風(fēng)濕免疫科

白塞?。˙eh?et's disease）是一種病因未明的慢性復(fù)發(fā)性血管炎性疾病，以口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎和皮膚病變?yōu)橹饕卣?，并可累及全身任何大小和類型的血管?012年Chapel Hill會(huì)議的血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)中，白塞病被歸類為可變血管炎（VVV）。合并有大血管病變稱為血管白塞病，包括動(dòng)脈／靜脈血栓，淺靜脈炎以及動(dòng)脈狹窄、閉塞、動(dòng)脈瘤形成，并被納入了2013年白塞病國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（ICBD）。血管病變患病率1.8%~51.6%。我國(guó)患病率為7.7%，是白塞病致殘致死的主要原因，因此重視白塞病血管病變對(duì)早期診斷和治療，改善預(yù)后具有重要意義。 大血管病變以靜脈受累常見 白塞病靜脈受累占血管白塞病的70%~75%，主要表現(xiàn)為在靜脈炎的基礎(chǔ)上有血栓形成、皮膚淺靜脈炎，也可有栓塞性靜脈炎表現(xiàn)。我們的研究結(jié)果表明，白塞病血栓形成發(fā)病率約12%，常見于病情活動(dòng)的男性患者，且95％呈多發(fā)性。 深靜脈血栓形成（DVT）多見于下肢，是最常見的靜脈血栓（60%~80%），常在白塞病早期出現(xiàn)，且復(fù)發(fā)常先于其他血管病變。與非白塞病的DVT患者相比，白塞病合并DVT常多發(fā)、損害程度重，雙側(cè)受累多見，治療反應(yīng)差、易復(fù)發(fā)，可導(dǎo)致血栓后綜合征，表現(xiàn)為紅斑硬結(jié)、腿痛、靜脈曲張、浮腫、皮膚色素沉著、間歇性跛行和皮膚潰瘍等。顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（CVST）是一種相對(duì)少見的腦血管疾病，常見于橫竇、上矢狀竇和乙狀竇，且多個(gè)靜脈竇受累常見。多亞急性或慢性起病，表現(xiàn)為頭痛、視乳頭水腫、惡心嘔吐和視力下降。腔靜脈血栓形成的患者根據(jù)受累血管部位不同，臨床表現(xiàn)各異。上腔靜脈血栓表現(xiàn)為顏面和上肢腫脹，頸靜脈怒張和胸壁淺靜脈曲張。下腔靜脈血栓表現(xiàn)為腹壁靜脈曲張。肝靜脈和下腔靜脈受累可導(dǎo)致布加綜合征（BCS），是罕見且嚴(yán)重的血管并發(fā)癥（1.5%~3.2%），表現(xiàn)為腹壁靜脈曲張、腹腔積液、肝大和黃疸、下肢水腫，甚至肝衰竭。與其他原因?qū)е碌腂CS相比，白塞病合并BCS以男性多見，發(fā)病年齡低，下腔靜脈受累常見，合并門靜脈血栓少見，病死率高。BCS通常發(fā)生在病情活動(dòng)的白塞病患者，且易合并其他類型的血管損害。 動(dòng)脈病變臨床發(fā)生率相對(duì)較低 因?yàn)榧s30％的白塞病動(dòng)脈受累無癥狀，白塞病動(dòng)脈受累的臨床發(fā)生率僅為5%~15%，表現(xiàn)為動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈狹窄和閉塞。動(dòng)脈瘤包括真性動(dòng)脈瘤、假性動(dòng)脈瘤和夾層動(dòng)脈瘤。我們的研究顯示，動(dòng)脈瘤常在發(fā)病數(shù)年后出現(xiàn)（中位3年），偶為首發(fā)癥狀。常見腹主動(dòng)脈瘤、肺動(dòng)脈瘤和股動(dòng)脈瘤，以假性動(dòng)脈瘤居多（占60%），超過一半的患者為多發(fā)動(dòng)脈瘤，且可合并其他類型血管損害如靜脈血栓、動(dòng)脈閉塞和狹窄。動(dòng)脈瘤發(fā)病時(shí)病情?；顒?dòng)，預(yù)后較差。 肺血管病變病死率高 肺動(dòng)脈受累（PAI）包括肺動(dòng)脈瘤和肺動(dòng)脈血栓形成。白塞病患者的DVT與發(fā)生炎癥的血管壁黏附緊密，不易脫落造成栓塞，但白塞病患者肺血管病變引起的肺血管炎，可損傷內(nèi)膜，導(dǎo)致肺動(dòng)靜脈內(nèi)多發(fā)血栓形成。