來預(yù)測 pembrolizumab 的療效，也最終證實 PD-L1 可作為預(yù)測 pembrolizumab 療效的生物標(biāo)志物。 對于腫瘤細(xì)胞 PD-L1 表達(dá) ≥ 50% 的晚期 NSCLC 患者，pembrolizumab 較含鉑類化療有更長的 PFS 和 OS，且不良反應(yīng)少。越來越多的證據(jù)支持：PD-L1 高表達(dá)的 NSCLC 患者更能從抗 PD-1/PD-L1 治療（nivolumab、pembrolizumab、durvalumab、atezolizumab 和 avelumab）中 獲 益 。 需要注意的是雖然 PD-L1 高表達(dá)人群獲益更多，但對于多數(shù)腫瘤僅單獨檢測 PD-L1 并不能夠篩選出優(yōu)勢人群。 腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden TMB） TMB 定義為體細(xì)胞基因組中突變的數(shù)目。TMB 決定了腫瘤的免疫原性，而腫瘤微環(huán)境則決定了 T 細(xì)胞的浸潤、分布和功能，因此低免疫原性和高腫瘤免疫抑制微環(huán)境是免疫檢查點抑制劑原發(fā)性耐藥的基礎(chǔ)，也影響其療效。維持基因組穩(wěn)定和 DNA 修復(fù)相關(guān)的基因突變能夠?qū)е麦w細(xì)胞突變頻率增加，糾錯能力減弱，導(dǎo)致超突變或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI），同樣會引起 TMB 的增加。 采用基因測序計算體細(xì)胞的 TMB 發(fā)現(xiàn)，高 TMB 與 pembrolizumab 治療的 ORR、 PFS 和持續(xù)臨床獲益相關(guān)。錯配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的腫瘤可能對免疫檢查點抑制劑敏感。TMB 作為免疫檢查點抑制劑的療效預(yù)測因子正越來越引起大家關(guān)注。 MSI MSI 通常由 dMMR 引起，dMMR 會累積高水平的突變并產(chǎn)生新抗原，因此對 PD-1/PD-L1 抗體有更高的敏感性。全外顯子測序結(jié)果顯示，MSI 腫瘤有更多的體細(xì)胞突變，且更高的體細(xì)胞突變率與更長的 PFS 相關(guān)，提示基于 dMMR 的抗 PD-1 治療將是免疫治療的突破口 γ-干擾素（interferoninterferon-γ IFN-γ） IFN-γ是一種由免疫細(xì)胞產(chǎn)生具有抗病毒調(diào)節(jié)免疫以及抗腫瘤活性的蛋白。PD-1 抑制劑治療前腫瘤活檢標(biāo)本中 IFN-γ信號上調(diào)時，患者應(yīng)答相對較好，所以 IFN-γ可能成為潛在的療效預(yù)測指標(biāo)。 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 腫瘤免疫微環(huán)境可以影響免疫治療的效果。另一方面，免疫檢查點抑制劑也只對特定的腫瘤浸潤 T 細(xì)胞亞群發(fā)揮作用， CTLA-4+ PD-1+的腫瘤浸潤 T 淋巴細(xì)胞含量與 PD-1 單抗療 效密切相關(guān)，CTLA-4+PD-1+的腫瘤浸潤 T 淋巴細(xì)胞含量越高，PD-1 單抗效果越好。 血清標(biāo)記物 接受 pembrolizumab 治療后基線的高嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、高淋巴細(xì)胞計數(shù)與低血清乳酸脫氫酶的黑色素瘤患者有較好的 OS。外周血生物標(biāo)志物如組織蛋白酶、磷脂酶 A2、硫氧還蛋白還原酶和白細(xì)胞介素受體相關(guān)激酶 3 可能成為 tremelimumab 的療效預(yù)測因子。 基因譜 抗 PD-1 治療黑色素瘤患者的基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征顯示，原發(fā)耐藥的腫瘤顯示了不同的轉(zhuǎn)錄特征，表現(xiàn)為參與間充質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)、細(xì)胞黏附、 細(xì)胞外基質(zhì)重塑、血管再生和傷口愈合的基因表達(dá)上調(diào)。腫瘤基因譜分析代表了個體的整體信息，無疑是未來實現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)免疫治療的重要方法。 免疫檢查點抑制劑為基礎(chǔ)的免疫治療引領(lǐng)腫瘤治療進入了一個新時代，尋找預(yù)測生物標(biāo)志物 是實現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)免疫治療的必經(jīng)之路。上述免疫檢查點抑制劑療效預(yù)測因子并非單獨發(fā)揮作用， 多個預(yù)測因子的聯(lián)合應(yīng)用才能更好地篩選出優(yōu)勢人群，最大程度地使腫瘤患者臨床獲益。