肺血管局部狹窄或閉塞，肺循環(huán)阻力增加，最終導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)的破壞，局部膨出形成肺動(dòng)脈瘤。肺動(dòng)脈瘤和肺動(dòng)脈血栓形成具有相似的臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為咯血、咳嗽、胸痛和呼吸困難，但大咯血在肺動(dòng)脈血栓者少見。白塞病伴發(fā)PAI發(fā)生率< 5%，但病死率高達(dá)25%。 心臟受累預(yù)后差 白塞病的心臟受累包括心瓣膜病變、心肌炎和心包炎等。其中心瓣膜病變以主動(dòng)脈瓣受累多見，常合并升主動(dòng)擴(kuò)張或升主動(dòng)脈瘤。筆者在臨床上不乏看到心臟病變多次換瓣膜手術(shù)后發(fā)生瓣周漏、瓣膜脫落等嚴(yán)重并發(fā)癥，之后才確診白塞病的病例。圍術(shù)期激素和免疫抑制劑的應(yīng)用可以減少術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。 心臟內(nèi)血栓形成（ICT）罕見但嚴(yán)重，病死率高，多見于年輕男性，多為右心受累，常累及心室，但無心室收縮障礙。血栓緊貼于心肌或心內(nèi)膜下，組織學(xué)顯示血栓被炎性細(xì)胞浸潤(rùn)而機(jī)化。 冠狀動(dòng)脈受累在臨床上亦較為罕見，包括冠狀動(dòng)脈狹窄、閉塞和動(dòng)脈瘤，常發(fā)生在近端動(dòng)脈，導(dǎo)致缺血性心肌病和心室動(dòng)脈瘤，預(yù)后較差。臨床主要表現(xiàn)為心肌梗死和（或）心絞痛，伴有相應(yīng)的心電圖改變和心肌酶譜動(dòng)態(tài)演變，少數(shù)患者無臨床癥狀。冠狀動(dòng)脈病變多發(fā)生在白塞病活動(dòng)期，約半數(shù)存在其他動(dòng)靜脈大血管受累，除部分患者吸煙外，患者多無動(dòng)脈粥樣硬化的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。 血管白塞病的發(fā)病機(jī)制 白塞病血管受累的機(jī)制尚未完全闡明，主要包括中性粒細(xì)胞活化、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、高凝狀態(tài)。IL-8, TNF-α，CD64, CD11a, CD18，細(xì)胞間黏附分子（ICAM）-1，內(nèi)皮細(xì)胞選擇素（E-selectin）等表達(dá)的增加使中性粒細(xì)胞更易趨化到受損內(nèi)皮處，同時(shí)增強(qiáng)了中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是關(guān)鍵因素。一氧化氮是一種與炎癥活動(dòng)性和內(nèi)皮功能相關(guān)的高反應(yīng)性分子。研究顯示白塞病患者血清、紅細(xì)胞、滑液和房水中一氧化氮濃度均較對(duì)照組增加，一氧化氮的代謝產(chǎn)物水平也升高；部分群體的內(nèi)皮一氧化氮合酶及相關(guān)基因的多態(tài)性與白塞病的易感性相關(guān)。高凝狀態(tài)在許多白塞病患者中普遍存在。血管假性血友病因子和血栓調(diào)節(jié)蛋白顯著增高；白塞病患者血小板微粒濃度較高，提示血小板激活增強(qiáng)，血漿脂蛋白a和纖維蛋白溶解抑制劑水平均增高，抑制纖維蛋白的溶解，可能參與血栓形成。少數(shù)研究報(bào)道蛋白質(zhì)C和蛋白質(zhì)S減少可能是白塞病血栓形成的危險(xiǎn)因素，而抗磷脂抗體（APL）與血栓形成無明顯相關(guān)性。 大血管病變的治療以免疫抑制占主導(dǎo)地位 免疫抑制劑能夠減少血管炎癥反應(yīng)，有利于治療血栓病變，減少血栓復(fù)發(fā)，并能提高動(dòng)脈病變緩解率。EULAR的白塞病的治療意見指出，對(duì)急性DVT，推薦使用糖皮質(zhì)激素，免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或環(huán)孢素A；對(duì)肺動(dòng)脈瘤或外周動(dòng)脈瘤，推薦使用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺。 生物制劑治療難治性病例 研究表明，對(duì)于嚴(yán)重血管白塞病患者，傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療效果不佳，或者不能耐受傳統(tǒng)免疫抑制治療者，使用生物制劑，尤其是TNF-α抑制劑能夠有效改善病情。2016年EULAR會(huì)議上，對(duì)難治性白塞病合并靜脈血栓和動(dòng)脈瘤患者，推薦單抗類TNF-α抑制。Tocilizumab （TCZ）是重組人源化抗IL-6受體的單抗，可與mIL-6R和sIL-6R結(jié)合，阻斷所有通過IL-6傳導(dǎo)的跨膜信號(hào)，從而阻斷IL-6生物學(xué)效應(yīng)。已有多項(xiàng)研究證實(shí)其對(duì)難治性大動(dòng)脈炎患者的療效。目前，TCZ治療白塞病多為個(gè)案報(bào)道，以白塞眼病和神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，其中亦有合并血管受累者。筆者在臨床中亦有TCZ成功治療血管白塞病的病例。TCZ治療血管白塞病的療效尚需進(jìn)一步研究。 抗凝治療需權(quán)衡利弊 白塞病合并DVT為炎性血栓，不易脫落，肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)低；無明確證據(jù)顯示易栓傾向增加；且單獨(dú)應(yīng)用抗凝的患者，血栓復(fù)發(fā)率仍較高；合并動(dòng)脈瘤者抗凝可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。基于以上原因，2008年EULAR提出治療白塞病的意見中指出，尚無資料提示，使用抗凝藥物、抗血小板或纖溶藥物治療白塞病伴發(fā)DVT或者動(dòng)脈病變后作為抗凝治療會(huì)獲益。但近幾年多項(xiàng)研究證實(shí)免疫抑制治療聯(lián)合抗凝可降低血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且2項(xiàng)大規(guī)模研究顯示抗凝的出血風(fēng)險(xiǎn)較低，因此2016年EULAR推薦，對(duì)于頑固性靜脈血栓，除外合并肺動(dòng)脈瘤，可以考慮抗凝治療。 手術(shù)治療需把握適應(yīng)證 血管白塞病的手術(shù)適應(yīng)證和時(shí)機(jī)仍有爭(zhēng)議。當(dāng)動(dòng)脈瘤破裂或即將破裂和動(dòng)脈阻塞時(shí)，需外科手術(shù)治療。除緊急情況，應(yīng)該慎重選擇手術(shù)時(shí)機(jī)。血管內(nèi)介入治療侵襲性低，還能降低圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血管白塞病的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，如移植物閉塞、吻合血管瘤形成和吻合口瘺，與潛在的血管炎癥相關(guān)，術(shù)前使用免疫抑制治療可降低術(shù)后并發(fā)癥率，圍術(shù)期糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療能夠降低動(dòng)脈瘤的再發(fā)率。 總之，血管白塞病較常見，臨床表現(xiàn)根據(jù)受累的血管部位而多種多樣，應(yīng)提高臨床認(rèn)識(shí)，早期診斷，盡快給予糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，適當(dāng)選擇抗凝，TNF-α抑制劑等生物制劑的應(yīng)用尚需積累經(jīng)驗(yàn)，手術(shù)治療則需與外科醫(yī)師密切協(xié)商進(jìn)行，以避免發(fā)生嚴(yán)重的血管并發(fā)癥。

1總原則 目前尚無關(guān)于藥物性高尿酸血癥管理的指南。對(duì)于應(yīng)用已知可引起高尿酸血癥藥物的患者，應(yīng)鼓勵(lì)患者保持充足的水分?jǐn)z入，并監(jiān)測(cè)血尿酸水平，同時(shí)應(yīng)注意是否存在痛風(fēng)發(fā)作前的先兆癥狀。 2 無癥狀的高尿酸血癥 大約有三分之二的藥物性高尿酸血癥患者為無癥狀性高尿酸血癥。對(duì)于藥物引起的無癥狀高尿酸血癥，特別是與利尿劑相關(guān)的高尿酸血癥，很少需要藥物降尿酸治療。然而，對(duì)于有痛風(fēng)史或痛風(fēng)家族史的高血壓患者，利尿劑治療可能引起痛風(fēng)加重。若有痛風(fēng)加重，且根據(jù)患者情況仍需繼續(xù)使用利尿劑治療，則應(yīng)同時(shí)加用別嘌醇或促進(jìn)尿酸排泄藥物降尿酸治療。 3 有癥狀的高尿酸血癥 對(duì)于有癥狀的藥物性高尿酸血癥或痛風(fēng)，應(yīng)明確引起高尿酸血癥的藥物并予以適當(dāng)?shù)慕的蛩嶂委?。評(píng)估獲益/風(fēng)險(xiǎn)比決定是否停用引起高尿酸血癥的藥物。如有可用的替代藥物并且不會(huì)引起血尿酸升高，則停用引起高尿酸血癥的藥物。然而，有些藥物是不可替代的。例如，對(duì)于應(yīng)用低劑量阿司匹林預(yù)防心血管疾病的痛風(fēng)患者，不推薦停用阿司匹林，密切監(jiān)測(cè)血尿酸水平可能有助于預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。對(duì)于阿司匹林誘發(fā)的痛風(fēng)，必要時(shí)可予以別嘌醇或促尿酸排泄藥物治療。 4利尿劑 對(duì)于應(yīng)用單藥或兩種藥物降壓治療的高血壓患者，如噻嗪類藥物誘發(fā)急性痛風(fēng)發(fā)作，可以減少噻嗪類藥物劑量，而不需停藥，因?yàn)猷玎侯愐鸬母吣蛩嵫Y呈劑量依賴性。對(duì)于三藥或更多降壓藥物聯(lián)合治療的高血壓患者，應(yīng)考慮噻嗪類藥物減量或加用降尿酸治療如別嘌醇。但如果血尿酸> 6mg/dl，無論高血壓控制情況如何，停用噻嗪類藥物都是合理的。 5免疫抑制劑 環(huán)孢素引起的急性痛風(fēng)發(fā)作在治療上比較困難，因?yàn)槭褂肗SAIDs藥物可能會(huì)增加腎毒性。使用秋水仙堿也應(yīng)謹(jǐn)慎并減量應(yīng)用。激素是秋水仙堿的有效替代用藥。對(duì)于環(huán)孢素引起的高尿酸血癥和尿酸性關(guān)節(jié)炎伴痛風(fēng)石，可以考慮予以苯溴馬隆或別嘌醇治療。降尿酸治療應(yīng)從低劑量開始，逐漸加量，并密切監(jiān)測(cè)肝功能。此外，使用別嘌醇或苯溴馬隆降尿酸至正常水平，還可以減少環(huán)孢素治療引起的腎小管間質(zhì)性疾病和小動(dòng)脈透明變性。伴有反復(fù)發(fā)作、不能有效控制的嚴(yán)重痛風(fēng)患者應(yīng)考慮停用環(huán)孢素和他克莫司。 6溶瘤綜合征 溶瘤綜合征應(yīng)以預(yù)防為主，預(yù)防措施包括水化，中?；颊呖蓱?yīng)用別嘌醇或拉布立酶治療，低?；颊邞?yīng)密切監(jiān)測(cè)。 7煙酸 對(duì)于煙酸誘發(fā)的高尿酸血癥，通常使用別嘌醇治療。因?yàn)闊熕峥梢砸种拼倌蛩崤判顾幬锏淖饔?，如磺吡酮，?yīng)避免使用。 8抗結(jié)核藥物 丙磺舒、磺吡酮或別嘌醇可用于治療乙胺丁醇引起的高尿酸血癥。對(duì)于吡嗪酰胺誘發(fā)的高尿酸血癥不需要停藥，應(yīng)密切觀察，也可予以別嘌醇治療。然而，也有報(bào)道吡嗪酰胺誘發(fā)的高尿酸血癥患者在使用別嘌醇治療后尿酸反而增加，這可能是由于別嘌醇增加吡嗪酰胺血藥濃度，從而抑制尿酸排泄。另外，阿司匹林可能有預(yù)防吡嗪酰胺引起的高尿酸血癥和關(guān)節(jié)痛的作用。

　　大部分的痛風(fēng)急性發(fā)作是由于血尿酸濃度迅速波動(dòng)所致。血尿酸突然升高，尿酸形成結(jié)晶，在滑液中沉淀形成針狀尿酸鹽誘發(fā)炎癥；血尿酸突然下降，已經(jīng)形成的痛風(fēng)石表面便會(huì)溶解并釋放出不溶性針狀結(jié)晶，引起白細(xì)胞炎癥反應(yīng)導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作。因此為了避免血尿酸迅速波動(dòng)，降尿酸藥常常需要從很小劑量開始逐漸增加，讓尿酸慢慢降下來。降尿酸治療一定要咨詢具備專門知識(shí)的風(fēng)濕科醫(yī)生，制定個(gè)體化的合理的降尿酸方案，切不可自行用藥或加大藥物劑量，須知欲速則不達(dá)。